Патогенез розацеа
Розацеа обычно начинается транзиторно с покраснения лица, вызванного расширением капилляров; далее может возникать стойкая эритема с характерными «звездочками» – телеангиэктазиями, в отсутствие своевременной терапии формируются папулы и пустулы, в 60% случаев присоединяется патология глаз с вовлечением мейбомиевых желез, при длительном течении могут появляться фимы. Дебют, прогрессирование заболевания и его тяжесть зависят от двух факторов: генетических особенностей и бытовых привычек.
Генетические факторы включают полиморфизм генов глютатион S-трансферазы (GST) [1–2], молекул главного комплекса гистосовместимости HLA-DR и HLA-DQ; бутирофилинподобного белка 2 [3–6], олигомеризующегося домена-2 (NOD2) [7–9], тахикининового рецептора-3 (TACR3) [10] и некоторых других генов. Часть из них наследуется связанным образом, часть – независимо. В каждом конкретном случае нарушения могут быть различными. В зависимости от наличия тех или иных мутаций будут различаться форма и тяжесть заболевания.
Генетические особенности определяют тяжесть заболевания, однако функционально во всех случаях патогенез опосредован активацией клеток врожденной системы иммунитета кожи. Практически у всех больных розацеа повышены уровень в коже антимикробного пептида кателицидина LL-37 [11– 12] и экспрессия на клетках кожи tollподобного рецептора 2-го типа (TLR2) [13]. Оба этих фактора опосредуют активацию клеток врожденной системы иммунитета кожи, что постепенно приводит к инфильтрации кожи лимфоцитами и макрофагами (папулы) [14], затем – к вовлечению в процесс тучных клеток, формирующих инфламмасомы (пустулы) [15].
Генетическая предрасположенность наблюдается на уровне 40–50%, что было определено в исследованиях на близнецах [16]. Генетические исследования позволяют выявлять часто встречающиеся мутации, но не определяют все возможные полиморфизмы, предрасполагающие к розацеа. Индивидуальное генотипирование не имеет большого смысла: достаточно знать семейную историю розацеа с целью принятия мер предосторожности.
Однозначно установлено, что к одним из основных факторов, запускающих дебют заболевания, отноятся воздействие окружающей среды и пищевые привычки. Так, ультрафиолет (УФ), высокие и низкие температуры, сильный ветер, употребление алкоголя или острой пищи, даже тяжелая физическая нагрузка часто провоцируют первые проявления розацеа [17–18]. Все эти факторы активируют рецепторы ионных каналов, экспрессированных на нервных клетках. Ионные каналы опосредуют ощущения боли, температуры, различных вкусов, давления, зрения. Активация ионных каналов в норме является нормальной реакцией на экстремальные вызовы, но при наличии других факторов, например генетических особенностей, может запускать активацию иммунной системы. Экспрессия двух таких рецепторов (TRPV2 и 4) повышена при розацеа [19]. Поскольку розацеа чаще всего впервые проявляется в возрасте 30–40 лет, происходит многократная реакция активации-торможения до момента превышения порога системной активации иммунитета кожи. Ранняя интервенция, способствующая подавлению активации иммунитета, может предотвращать развитие розацеа.
Основным методом профилактики розацеа является элиминационное поведение: использование УФ-протекторов при выходе на улицу; ограничение пребывания на холоде, жаре и на сильном ветре, а также пищевых триггеров. Наиболее часто пищевыми триггерами розацеа являются алкоголь, острая пища, продукты, содержащие альдегиды (помидоры, цитрусовые, шоколад), горячие напитки и продукты, богатые гистамином (выдержанный сыр, вино, мясные полуфабрикаты) [18]. Некоторые продукты, по-видимому, играют защитную роль, например жирная кислота омега-3, которая, по-видимому, защищает от офтальморозацеа [18].
Лазерная терапия
С развитием социальных технологий и повышением уровня жизни люди уделяют больше внимания проблемам кожи, особенно лица. Внешний вид определяет первое впечатление при встрече людей, дефекты во внешности могут легко приводить к неуверенности в себе [20]. Заболевания, связанные с дефектами кожи лица (старение кожи, телеангиэктазы, веснушки, меланодермия, папулы, пустулы), могут вызывать повышенную тревожность, влияя на качество жизни. Лечебная косметика остается популярным методом улучшения состояния кожи. Как часть медицинской косметологии различные лазеры и процедуры на основе света стали популярными во всем мире начиная с 1983 г., когда Андерсон и Пэрриш [21] ввели концепцию селективного фототермолиза, показав, что короткие лазерные импульсы могут вызывать избирательное повреждение пигментированных структур и клеток.
Основное действие лазерного облучения кожи основано на нагревании тканей. Лазерный свет поглощается в тканях кожи молекулами воды, гемоглобина и меланина, что делает терапию универсальной с различными применениями при омоложении кожи, неправильной пигментации, текстуре кожи, ритидах (морщинах), удалении волос и сосудистых поражений. Различные лазеры прогревают кожу на разную глубину. Лазерное облучение стимулирует синтез коллагена и эластина фибробластами дермы, стимулирует микроциркуляцию и гибель стареющих клеток, что часто используется в косметологии для омоложения кожи. В последние годы лазерную терапию пробуют применять в терапии различных заболеваний кожи, в т.ч. и при розацеа [22–32]. Областью применения лазера являются обширные высыпания, рубцы, другие серьезные повреждения кожи.
Для терапии розацеа используют различные лазеры в зависимости от длины волны, спектра излучения, способа работы и других параметров (табл. 1, рис. 1).
В зависимости от длины излучения лазера меняется глубина проникновения в кожу. Основное место нагревания будет находиться в точке фокуса лазерного луча (рис. 2). Толщина эпидермиса на лице варьируется от 0,005 до 0,3 мм. Толщина дермы составляет в среднем 1,5–2,0 мм. Кожная микроциркуляция в области лица организована в виде двух основных горизонтальных сплетений, одно из которых поверхностное субпапиллярное, второе – более глубокое. Основная косметическая проблема при розацеа связана с расширением поверхностных капилляров, которые становятся видимыми. Воздействие лазерного света на сосуды приводит к коагуляции капилляров за счет селективного фототермолиза. С этой целью подбирают схемы терапии, обеспечивающие избирательное поглощение энергии света производными гемоглобина, при этом абсорбция другими хромофорами, такими как меланин и вода, должна быть минимальной. Для устранения расширенных сосудов используют лазеры длиной волны от 500 до 1100 нм: KTP-лазер 532 нм, на красителях PDL 585–600 нм, диодный 800–1000 нм, Nd:YAG 1064 нм, а также импульсные источники света 500–1200 нм.
Поверхностные сосудистые поражения, особенно телеангиэктазии, – наиболее частая причина обращения к специалисту по лазерам. По рекомендациям общества дерматологов Германии разные лазеры могут быть использованы для терапии розацеа, из них лазеры IPL и KTP, работающие в коротковолновом диапазоне, лучше подходят для терапии телеангиэктазий и незначительной эритемы (табл. 2), широкополосный и более длинноволновый IPL-лазер рекомендован для терапии тяжелых форм эритемы; длинноволновые лазеры Er:YAG и CO2 рекомендованы для терапии ринофимы. Мета-анализ данных 12 отобранных клинических исследований, включивших терапию эритемы и телеангиэктазии, по оценкам врачей и пациентов, показал отсутствие существенных различий между терапией импульсным лазером на красителях и другими типами лазерной [34]. Авторы отмечают, что терапия лазером PDL оценивалась как более болезненная, чем лазером Nd:YAG. При этом авторы заключают, что качество доказательств в поддержку любой рекомендации по терапии розацеа с помощью лазеров имеет низкий или умеренный характер. Среди всех доступных устройств PDL обладает наиболее убедительными доказательствами, хотя в мета-анализе эффективность была сопоставимой с Nd-YAG или IPL.
В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании с участием 130 пациентов изучали клиническую эффективность и безопасность 540-нм IPL для лечения телеангиэктазии на поздней стадии розацеа. Пациенты получали по 3 процедуры IPL с интервалом 4 недели с расходом 10–16 Дж/см2, 130 пациентов были включены в контрольную группу без лечения [35]. Показатели результатов включили клинические фотографии, глобальные оценки врачей и пациентов. Показатели эффективного лечения и общая эффективность в группе IPL были значительно выше, а частота рецидивов ниже, чем в контрольной группе. Побочные эффекты включили жжение, отек лица, гиперпигментацию и волдыри на лице, которые носили временный характер. Редко покраснение переходило в образование волдырей, которые проходили в течение недели, а гиперпигментация могла сохраняться до 3 месяцев, что связано с разрывом сосуда и как следствие – получением побочного эффекта в виде пурпуры. Ранее именно данный побочный эффект зачастую вынуждал пациентов отказываться от косметических манипуляций, выполняемых с помощью импульсных лазеров на красителях. Усовершенствование лазерных систем за счет применения большей длины импульсного излучения (40–50 мс и двойных ходов) позволило повысить эффективность удаления телеангиэктазий без выраженных признаков пурпуры. При лечении телеангиэктазии и эритемы лазерами пациенты часто также сообщают об уменьшении «симптома вспыхивания» лица.
Сравнение эффективности 540 нм IPL при лечении телеангиэктатической розацеа (ТЭР) и папулопастулезной розацеа (ППР) проведено на 15 пациентах в каждой группе в контролируемом исследовании [36]. Пациенты получили 3 процедуры с интервалом 3 недели с плотностью энергии 10–12 Дж/см2. Клиническое улучшение оценивалось по квартильной шкале и 10-балльной визуальной аналоговой шкале. Все пациенты показали улучшение после курса лечения, но показатель улучшения состояния при эритеме в группе ППР был значительно выше, чем в группе ТЭР, как и степень удовлетворенности терапией. Ни у одного из пациентов не наблюдалось каких-либо заметных побочных эффектов, за исключением преходящей эритемы и отека.
В работе Г.В. Софинской провели сравнение терапии ТЭР и ППР с помощью Nd:YAG-лазера, импульсного лазера на красителях и низкоинтенсивного широкополосного гелий-неонового лазера (https://www. dissercat.com/content/optimizatsiyalazernykh-tekhnologii-pri-eritematoznoteleangiektaticheskom-podtipe-rozatsea). Базовая терапия включала фотозащитные средства с SPF 30 и специализированную косметику. Сравнительный анализ данных 3D-визиосканирования показал сопоставимую эффективность Nd:YAG лазера и лазера на красителях, что эффективно снижало наполнение поверхностных сосудов диаметром менее 0,3 мм. При повторном анализе через год после терапии более стойкие изменения наблюдали после терапии гелий-неонового лазером. В целом лучшие результаты по основным киническим симптомам у больных ТЭР наблюдали после терапии Nd:YAG-лазером или после сочетанной терапии Nd:YAG и гелий-неонового лазером [37].
Нет серьезных исследований эффекта лазерной терапии офтальморозацеа. В работе R. Toyos et al. анализировали влияние IPL лечения на функцию мейбомиевой железы [38]. Авторы показали, что терапия безопасна, снижает признаки болезни сухого глаза, вызванной дисфункцией мейбомиевой железы.
Изменения при фиматозных формах розацеа затрагивают массу тканей, требующих их удаления, для чего используется лазерная хирургия CO2или эрбий: YAG-лазерами или их сочетанием [39–42]. Недостатком данного метода служит риск развития кровотечения из-за отсутствия коагуляционного эффекта. В комбинации с эрбиевым YAG-лазером CO2-лазер используется в качестве коагулятора с целью достижения оптимизированного косметического результата с меньшим риском возникновения рубцов.
Фотодинамическая терапия розацеа
Фотодинамическая терапия (ФДТ) является еще одним вариантом терапии розацеа с помощью света. Механизм работы ФДТ принципиально отличается от лазерной терапии. Для ФДТ используют специальные молекулы – фотосенсибилизаторы (ФС), которые после поглощения клетками возбуждаются с помощью света соответствующей длины волны. В результате освещения стимулируется производство синглетного кислорода и других активных форм кислорода (АФК) [43]. В качестве ФС используют порфирины, его производные хлорины и фталоцианины, а также непорфириновые ФС метиламинолевулинат, аминолевулиновую кислоту и др. ФС поглощаются пролиферирующими клетками, где после облучения светом начинают продуцировать АФК, которые повреждают ткани-мишени или микроорганизмы, регулируя местные иммунологические и воспалительные реакции [43].
В системном обзоре эффективности показано, что ФДТ может быть более эффективной при ППР, чем при ТЭР, в ряде исследований не было выявлено эффекта ФДТ, часть работ показала рецидивирующий характер розацеа после ФДТ терапии [43].
В большинстве исследований, в которых были выявлены побочные эффекты, делается вывод о безопасности ФДТ розацеа в целом. Побочные эффекты включали боль, зуд, ощущение жжения, покалывание, припухлость, эритему, отек, гиперпигментацию, шелушение, кратковременные поверхностные эрозии, раздражающие кожные реакции, экссудацию, пустулы и вспышки акне. D.P. Friedmann et al. [44] сообщили: пациенты, получавшие синий свет+IPL, от шелушения страдали меньше, чем те, кто получал синий свет+PDL или синий свет+PDL+IPL.
В настоящий момент большинству опубликованных исследований не хватает размера выборки, сравнительных контрольных групп, длительного времени наблюдения и масштабных методов измерения результатов, что усугубляет трудности определения наиболее эффективных схем лечения.
Заключение
Розацеа является неинфекционным хроническим заболеванием кожи. На ранних стадиях оно представлено косметическими проявлениями, которые могут эффективно корректироваться коротковолновой лазерной терапией. Для этой цели используются лазеры на красителях или KTP с длиной волны 532 нм. Тяжелые формы требуют более длинноволновой терапии, например, с помощью Nd:YAGлазера или комбинированной терапии Nd:YAG и гелий-неоновым лазером. Несмотря на умеренные успехи лазерной терапии, дальнейшие исследования помогут подобрать более эффективные протоколы терапии розацеа. Во всех случаях ранняя терапия предупредит развитие тяжелых форм. Появление первых признаков расширения сосудов в области лица, особенно у людей с семейной историей розацеа, частых болезней глаз или наличием фим, требует обращения к врачу-дерматологу.
Вклад автора. Ю.И. Матушевская – концепция и дизайн статьи, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование.
