Кишечные инфекции являются актуальной проблемой педиатрической практики. На современном этапе значительно изменилась этиологическая структура острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей с преобладанием вирусных диарей, лидером среди которых является ротавирусная инфекция (РВИ) [1, 2]. По оценкам экспертов ВОЗ, практически каждый ребенок в течение первых пяти лет жизни переносит один или несколько эпизодов РВИ независимо от расы и социально-экономического статуса [3]. Повсеместно тяжелые формы ротавирусного гастроэнтерита (РВГЭ) с обезвоживанием преимущественно наблюдаются в группе детей 6–24 месяцев жизни. Несмотря на существующие в регионах различия, в структуре госпитализированных в инфекционные стационары больных дети первого года жизни составляют 65–85% [4–6].
Ротавирусная инфекция представляет реальную угрозу не только здоровью, но и жизни детей. Ежегодно в мире до 600 тыс. маленьких пациентов умирают от РВГЭ, что составляет около 30% всех летальных исходов у детей младшего возраста [7, 8, 9]. За последнее десятилетие в России отмечается умеренная тенденция к росту заболеваемости РВИ, что в первую очередь связано с улучшением и практически повсеместным внедрением диагностики этой инфекции. Только за последнее десятилетие показатель заболеваемости РВИ увеличился почти в 7 раз и составил в 2011 г. 72 на 100 тыс. населения. В структуре расшифрованных кишечных инфекций удельный вес вирусных диарей достигает 70% [10].
Два крупных эпидемиологических исследования, проведенных в России в 2005–2007 гг. (при поддержке ВОЗ в рамках программы «Всемирный надзор за ротавирусной инфекцией: подготовка к внедрению вакцинации) и 2011-2012 гг. (РЦКИ ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора), показали, что ротавирус стал причиной гастроэнтерита у детей до 5 лет, госпитализированных в стационар, соответственно в 43 и 46% [3]. Максимальная заболеваемость регистрировалась у детей до года [9, 11].
В Красноярском крае также отмечается неуклонный рост заболеваемости РВИ: только с 2006 г. она возросла в 6,6 раза и тенденция роста продолжилась в 2013 г., когда показатель составил 53,0 на 100 тыс. населения против 48,0 на 100 тыс. в 2012 г. [12]. В структуре расшифрованных кишечных инфекций РВИ занимает 1-е место.
Активность эпидемического процесса поддерживается в основном за счет детского населения, доля которого в возрастной структуре заболеваемости по Красноярску в 2013 г. составила 96,9%. Наиболее высокие показатели заболеваемости РВГЭ отмечаются в возрастных группах от 0 до года (1115,2 на 100 тыс. населения) и от года до 2 лет (1043,5 на 100 тыс. населения). С увеличением возраста восприимчивость к РВИ значительно снижается: так, в возрастной группе 3–6 лет показатель заболеваемости РВИ составил 208,2 на 100 тыс. населения (рис. 1).
Ротавирус относится к роду Rotavirus семейства Reoviridae. Вирусная частица имеет тройную оболочку, окружающую вирусный геном, состоящий из 11 сегментов двунитчатой фрагментированной РНК, которые кодируют 6 структурных белков вируса (VP) и 6 неструктурных (NSP). Наружный капсид содержит 2 поверхностных белка: гликопротеид VP7 (или G-белок) и расщепленный протеазой VP4 белок (или Р-белок). В инфицированных клетках организма хозяина в ходе репликации вируса могут происходить множественные комбинации вирусных белков, что определяет широкое штаммовое разнообразие ротавирусов, выделяемых из объектов окружающей среды. При этом наиболее распространенными на различных географических территориях являются 5 комбинаций G- и P-- типов (G1Р[8], G2Р[4], G3Р[8], G4Р[8] и G9Р[8]), вызывающих более 90% всех случаев РВИ в мире [13, 14].
Установлено, что штаммовый состав РВИ непостоянен, отмечается сезонная и региональная смена основных циркулирующих штаммов G1, G2, G3, G4. На территории РФ, по данным исследования 2005-2007 гг., наиболее распространенными генотипами были G1 (46%), G4 (38%), G2 (10%), G3 (10%). В эпидемиологический сезон 2011–2012 гг. доминировал G4-серотип (50,8%) [15]. Данные по штаммовой структуре РВГЭ имеют особую значимость и позволяют оптимизировать программы профилактики РВИ за счет выбора вакцин.
В 2012–2013 гг. наряду с другими Российскими регионами г. Красноярск принял участие в проведении эпидемиологического исследования «Эпидемиология и социально-экономический ущерб, вызванный РВГЭ в амбулаторном звене в РФ», которое показало, что у 34% детей младше 5 лет, обратившихся в амбулаторное звено по поводу ОКИ, при активном тестировании определялся ротавирус [9]. Изучение штаммового состава циркулирующих вирусов показало, что в эпидемиологический сезон 2012–2013 гг. на территории Красноярска доминирующим был G1-серотип (47,2%), а серотип G4 составил 22,2%.
Источником РВИ служат больные различными формами заболевания и вирусовыделители. Выделение вируса с калом начинается еще до развития симптомов и продолжается после разрешения заболевания. Примерно у 70% детей экскреция ротавирусов продолжается до 20-го дня в отсутствие уже каких-либо симптомов болезни.
В возрастной структуре вирусоносителей не менее 70% составляют новорожденные, уровень вирусоносительства у детей дошкольного возраста колеблется от 1,5 до 9,0% [11].
Ротавирусная инфекция – преимущественно детское заболевание, поэтому и основным источником (в т.ч. для взрослых) исходно являются дети из организованных детских коллективов. Грудные дети заражаются чаще всего от уже инфицированных матерей.
Особенностью эпидемического процесса при РВИ является достаточно четко выраженная зимне-весенняя сезонность, хотя спорадические случаи заболевания регистрируются в течение всего года (рис. 2).
Основной механизм передачи РВИ – фекально-оральный, реализуемый с участием различных путей и факторов передачи. Регистрируются как спорадические случаи, так и водные и пищевые вспышки заболевания. При спорадической заболеваемости распространение ротавируса осуществляется преимущественно контактно-бытовым путем. Возможность аэрогенного механизма передачи инфекции, реализуемая воздушно-пылевым или воздушно-капельным путем, до сих пор остается дискутабельной [11, 16].
Широкое распространение, устойчивость ротавирусов в окружающей среде, множественность источников и путей передачи инфекции определяют их как ведущих возбудителей нозокомиальных диарей. Особой группой риска по внутрибольничному инфицированию являются дети раннего возраста, новорожденные и недоношенные. Внутрибольничному инфицированию способствуют холодное время года, скученность в палатах, длительность пребывания пациента в стационаре, существенную роль в передаче ротавирусов играет и медицинский персонал [11, 17]. Патогенез РВИ – явление многокомпонентное и до конца не изученное. Ротавирус в основном поражает зрелые энтероциты на верхушках ворсинок тонкого кишечника. Гибель пораженных клеток снижает способность кишечника расщеплять и всасывать питательные вещества, в результате чего развивается секреторная диарея с массивной потерей жидкости и электролитов через просвет кишечника [11].
Наряду с ферментопатией в патогенезе РВИ важное значение имеет развивающийся дисбаланс кишечной микрофлоры. Несовершенство ферментативных и барьерных систем желудочно-кишечного тракта в детском возрасте способствует нарушению метаболизма нормальной микрофлоры, что сопровождается колонизацией слизистой кишечника условно-патогенными микроорганизмами (УПМ). Дисбаланс со стороны нормальной микрофлоры способствует нарушению местного иммунитета, центральным звеном которого является секреторный иммуноглобулин А (sIgA), что в значительной степени затрудняет элиминацию ротавирусов, пролонгирует клинические проявления болезни, определяет негладкий характер течения и развитие постинфекционных нарушений [18–20]. На сегодня имеются сведения о роли виремии в развитии внекишечных очагов при РВИ с репликацией вируса в различных органах и системах. Установлена этиопатогенетическая связь синдрома дисахаридной недостаточности с хронической персистирующей РВИ. Высказано предположение о связи хронической гастропатологии с персистенцией ротавирусов [9, 11].
По данным КГБУЗ «КМДКБ № 1» г. Красноярска только за период с 2010 по 2014 г. число детей, госпитализированных в инфекционный стационар с РВИ, увеличилось в 3 раза, при этом удельный вес пациентов с РВГЭ в структуре расшифрованных кишечных инфекций в 2014 г. составил 68%. Среди госпитализированных преобладали дети первых трех лет жизни (78,9% ), пациенты в возрасте 3–5 лет составили 18,6% (рис. 3).
Спектр клинических симптомов РВИ крайне разнообразен – от бессимптомных форм, легкого кишечного расстройства до тяжелого гастроэнтерита, приводящего к обезвоживанию, нарушениям водно-электролитного баланса, шоку и даже летальному исходу. К факторам риска тяжелой формы инфекции относят возраст, искусственное вскармливание и другие фоновые состояния.
Типичная клиническая картина РВИ (после инкубационного периода, длящегося в среднем 1–3 дня) характеризуется острым началом, которое сопровождается повышением температуры и рвотой, с последующим присоединением водянистой диареи. Средняя продолжительность заболевания составляет 4–7 дней, но в ряде случаев острый период может удлиняться до 2–3 недель.
Нами проанализировано течение РИ у 269 детей в возрасте до 0–5 лет, госпитализированных в инфекционное отделение КГБУЗ «КМДКБ № 1» г. Красноярска. Из них дети от 0 до года составили 53,1±3,0% (143 человека), 1–2 лет – 30,5±2,8% (82), 3–5 лет – 16,4±2,3% (44).
Протокол исследования включал изучение жалоб, анамнеза заболевания, и жизни, клинический осмотр, параклиническое обследование (общий анализ крови, мочи, биохимическое исследования крови, копрограмма), а также бактериологическое исследование испражнений на всю кишечную группу и определение антигена ротавируса (РВ) в кале с помощью реакции латексной агглютинации (РЛА). Больным проведено также генотипирование ротавирусов с использованием метода ПЦР.
Диагноз РВГЭ у 100% наблюдаемых больных был подтвержден выделением антигена ротавируса в кале. При этом у 51,8% (74 человека) детей 0–1 года на высоте заболевания отмечен рост условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) в диагностической концентрации (107–108 микробных клеток в 1 грамме фекалий), что позволяло говорить о сочетанной природе инфекционного процесса.
Прицельное выяснение данных эпидемиологического анамнеза у наблюдаемых больных позволило выявить, что в трети случаев независимо от возраста детей имел место контакт с больным кишечной инфекцией. При этом основную часть у детей первых 2 лет составляли внутрисемейные очаги заболевания (76,4%), где источником инфекции чаще являлись матери (56,5±6,0%), реже – старшие братья и сестры (30,4±5,5%) и только в 11,6±3,9% случаев – отцы. Напротив, в группе пациентов 3–5 лет достоверно чаще источником инфекции были другие дети, посещавшие ДДУ, внутрисемейные очаги заболевания встречались реже. Так, среди возможных источников инфекции матери составили 36,5±5,6%, отцы – 17,6±4,4% (р<0,05).
У детей раннего возраста неблагоприятное влияние на течение заболевания оказывал измененный преморбидный фон (патологии со стороны ЦНС, дефицитная анемия, рахит, метаболические нарушения (наличие гипо-, паратрофии), перенесенные в прошлом кишечные инфекции, искусственное вскармливание, а также отягощенный аллергологический анамнез. Выявлены некоторые клинические особенности РВИ в зависимости от возраста пациентов. Во всех случаях заболевание начиналось остро с подъема температуры до субфебрильных или фебрильных цифр. При этом у детей раннего возраста заболевание характеризуется выраженной интоксикацией (100±0%), лихорадкой (92,8±3,1%), появлением повторной (60,9±5,9%) или многократной (7–9 раз) рвоты (39,1±5,9%). Уже в первые сутки заболевания (71,0±5,5%) или на следующий день (23,2±5,1%) присоединялся обильный, жидкий, водянистый, пенистый стул с неприятным кислым запахом от 5–7 (27,5±5,4%), 8–10 (31,9±5,6%) и более 10 раз (40,6±5,9%). У большей части пациентов (84,1±4,4%) диарея сопровождалась выраженными явлениями метеоризма (вздутие и урчание живота, колики, беспокойство). Ведущим клиническим симптомом РВГЭ в группе детей 3–5 лет считалась многократная рвота (45,5±7,5%), тогда как температура у большей части пациентов (77,3±6,3%) оставалась субфебрильной, жидкий водянистый стул появлялся позднее – на 3-и сутки от начала заболевания (68,2±7,0%) (р<0,05). Необходимо отметить, что у 27,3±6,7% больных РВИ протекала в форме гастрита, а признаки поражения всех отделов желудочно-кишечного тракта отмечены у четвертой части детей, что подтверждалось обнаружением умеренных воспалительных изменений в копрограмме. Более чем у половины пациентов раннего возраста имели место умеренные катаральные явления (58,3%), в то время как среди детей 3–5 лет они встречались лишь в 15,2% случаев (р<0,05).
С учетом выраженности клинических проявлений у 55,0±2,5% была диагностирована среднетяжелая форма заболевания. При этом доля детей до года составила 26,0±2,7%, а в группе больных старше 3 лет – 55,8±5,4% (табл. 1, 2).
Тяжелая форма РВИ с развитием эксикоза различной степени диагностирована у 45±2,5% больных и достоверно чаще развивалась в группе больных первых двух лет жизни. Независимо от возраста наиболее часто имело место развитие эксикоза 1-й (73±5,6%) и 2-й степеней (22,9±5,6%). Эксикоз 3-й степени развивался в единичных (4,1%) случаях, как правило у детей в возрасте 1–2 лет.
Неблагоприятное влияние на течение заболевания оказывают и признаки нарушения кишечной микробиоты. К отличительным особенностям РВИ у детей первого года жизни с сочетанным поражением желудочно-кишечного тракта относилось постепенное развитие заболевания и связанное с ним позднее поступление в стационар – на 4–7-е сутки от момента появления первых признаков. Клиническая картина характеризовалась более выраженной интоксикацией с повышением температуры у 48,6±5,8% до 39,5–40°С (р<0,001), признаками поражения всех отделов желудочно-кишечного тракта (гастроэнтероколит), преобладанием тяжелых форм заболевания с развитием эксикоза не только 1-й, но и 3-й степени (5,7±3,4%) (p<0,005).
Продолжительность и характер течения РВГЭ также зависели от возраста. У детей раннего возраста имела место не только большая выраженность, но и продолжительность лихорадочного периода. Так, нормализация температуры тела у 81,1±4,6% больных первого года происходила только на 4–5-е сутки госпитализации, а в 18,9±4,6% случаев лихорадочный период составил почти 7 дней. Нормализация характера стула у 72,7±4,1% детей произошла к 8-му дню, а у 9,3±3,4% – только на 10-е сутки пребывания в стационаре. При этом у 17,6±5,1% больных вплоть до выписки сохранялись признаки нарушения функциональной деятельности желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся неустойчивым водянистым стулом, беспокойством после кормления при сохранении аппетита и неплохого самочувствия ребенка.
Особенностью клинической картины больных 0–1 года с сочетанием двух этиологических факторов (ротавирус + УПМ) стало не только длительное, но и «волнообразное» течение заболевания, сопровождавшееся развитием после периода «мнимого благополучия» второй волны лихорадки, а также ухудшением характера стула (6,8±2,9%), что достоверно увеличивало продолжительность терапии и время пребывания в стационаре (р<0,05).
Наблюдение за реконвалесцентами РВИ в катамнезе позволило установить, что у 25,4±3,9% детей отмечалось длительное носительство ротавируса, у 23,8±3,8% сохранялись признаки ферментопатии. При этом продолжающееся вирусовыделение достоверно чаще встречалось среди детей первых двух лет жизни (81,8±5,8%), тогда как в группе больных 3–5 лет оно составило всего 18,2±5,8% (p<0,05). Клинические признаки лактазной недостаточности также были выявлены у 84,1±5,5% реконвалесцентов от 0–1 года и у 15,9± 5,5% детей 1–2 лет, а в группе 3–5 лет указанные нарушения сутствовали.
Принимая во внимание широкую распространенность РВИ среди детского населения, ее высокую контагиозность, преимущественное поражение детей раннего возраста с возможным развитием тяжелых и осложненных форм заболевания, единственным эффективным средством борьбы с этой инфекцией в современных условиях следует считать специфическую иммунопрофилактику. Поскольку пик заболеваемости РВИ приходится на 6–12 месяцев, крайне важно защитить детей как можно раньше – до достижения ими данного возраста. При этом в состав вакцины должны входить основные штаммы, циркулирующие в регионе (G4, G1, G2,G3 и G9).
В настоящее время в мире лицензировано 2 вакцины: моновалентная человеческая ротавирусная и пятивалентная бычья-человеческая реассортантная ротавирусная вакцина. В России зарегистрирована только пятивалентная бычья человеческая реассортантная ротавирусная вакцина. Пятивалентная бычья-человеческая ротавирусная вакцина зарегистрирована в мире в 2006 г., а в России в 2012-м. В настоящее время эта вакцина разрешена к применению более чем в 110 странах разных регионов мира. Вакцина содержит 5 реассортантов ротавируса, полученных на основе родительских человеческих и бычьих штаммов (WC3). Четыре реассортанта содержат человеческие антигены, соответствующие серотипам G1-, G2-, G3- или G4-ротавирусов (самые распространенные из всех G-серотипов). Пятый реассортант содержит человеческий антиген, соответствующий серотипу Р1А [10] (самый распространенный из всех Р серотипов). Вакцинные реассортанты ротавирусов выращиваются на культуре клеток Веро стандартными методами. Вакцина выпускается в уже готовых к употреблению и не требующих разведения пластиковых дозаторах, позволяющих применять ее перорально в отношении грудных детей. В каждой дозе (2 мл) содержится не менее 1,2×1012 инфекционных единиц. Пять реассортантных штаммов представлены в суспендированном виде в растворе со стабилизатором, что позволяет хранить вакцину в холодильнике при температуре 2–8°С в течение 24 месяцев. Вакцина не содержит консервантов или тиомерсала. После того как вакцина взята из холодильника, она должна быть использована как можно быстрее.
Рекомендованный ВОЗ и уже применяющийся в ряде стран режим вакцинации заключается в пероральном введении трех доз. Первая доза дается в возрасте от 6 до 12 недель, а последующие дозы применяют с интервалом не менее 4 недель. Вакцинация не должна начинаться в возрасте старше 12 недель и должна быть завершена к возрасту 32 недели. Как до, так и после вакцинации ограничений по приему пищи или жидкости, включая грудное молоко, нет. Если по какой-либо причине была введена неполная доза (например, ребенок проглотил только часть или срыгнул вакцину) вводить дополнительную дозу не рекомендуется. Пациент должен продолжать получать оставшиеся дозы по рекомендуемой схеме. Вакцина разрешена недоношенным детям, родившимся при сроке более 25 недель гестации. Таким детям вакцину следует вводить не ранее чем через 6 недель после рождения. Вакцинировать недоношенных детей надо в соответствии с календарным возрастом.
Пятивалентную бычью-человеческую реассортантную ротавирусную вакцину можно вводить детям одновременно с любыми другими вакцинами календаря. Противопоказанием к применению вакцины служит гиперчувствительность к любому из ее компонентов, а также инвагинация кишечника в анамнезе или пороки развития кишечника, потенциально предрасполагающие к инвагинации [9].
Внедрение вакцинации против РВИ началось с 2006 г. и уже к 2012-му более 40 стран (США, Австрия, Мексика, Бразилия, ряд европейских стран и др.) внедрили специфическую иммунопрофилактику РВИ в Национальные календари прививок [21–23]. Уже через 1–2 года от начала вакцинации отмечено значительное снижение заболеваемости ОКИ и РВГЭ. Так, в США заболеваемость РВИ снизилась на 85–94% в течение двух лет после введения плановой вакцинации, а госпитализация детей младше 5 лет по поводу ОКИ любой этиологии снизилась на 46%. Вакцинация также показала свою безопасность. В США при пострегистрационном изучении безопасности вакцин против РВИ (более 800 тыс. доз) не было выявлено причинно-следственной связи между серьезными нежелательными явлениями и вакцинацией [22]. В таких развивающихся странах, как Мексика и Бразилия, смертность от ОКИ любой этиологии снизилась на 22–41%. Выраженным оказался популяционный эффект: после вакцинации против РВИ детей первого года жизни отмечалось снижение числа госпитализаций по поводу РВИ на 71% и снижение госпитализаций кишечных инфекций любой этиологии у детей 5–14 лет на 30% [24–26].
ВОЗ рекомендует включение оральной ротавирусной вакцины во все национальные программы независимо от экономического уровня развития страны. При этом необходимо добиваться максимального охвата вакцинируемой когорты (дети от 6 до 32 недель). Для достижения популяционного эффекта необходимо вакцинировать не менее 70% новорожденных.
