Введение
Розацеа является распространенным воспалительным дерматозом, развивающимся под влиянием средовых и генетических факторов, характеризуется выраженным поражением центральной части лица с персистирующей эритемой, воспалительными папулами, телеангиэктазиями и гиперплазией соединительной ткани [1, 2]. Показатели распространенности среди населения варьируются от менее 1 до 22%, но на эти показатели, как правило, влияют различия в дизайне исследований, методологии, численности населения, географическом положении, а также культурные и социальные различия в восприятии заболевания [3]. Известна масса исследований, связанных с воспалением и активными формами кислорода, которые могут быть непременным признаком розацеа [4]. По данным ряда исследователей, ферменты, катализирующие образование активных форм кислорода, и идентифицированные полиморфизмы могут вызывать повышенный уровень окислительного стресса и управлять патогенезом розацеа. Изменения окислительного стресса играют важную патогенетическую роль в развитии розацеа [5]. Нарушение регуляции иммунной системы, сосудистые изменения и окислительное повреждение тканей служат факторами, связанными с воспалением розацеа, триггером которых является и ультрафиолетовое излучение. Поврежденные солнцем участки кожи имеют клинические, гистологические и функциональные изменения, связанные с инсоляцией [6]. У пациентов с розацеа среди неблагоприятных факторов нередко встречается сухость кожи, которая сопровождается гиперчувствительностью и повышенной раздражительностью при влиянии экзогенных факторов [7].
К клиническим проявлениям розацеа при неправильном уходе может присоединиться вторичная инфекция. Пиодермия считается самым часто встречаемым дерматозом среди всех кожных болезней [8]. Клинические проявления розацеа следует отличать от эксфолиативной эритродермии. Эритродермия может протекать тяжело, с повышением температуры и сильным недомоганием [9]. В связи с этим триггерные факторы и сопутствующие заболевания играют значимую роль при формировании розацеа и нуждаются в дальнейшем изучении.
Триггерные факторы при розацеа
В патогенезе розацеа задействованы различные факторы, включающие изменения врожденного иммунного ответа, сосудистую нестабильность и нейрогенное воспаление [10, 11]. Воздействие солнечного света и изменение температуры служат значительными факторами воздействия окружающей среды, способствуя сосудистым изменениям у предрасположенных людей. Расширение кровеносных сосудов с повышенной проницаемостью капилляров и отеком способствует колонизации Demodex folliculorum, который дополнительно усиливает регуляцию провоспалительных медиаторов, приводит к повреждению кожи и кровеносных сосудов [12]. Преходящая эритема может быть вызвана различными эндогенными и экзогенными факторами. Экзогенные раздражители включают химические раздражители, например компоненты косметических средств, такие как формалин, специальные мыла и воздействие тепла и холода. Эндогенные стимулы включают острую пищу, горячие напитки и психосоциальный стресс. В общем, кожа очень чувствительна. Острая и неконтролируемая гиперемия часто служит источником большой незащищенности для пациентов с розацеа [10, 12].
Стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и развернутый белковый ответ
Развернутый белковый ответ представляет собой клеточный стресс-ответ, обрабатываемый в эндоплазматическом ретикулуме, который активируется в ответ на различные стимулы, включая нарушение эпителиального барьера, микробную защиту и повреждение клеток, связанных с накоплением неправильно свернутых белков в просвете ER. Основной целью развернутого белкового ответа является устранение или повторное свертывание неправильно свернутых белков путем увеличения выработки молекулярных шаперонов, участвующих в повторном сворачивании белка, а также образования активных форм кислорода, необходимого для этого процесса.
Если эта цель не достигается в течение определенного промежутка времени, развернутый белковый ответ нацелен на апоптоз.
Три основных люминальных сенсора в мембране ER опосредуют стресс-ER:
- Протеинкиназная РНК-подобная ER-киназа (PERK).
- Инозитол-требующая киназа-1 (IRE1).
- Активирующий фактор транскрипции-6 (ATF6).
Активированная PERK фосфорилирует, а активируемая митогеном протеинкиназа (MAP-киназу) p38 индуцирует экспрессию активирующего фактора транскрипции-4 (ATF4), усиливающего экспрессию повреждения индуцируемого ДНК транскрипта-3 (C/EBP) гомологичного белка (CHOP), Toll-подобного рецептора-2 (TLR2) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Активированная IRE1 активирует транскрипционный фактор X-box, связывающий белок-1 (XBP1). В эпидермисе пациентов с розацеа сверхэкспрессируются циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), сериновая протеаза калликреин-5 (KLK5) и ее протеолитический фрагмент антимикробного пептида кателицидина (LL)-37. Стресс ER усиливает экспрессию цАМФ, который является белком – предшественником высокоактивного антимикробного пептида LL-37. LL-37 критически участвует в поддержании кожного воспаления, активации тучных клеток, поляризации клеток Т-хелперов (Th)-17, ангиогенезе и фиброзе [13].
Ультрафиолетовое излучение
Наиболее важным фактором, вызывающим розацеа, является хроническое воздействие ультрафиолета (УФ). Острое УФ-облучение вызывает вспышки заболевания, которые характеризуются воспалением и гиперактивностью сосудов. УФ-облучение вызывает стресс ER в эпидермисе человека. УФ-B активирует 70-кД-белок теплового шока-5 (HSPA5), маркер стресса ER в кератиноцитах и активирует ядерный фактор каппа-B (NFκB), ключевой фактор транскрипции экспрессии генов провоспалительных цитокинов, включая цАМФ. УФ-А-облучение дермальных фибробластов также активирует реакцию ER на стресс, связанную с индукцией фиброза, ранней гистопатологической находкой при розацеа. УФ-облучение вызывает превращение керамида в биоактивный липидный медиатор сфингозин-1-фосфат (S1P). S1P является частью сигнального комплекса, который активирует NFκB и способствует экспрессии цАМФ. LL-7 усиливает УФ-В-опосредованную активацию инфламмасом и ангиогенез. УФ-облучение является мощным триггером стресса ER, который вызывает воспаление, ангиогенез и фиброз. Следует учитывать, что человек подвергается воздействию самых высоких доз УФ-облучения в течение жизни [13].
Термические, раздражающие, механические, пищевые и психологические триггерные факторы
Пациенты с розацеа имеют повышенную чувствительность кожи, легко реагируют на перепады температуры (тепло и холод), химические (кислоты, поверхностно-активные вещества) и механические раздражители, острую пищу (капсаицин), красное вино (ресвератрол) и психологический стресс (вещество Р). Такие стимулы воспринимаются ванилоидными каналами с переходным рецепторным потенциалом (TRPV). Каналы TRPV1-4 и TRP анкирин-1 (TRPA1) экспрессируются на поверхности нервов, кератиноцитов, иммунных и тучных клеток. Плотность сенсорных нейронов умеренно повышена при эритемато-телангиэктатической розацеа. Повышенная плотность ионных каналов TRP на сенсорных нейронах, кровеносных сосудах и иммунных клетках наблюдается при всех подтипах розацеа. Кожная экспрессия TRPV1, TRPV2 и TRPV3 значительно повышена при эритемато-телангиэктатической розацеа, тогда как папуло-пустулезная розацеа проявляет повышенную иммунореактивность в отношении TRPV2 и TRPV4. При фиматозной розацеа усиливается дермальное иммуноокрашивание TRPV3 и TRPV4 и экспрессия генов TRPV1 и TRPV3.
Инициация передачи сигналов стресса ER зависит от изменений просветного кальциевого гомеостаза (Ca2+) в ER. TRPV1, классически активируемый капсаицином, является единственным подтипом TRPV, локализующимся в плазматической и ER-мембране. При активации TRPV1 высвобождает Ca2+ из внутренних хранилищ ER. Агонистическая стимуляция TRPV1 в ER увеличивает приток Ca2+ в ER и таким образом активирует реакцию ER на стресс. Выработка S1P, вызванная стрессом ER, дополнительно усиливает функцию TRPV1.
Таким образом, стресс ER повышает чувствительность ER к внешним стимулам, которые активируют TRPV1. Кожа с розацеа очень чувствительна к перепадам температуры, особенно к жаре. Восприятие болезненных тепловых раздражителей сенсорными нейронами в значительной степени опосредуется TRPV1 S1P, вызванным стрессом ER, действует на рецепторы, связанные с G-белком, которые экспрессируются в сенсорных нейронах, через активацию p38 сенсибилизирующих каналы TRPV1, к тепловым стимулам. S1P, вызванный стрессом ER, усиливает активность TRPV1, что объясняет повышенную чувствительность кожи при розацеа.
Покраснение и расширение сосудов служат клиническими признаками ранней стадии розацеа. TRPV1 модулирует микроциркуляторный сосудистый тонус. Активация TRPV1, расположенного на сенсорных нервных окончаниях во внешних слоях стенок сосудов, вызывает расширение сосудов в коже человека. S1P модулирует сосудистый тонус в кровеносных сосудах, эндотелиальных клетках сосудов и гладкомышечных клетках. Выработка S1P, вызванная стрессом ER, и активность TRPV1 являются критическими факторами, повышающими реактивность сосудов.
Розацеа усиливается при употреблении красного вина и острой пищи. Ресвератрол, диетический стильбеноид красного вина, вызывает стресс. Ресвератрол стимулирует высвобождение S1P и увеличивает выработку цАМФ через NFκB- и C/EBPa-зависимый механизм. Капсаицин, активный компонент перца чили, является распространенным ингредиентом острой пищи. Это основной агонист TRPV1 и S1P, известный сенсибилизатор TRPV1, который синергически усиливают стресс ER и воспаление нейронов, что объясняет вспышки розацеа после употребления красного вина и острой пищи.
Кроме того, TRPV1 играет ключевую роль в ноцицепции, механочувствительности и реактивности на психологический стресс. Активируемый протеазой рецептор-2 (PAR2), который активируется в коже с розацеа, усиливает ноцицептивную передачу путем активации TRPV1. Вещество P, центральный кожный прототипический стресс-ассоциированный нейропептид, также усиливает активность TRPV1.
Известно, что розацеа прогрессирует с возрастом. Было показано, что как внутреннее старение, так и фотостарение увеличивают экспрессию TRPV1 в коже человека. Возрастная повышающая регуляция TRPV1 в коже усиливает передачу сигналов стресса ER, что может объяснять прогрессирование розацеа с возрастом [13].
Курение является общепризнанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку может приводить к хроническому воспалению, которое может в свою очередь приводить к атеросклерозу. Однако влияние курения на пациентов с розацеа остается спорным. В то время как некоторые исследования выявили более высокую распространенность курения при этом заболевании [14], другие не смогли найти их связь [15], причем у «нынешних курильщиков» обнаружен сниженный риск развития розацеа [16]. В некоторых исследованиях обнаружена более высокая доля бывших курильщиков среди пациентов с розацеа [14]. Рядом авторов высказано следующее предположение: курение вызывает иммунодепрессивные эффекты, как это наблюдается при саркоидозе и язвенном колите. Другим возможным объяснением низкой распространенности курения может быть то, что курение маскирует симптомы розацеа из-за сужения периферических мелких сосудов, что требует дальнейшего изучения [17].
Применение антигипертензивных препаратов при лечении пациентов с розацеа, в частности низкодозированных β-адреноблокаторов [18], уменьшает резистентные к лечению эритему и телеангиоэктазии при розацеа. В то же время блокаторы кальциевых каналов были связаны с побочным эффектом появления эритемы и часто не рекомендуются при розацеа из-за риска вызывать или усугублять ее симптомы [19].
В одноцентровом тематическом исследовании оценивались пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией, которые впервые получали лечение блокаторами кальциевых каналов. Обследовались 100 пациентов, прекративших лечение из-за побочных эффектов. Из них 62 пациента прекратили лечение из-за явлений прилива крови. Эти больные были направлены к дерматологу, и у 34 из них была диагностирована розацеа. Интересно, что прекращение приема блокаторов кальциевых каналов уменьшало симптомы прилива крови у этих пациентов [20].
В вышеупомянутом исследовании, посвященном изучению приема антигипертензивных препаратов и риска развития розацеа, также рассматривалось использование блокаторов кальциевых каналов. Исследователи обнаружили, что блокаторы кальциевых каналов связаны со значительно сниженным риском возникновения розацеа, возможно, из-за их влияния на кровяное давление. Однако также возможно, что пациенты, которые испытывали приливы крови в качестве побочного эффекта блокаторов кальциевых каналов, просто прекратили прием этих препаратов и поэтому не попали в статистику.
Результаты исследований указывают на то, что пациентам с розацеа не следует опасаться применения антигипертензивных средств, включая блокаторы кальциевых каналов. Однако, если пациент, получающий эти препараты, испытывает беспокоящие приливы, безусловно стоит рассмотреть вопрос о смене лечения [17].
Сопутствующие заболевания при розацеа
Мигрень характеризуется головной болью, которая встречается преимущественно у женщин с I–II типами кожи по шкале Фицпатрика. Начало заболевания обычно наступает в возрасте 20–30 лет. У этих пациентов присутствует сильный генетический компонент, при этом риск возникновения заболевания выше, если имеется родственник, страдающий мигренью.
Сильная связь между розацеа и мигренью кажется очевидной. В исследовании «случай-контроль», в котором сравнивалились 137 пациентов с розацеа и 161 контрольной группы, обнаружено, что мигренью страдали 44% пациентов с розацеа и лишь 13,1% в контрольной группе [21]. В исследовании шведской популяции из 809 офисных сотрудников обнаружено, что у 81 (10%) пациента с розацеа распространенность мигрени составила 27% по сравнению с 13% в группе без розацеа [17]. Крупное датское когортное исследование (49 475 пациентов с розацеа) также обнаружило повышенный риск развития мигрени у пациентов с розацеа. Анализ подгрупп обнаружил, что распространенность мигрени была наиболее сильно связана с глазными розацеа, а у пациентов с ринофимой не было существенной связи. При стратификации пациентов по полу риск был повышен только у женщин, наиболее высокая частота мигрени наблюдалась среди женщин в возрасте 50–59 лет, и предполагалось, что активность заболевания при розацеа может приводить к мигрени [17].
Активность заболевания при розацеа и мигрени связана с усилением регуляции нескольких нейропептидов, включая вазоактивный кишечный пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), и пептид, связанный с геном кальцитонина [22]. Интересно, что приступы мигрени иногда сопровождаются покраснением и отеком лица, которые напоминают покраснение при розацеа [17, 22].
Болезнь Альцгеймера (БА) ‒ это необратимое нейродегенеративное заболевание, на долю которого приходится 60–70% всех случаев деменции. Наиболее часто БА начинается с легких симптомов, таких как кратковременная потеря памяти, которая может переходить в первичную прогрессирующую афазию с дезориентацией, перепадами настроения, потерей мотивации и трудностями при выполнении повседневных задач. БА может быть связана с розацеа, хотя только в одном исследовании, в котором изучалась эта связь, обнаружено, что риск развития деменции значительно повышался в датской популяционной когорте из 82 439 пациентов с розацеа. Связь была несколько более выраженной у женщин, чем у мужчин, причем стратифицированная по возрасту ассоциация была наиболее сильной у пациентов старше 60 лет. Однако абсолютный риск для отдельного пациента оставался очень низким [17].
Интересно, что повышенные уровни матриксных металлопротеиназ (ММП) были обнаружены в спинномозговой жидкости пациентов с БА, с положительной корреляцией между уровнями ММП и продолжительностью заболевания. Было высказано предположение: активность заболевания при розацеа стимулирует воспаление, возможно, через ММП, что может приводить к развитию деменции, в частности БА; однако для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования [17]. Интересно, что тетрациклин, применяемый при лечении пациентов с розацеа, действует путем ингибирования экспрессии ММП в эндотелиальных клетках и кератиноцитах. Предполагается, что тетрациклин может оказывать нейропротекторное действие, что требует дальнейшего изучения.
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей. Генетические факторы могут быть вовлечена в развитие, но это заболевание представляется в значительной степени спонтанным без четких факторов риска, связанных с окружающей средой. БП может быть связана с желудочно-кишечными расстройствами, а именно с болезнью Крона, а также с себорейным дерматитом. Ткани кожи, нервной системы и желудочно-кишечного тракта имеют общее эмбриологическое происхождение и общие патогенные пути [17].
Датская популяционная когорта обнаружила повышенный риск развития БП у пациентов с розацеа с полностью скорректированным коэффициентом заболеваемости 1,71 [23]. В этом исследовании риск был несколько выше у женщин с розацеа, а начало БП было примерно на 2,4 года раньше в популяции с розацеа по сравнению с общей популяцией. Кроме того, наблюдалась тенденция к более высокому риску БП у пациентов с глазными розацеа [23]. Интересно, что при оценке пациентов, которые принимали тетрациклины по каким-либо показаниям, риск БП был несколько ниже по сравнению с теми, кто никогда не принимал этих препаратов. Тетрациклины ингибируют экспрессию ММП, следовательно, могут оказывать нейропротекторный эффект [23].
Американское когортное исследование, включившее 14 696 пациентов с розацеа и 399 383 здоровых человека в группе контроля продемонстрировало статистически значимую связь между розацеа и БП в скорректированном анализе. В этой когорте более пожилой возраст при постановке диагноза розацеа был связан со значительно более высоким риском БП [24]. Немецкое исследование «случай-контроль», сравнивавшее 70 пациентов с БП и 22 – без этого заболевния, что у 18,8% пациентов с БП были клинические проявления розацеа, а у 31,9% были проблемы с гиперемией кожи независимо от симптомов розацеа [25].
Можно предположить, что связь между розацеа и БП определяется общей ММП при этих заболеваниях генетической связью и связью между кишечником и мозгом. Экспериментальные исследования на животных показали, что повышенные уровни ММР-3 и ММР-9 в спинномозговой жидкости могут способствовать гибели дофаминергических нейронов, что, возможно, приводит к БП [26]. Как розацеа, так и БП также были связаны с распространенностью избыточного роста бактерий в тонком кишечнике, включая Helicobacter pylori, что может представлять собой еще одну возможную связь [23].
Было высказано предположение, согласно которому ранние признаки БП предшествуют развитию розацеа, поскольку биопсия кожи при БП показала нейропатию и снижение плотности нервных волокон, что также может быть обнаружено при розацеа. Если это так, то нейропатия у пациентов с розацеа может быть ранним признаком БП, но это требует дальнейшего изучения [27].
Глиома является одной из наиболее распространенных опухолей головного мозга, на долю которой приходится примерно 30% всех опухолей и 80% всех злокачественных опухолей головного мозга. Причина развития глиом в значительной степени не определена, хотя факторы риска включают возраст и мужской пол, а некоторые генетические заболевания повышают риск развития глиом.
Риск развития глиомы у пациентов с розацеа исследован в датской общенациональной когорте. В этой когорте было обнаружено, что при сравнении с фоновой популяцией риск глиомы был значительно повышен у пациентов с розацеа с скорректированным показателем заболеваемости 1,36 у всех пациентов с розацеа и 1,82 у пациентов, у которых розацеа была диагностирована специалистом больницы. Ассоциация была выше у мужчин с розацеа, а время от начала развития розацеа до появления глиомы составило 4,3 и 5,8 года для легкой и тяжелой степеней этого заболевания соответственно [28]. Недавнее китайское исследование «случай-контроль», включившее 7548 человек с онкологическими заболеваниями и 8340 контрольной группы, показало, что пациенты с глиомой имели более высокий риск развития розацеа [29]. Интересно, что быстрое появление симптомов эритематотелеангиэктатической и фиматозной розацеа было связано с другой внутричерепной опухолью головного мозга – медленнорастущей внутричерепной плоскоклеточной карциномой [19].
Известно, что повышающая регуляция ММП связана с воспалением, быстрым прогрессированием опухоли, метастазированием и плохим прогнозом при плоскоклеточном раке полости рта [18], а ММП, особенно ММП-9, играет важную роль при розацеа. Интересно, что ММП-9 также экспрессируется в опухолевой ткани у 76% пациентов с глиобластомой, которая является одной из наиболее распространенных глиом [20].
Другое возможное объяснение включает активацию интерлейкин-17-зависимых воспалительных путей как при розацеа, так и при глиоме. Кроме того, антиген гистосовместимости класса II HLA, цепь DRα играют важную роль в патогенезе как розацеа, так и мультиформной глиобластомы [28].
Сахарный диабет (как 1-го, так и 2-го типов; СД) является общепризнанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска развития СД включают возраст, дислипидемию, генетические факторы, артериальную гипертензию и избыточный вес. Исследование в датской когорте обнаружило более высокую распространенность СД (неуточненную) среди 4948 пациентов с розацеа (3,3%) по сравнению с 23 823 пациентами контрольных групп (2,8%) [30]. Крупное британское исследование «случай-контроль», проведенное с целью изучения риска возникновения розацеа после приема антигипертензивных препаратов, выявило более низкую распространенность (неуточненную) СД у пациентов с розацеа [31]. Исследование в датской когорте, изучавшее аутоиммунные заболевания при розацеа, обнаружило повышенный риск развития СД1 среди 6759 пациентов с розацеа по сравнению с 33 795 контрольных групп [22].
Розацеа может быть ассоциирована с более высокой распространенностью преддиабетического высокого уровня глюкозы и возможным последующим развитием СД2, возможно, из-за других факторов риска у пациентов, например факторов образа жизни, но это требует дальнейшего изучения. В одном из исследований показана повышенная распространенность СД1 при розацеа, что указывает на возможную аутоиммунную природу этого заболевания. Розацеа также связана с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как целиакия, рассеянный склероз и ревматоидный артрит [22], в то же время аутоиммунная этиология розацеа нуждается в дальнейшем изучении.
Артериальная гипертония и атеросклероз являются факторами риска других сердечно-сосудистых заболеваний. Гипертензия часто является идиопатической или мультифакториальной и предрасполагает к атеросклерозу. Активность параоксоназы (PON-1) вызвана повреждением стенок сосудов и развитием атеросклероза. PON-1 представляет собой фермент, связанный с липопротеинами высокой плотности, который, по-видимому, защищает липопротеины как низкой, так и высокой плотности от перекисного окисления липидов. Низкая активность PON-1 связана с низким уровнем арилэстеразы и низким уровнем антиоксидантов. Арилэстераза и антиоксиданты защищают клетки от окислительного стресса, который в противном случае может приводить к атеросклерозу. Следовательно, низкие уровни PON-1 могут быть вызваны более высоким уровнем окислительного стресса, возможно – и развитием атеросклероза [25]. Интересно, что низкая активность PON-1 связана с гипертензией, СД2 [23, 25], а также с розацеа [24, 26].
Тайваньское исследование «случай–контроль» показало, что риск развития артериальной гипертензии был выше у 33 553 пациентов с розацеа по сравнению с 67 106 лицами контрольных групп [27]. Дальнейший анализ показал, что этот риск был значимым только у пациентов с появлением розацеа после 55 лет, что позволяет предположить, что гипертензия действительно может быть фактором риска развития розацеа. В проведенном исследовании среди 65 пациентов с подтвержденным диагнозом «розацеа» была более высокая распространенность артериальной гипертензии, о которой они сами сообщали, по сравнению с равным числом контрольных лиц. Тяжелые формы розацеа чаще, чем легкие формы, ассоциировались с артериальной гипертензией [28].
Дислипидемия бывает связана с развитием атеросклероза, с системным воспалением, которое может приводить к структурным изменениям в липопротеинах, негативно влияя на их способность выводить холестерин из крови [32].
Фермент параоксоназа (PON-1) защищает липопротеины низкой и высокой плотности от липидпероксидазы, а дислипидемия связана с низким уровнем PON1 [23]. Интересно, что розацеа связана как с системным воспалением, так и с низким уровнем PON-1.
В американском исследовании при сравнении 65 пациентов с розацеа с 65 здоровыми лицами контрольной группы обнаружили, что риск дислипидемии при тяжелой форме розацеа был значительно выше [28]. В турецком исследовании «случай–контроль» среди 60 пациентов с розацеа был значительно более высокий средний уровень общего холестерина (199,19 мг/дл) по сравнению с контрольной группой (50 человек; 162,83 мг/дл).
В этом исследовании 44,1% пациентов в группе розацеа имели высокий уровень холестерина (>200 мг/дл) по сравнению с 10,4% в контрольной группе [33].
Результаты также были значимыми для различий в уровнях холестерина липопротеинов низкой плотности, возможного фактора, способствующего развитию атеросклероза, которые были более чем в 4 раза выше у пациентов с розацеа по сравнению с контрольной группой. Семейный анамнез гиперлипидемии был сходным между группами, хотя курение и потребление алкоголя были выше у пациентов с розацеа [33].
Общенациональное тайваньское исследование «случай-контроль» также показало, что розацеа в значительной степени связана с дислипидемией. При стратификации по полу ассоциация была сильнее у мужчин по сравнению с женщинами, а после 55 лет наблюдалась наибольшая связь с дислипидемией [27]. Возможным объяснением большей распространенности дислипидемии при розацеа может быть воспалительный процесс, хотя дислипидемия также может быть фактором риска развития розацеа и вызвана факторами образа жизни. Было также показано, что до 41 года жизни появление сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний предшествовало постановке диагноза розацеа [27].
Предполагаемым: патомеханическим объяснением этой связи является снижение активности PON-1, обнаруженное как при розацеа, так и при гипертензии, а также было связано с процессом атеросклероза [34]. Сочетание повышенных уровней высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), по-видимому, часто встречаемых при розацеа [33], и низкой активности PON-1 независимо предсказывает риск сердечно-сосудистых изменений [35]. Как розацеа, так и атеросклероз были связаны с повышением уровня кателицидина в воспалительных клетках. Кателицидин индуцирует экспрессию воспалительных генов и таким образом действует как иммуномодулятор. Было показано, что инъекция фрагментов пептида кателицидина мышам вызывает розацеа-подобный дерматит и, что интересно, оказалось, что мыши с дефицитом кателицидина защищены от атеросклероза [36].
Ишемическая болезнь сердца. Риск ишемической болезни сердца (ИБС) также может быть выше у пациентов с розацеа [27]. Риск ИБС при розацеа был исследован в общенациональном тайваньском исследовании «случай-контроль», включившем 33 553 пациента с розацеа и 67 106 здоровых лиц в контрольной группе. В этом исследовании частота ИБС была значительно увеличена у всех пациентов с розацеа при корректировке на артериальную гипертензию, СД и дислипидемию, особенно у пациентов с розацеа мужского пола. Риск окклюзионной болезни периферических артерий (ОБПА), СД2 и инфаркта головного мозга был повышен у пациентов с розацеа мужского пола, но не у женщин. При стратификации по возрасту начало розацеа после 41 года было достоверно связано с ИБС и ОБПА [17].
Ряд исследований показало, что тяжесть розацеа зависит от наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и последующее наблюдение за пациентами с розацеа на предмет сердечно-сосудистых заболеваний может быть рекомендованной практикой [37, 38].
Заключение
Таким образом, триггерные факторы риска и сопутствующие заболевания предшествуют развитию розацеа. Это заболевание может быть вызвано наличием нескольких сердечно-сосудистых факторов риска, включая дислипидемию, гипертензию, СД2, причем, как правило, более сильная связь с этими факторами наблюдается при тяжелой форме розацеа. Розацеа связана с несколькими неврологическими заболеваниями, что указывает на неврологический компонент этого заболевания. Неврологические сопутствующие заболевания должны также учитываться при диагностике, лечении и последующем наблюдении за пациентами с розацеа.
