ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современные особенности патогенетических механизмов розацеа

К.Р. Аюпова, Л.А. Юсупова

Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Казань, Россия
В статье приводятся данные о хроническом воспалительном заболевании лица розацеа. Частота встречаемости розацеа наиболее высока среди людей со светлой кожей, особенно среди лиц кельтского, северного и восточно-европейского происхождения. Начало дерматоза обычно приходится на возраст от 30 до 60 лет, причем женщины страдают чаще мужчин. Формированию розацеа способствует множество триггерных факторов, которые активируют нейронную, сосудистую, нервную, иммунную системы, механизмы антиоксидантной защиты, что приводит к клиническим проявлениям заболевания при эритематозно-телеангиэктатической, папуло-пустулезной, фиброзной и глазной розацеа. Наиболее часто розацеа ассоциируется с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и неврологическими расстройствами. Розацеа оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, приводя к потере уверенности, эмоциональному дистрессу, нарушению социального взаимодействия.

Ключевые слова

розацеа
патофизиологические механизмы
сопутствующие заболевания

Введение

Розацеа является распространенным заболеванием с высокой частотой встречаемости среди предрасположенного населения. Эпидемиологические данные розацеа различаются в зависимости от изучаемой популяции и методологии диагностики. Зарегистрированная распространенность розацеа среди населения колеблется от 0,09 до 22% [1, 2]. Исследования в Европе и Северной Америке показывают более высокие показатели распространенности. С учетом этой частоты и распространенности эритемы среди представителей европеоидной расы в высоких широтах (фототипы Фитцпатрика кожи I–II) розацеа в просторечии называют «проклятием кельтов». Ретроспективный обзор карт в Южной

Африке выявил 15 случаев розацеа на 6700 пациентов с фототипом кожи V или VI. Перекрестные многоцентровые исследования в Колумбии и Корее сообщают об общей распространенности 2,85 и 1,21% соответственно [3, 4]. В то же время ринофима встречается редко среди афроамериканцев и азиатов [5]. Розацеа преобладает у женщин, что связано с более широким использованием медицинских услуг женщинами, страдающими розацеа [1]. Более последовательно розацеа описывается как заболевание взрослых, наиболее выраженное в возрасте 45–60 лет, причем почти все случаи возникают после 30 лет [1, 6].

Триггерные факторы разнообразны и присутствуют в повседневной жизни, включая солнечный свет, кофеин, алкоголь, острую пищу, эмоциональный стресс, физические упражнения и жару. Это приводит к ухудшению качества жизни многих пациентов с розацеа [2]. Нередко заболевание может осложняться вторичной инфекцией. Пиодермия считается самым часто встречаемым дерматозом среди всех кожных болезней [7]. Розацеа характеризуется эритемой лица и телеангиэктазиями, которые проявляются в виде покраснения и симптомов жжения, покалывания и гиперемии [2]. Следует также отличать от эксфолиативного дерматита, при котором кожа эритематозная и повсеместно утолщена. Эритродермия может возникать спонтанно или развиться в течение нескольких месяцев. Быстрое наступление эксфолиативного дерматита в качестве более вероятной причины может быть диагностировано в пользу приема лекарственных препаратов [8]. Очевидно, что розацеа вызывается различными раздражителями, которые задействуют различные системы, такие как врожденный и адаптивный иммунитет, нейронная сеть, а также сосудистая система, что приводит к активации различных рецепторов, которые в свою очередь активируют различные сигнальные пути и оказывают разнообразное воздействие на физиологические эффекты [2]. Сухость кожи визуализируется у женщин, характеризуется повышенной чувствительностью к внешним воздействиям, постоянным присутствием нестойкой эритемы и розацеа [9]. Это приводит к ухудшению качества жизни многих пациентов с розацеа [2]. Разнообразие клинических проявлений и множество триггерных факторов способствуют неуловимому характеру патофизиологии.

Патофизиология розацеа

Патогенез розацеа непрерывно изучается как и при других серьезных воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит и псориаз. Известно, что патогенезу способствует сочетание факторов, начиная от генетической предрасположенности, иммунной и нейроваскулярной дисфункции, а также стимулов окружающей среды.

Открытие антимикробных пептидов (АМП) считалось важной вехой в понимании патофизиологии. Роль некоторых АМП, а именно кателицидинов и дефенсинов, стала заметной фигурой на сцене розацеа, хотя в нее вовлечены и другие участники. Эти АМП борются с бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями.

Эволюционная кожа типов I и II по Фитцпатрику, а также кожа лиц Северной Европы и кельтского происхождения часто поражаются розацеа, что позволяет предположить, что покраснение может быть связано с типом кожи. Генетические варианты и локусы риска, а также однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) были идентифицированы, что вместе дает представление о генетической предрасположенности к розацеа. Учитывая данные о том, что некоторые популяции более предрасположены, можно предположить, что эволюционно значимая причина привела к генетической изменчивости для адаптации к окружающей среде. Можно было бы ожидать, что генетическое наследие и предрасположенность укажут на определенные различия в экспрессии генов. Действительно, некоторые гены активируются при множественных, а некоторые только при определенных подтипах розацеа по сравнению с нормальной кожей. Некоторые из активированных генов участвуют в рекрутировании тучных клеток, активация которых приводит к высвобождению нейропептидов и иммуномодуляторов. Кроме того, гены ремоделирования тканей, такие как матриксные металлопротеиназы (ММР) и коллаген типов I и III, активируются при розацеа. Эти молекулы внеклеточного матрикса модулируют биологию сосудистых клеток ткани и влияют на патологию пораженной розацеа кожи [10]. Недавно ген, принадлежащий к подсемейству V подсемейства переходных рецепторных потенциальных катионных каналов (TRPV) нейронов, стал потенциальным связующим звеном между нейроиммунной и сосудистой системами при розацеа. Каналы TRP представляют собой неселективные катионные каналы, локализованные на сенсорных нервах и ненейрональных типах клеток. При активации каналы TRP индуцирования высвобождения нейропептидов, которые могут действовать как преобразователи сигналов при нейрогенном воспалении, боли и зуде. TRPV4 активируется ультрафиолетовым (УФ) излучением и может быть причиной обострения реакции на УФ-облучение при розацеа [10]. Проявляется гелиодермический статус, который включает все варианты изменений кожи, связанных с инсоляцией (клинические, гистологические и функциональные проявления хронического облучения кожи) [11].

Современная парадигма патофизиологии розацеа благоприятствует взаимодействию между генетическими факторами, врожденной и адаптивной иммунной системой, нейроиммунным взаимодействием и сосудистыми эффектами [12]. При высокой распространенности среди пациентов со светлой кожей розацеа диагностировали также у пациентов азиатской, латиноамериканской, американоафриканской и африканской национальностей [13]. Семейный анамнез является фактором риска развития розацеа. Исследования с монозиготными и гетерозиготными близнецами показали, что на генетические факторы приходится около половины риска заболевания розацеа [14]. Монозиготные близнецы имеют схожие клинические показатели и тяжесть розацеа. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) связало SNP с розацеа в европейской популяции пациентов. Только SNP rs763035, который является межгенным между человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA-DRA) и бутирофилиноподобным-2 (BTLN2), реплицировался в другой группе пациентов [15]. Оба гена связаны с приобретенной иммунной системой, главным комплексом гистосовместимости. Иммуногистохимия с антителами, направленными против HLA-DRA и BTNL2, выявила дифференцированное, но также перекрывающееся распределение. HLA в основном локализовался в перифолликулярных воспалительных инфильтратах и клетках Лангерганса и эндотелия, тогда как BTNL2 преимущественно обнаруживался в кератиноцитах, перифолликулярных воспалительных инфильтратах и эндотелиальных клетках в образцах кожи папуло-пустклезной розацеа [16]. Кроме того, сообщалось о случае полиморфизма в гене NOD/CARD15, однако это дает ограниченное представление об общем воздействии на подтипы розацеа. В группе из 45 пациентов было обнаружено, что полиморфизмы глутатион-S-трансферазы (GST) связаны с увеличением заболеваемости. GST представляют собой ферменты, катализирующие образование активных форм кислорода, следовательно, идентифицированные полиморфизмы могут вызывать повышенный уровень окислительного стресса и управлять патогенезом. При анализе транскриптомного профиля образцов пациентов, согласующегося с взаимодействием различных систем, гены врожденной иммунной системы экспрессируются в эритематозно-телеангиэктатической розацеа, папуло-пустклезной розацеа и фиматозной розацеа. Интересно, что транскриптомный анализ показал перекрытие генов, указывающее на то, что у некоторых пациентов может быть прогрессирование от ранней воспалительной стадии до гипергландулярного фиматозного подтипа [17]. В подтипах папуло-пустклезной розацеа и фиматозной розацеа в основном выявляются гены адаптивного иммунитета, что указывает на преобладание этих стадий. При эритематозной розацеа активируются нейропептиды, гены ремоделирования матрикса, такие как матриксные металлопротеиназы (ММР) и коллагены, гены врожденного иммунитета и маркерные молекулы воспаления, такие как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α).

В другом исследовании сравнивали профиль экспрессии нейроиммунных и нейроваскулярных маркеров между различными подтипами розацеа с красной волчанкой. Интересно, что все подтипы имеют общую сверхэкспрессию TRPA1, другого члена семейства каналов TRP, вазоактивного интестинального пептида (VIP), CAMP и гипофизарного аденилатциклазоактивирующего пептида-1 (PACAP). PACAP и VIP являются вазоактивными нейропептидами, которые могут регулировать вазодилатацию, экстравазацию плазмы и нейрогенное воспаление [18]. Кроме того, оба нейропептида могут рекрутировать тучные клетки и тем самым связываться с иммунной системой.

Нейроиммунные и нейроваскулярные механизмы развития розацеа

В настоящее время известно, что гиперчувствительность кожи, признаки гиперемии, покалывания и жжения, а также множественные реакции на раздражители, активирующие нейрональные рецепторы, переводят розацеа в категорию нейрогенных воспалительных заболеваний. Помимо вазоактивных молекул у пациентов розацеа активируются нейропептиды, участвующие в вазодилатации и нейрогенных реакциях. Среди таких нейропептидов PACAP, VIP, CGRP и SP участвуют в нейроваскулярных функциях. Эти пептиды высвобождаются из кожных чувствительных нервов и действуют непосредственно на кровеносные сосуды или другие структуры кожи и типы клеток [18]. Предполагается, что помимо вазоактивных свойств SP также регулирует дегрануляцию тучных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток и нейрогенное воспаление. Воздействие УФ-В, одного из триггерных факторов розацеа, может индуцировать высвобождение SP вместе с CGRP, что затем может вызывать дегрануляцию тучных клеток [19]. SP взаимодействующий с лигандами для нейрокинина рецепторов тахикинина-1 (NK1R) активирует рецепторы MrgprX2 [20]. Рецептор MrgrpX2 в контексте связанного с розацеа пептида LL-37 свидетельствует о кроссфункциональной активности MrgprX2 в отношении врожденного иммунитета и нейрогенного воспаления. PACAP активирует протеазы, а также MMP-1 и MMP-9, белки, которые имеют решающее значение для ремоделирования тканей и расщепления пробелка до кателицидина (LL-37) [21]. PACAP и LL-37 синергичны и играют решающую роль в развитии симптомов розацеа [22]. Чувствительность кожи с розацеа может быть дополнительно основана на повышенной экспрессии каналов TRP на сенсорных нейронах, а также на различных иммунных клетках при всех подтипах розацеа. TRPV1, первоначально обнаруженный как рецептор капсаицина, острого ингредиента острого перца, участвует в вазорегуляции, терморегуляции, обнаружении вредного тепла, воспалении, боли и зуде, следовательно, он обладает многими чертами, присущими розацеа. TRPV2, экспрессируемый в иммунных клетках, таких как макрофаги, тучные клетки и фибробласты в коже с розацеа, может модулировать иммунные ответы и кожную вазодилатацию на основании исследований по маркировке кожи с розацеа. Функциональные исследования могут еще больше подчеркнуть роль каналов TRPV2 и TRP в развитии розацеа. Одно из самых последних открытий проливает свет на TRPV4 как на передатчик сигнала дегрануляции тучных клеток в патофизиологии розацеа [22, 23]. Кроме того, считается, что TRPV4 вносит свой вклад в патологию розацеа посредством УФ-индуцированной активации кератиноцитов.

В этом сценарии эндотелин-1 (ET-1), нейропептид, расположенный выше TRPV4 и имеющий решающее значение в термочувствительной реакции на боль, вызванную УФ-В, объясняет нарушение регуляции нейроиммунно-сосудистой оси, индуцированное УФ-излучением [24].

Взаимосвязь с сопутствующими заболеваниями у пациентов с розацеа

Известные генетические и молекулярные данные дают информацию не только о патогенезе розацеа как о таковом, но и о том, как он может быть связан с системным заболеванием. Ассоциированные с розацеа SNP и аллели, идентифицированные с помощью GWAS, были вовлечены в несколько других аутоиммунных заболеваний, включая диабет I типа (HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01, HLA-DQA1*05:01), саркоидоз, язвенный колит (rs77779142), глютеновая болезнь (HLA-DQB1*02:01), витилиго (rs1129038), атопия (rs1295686, rs20541) и рассеянный склероз [15, 25, 26]. Эти генетические ассоциации подтверждаются фенотипически в недавнем популяционном исследовании случай–контроль, которое демонстрирует кластеризацию аутоиммунных заболеваний у пациентов с розацеа. Женщины с розацеа чаще страдают сахарным диабетом I типа, глютеновой болезнью, рассеянным склерозом и ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией, тогда как среди мужчин с розацеа чаще встречается только ревматоидный артрит [27, 28]. Клиническое значение имеет то, что эта группа заболеваний, сопутствующих розацеа, не ограничивается аутоиммунными заболеваниями. Национальный комитет по розацеа при рассмотрении сопутствовавших заболеваний розацеа в 2017 г. выявил несколько системных заболеваний, в значительной степени связанных с розацеа. Эти ассоциации включают повышенную частоту сердечно-сосудистых заболеваний (гиперлипидемия, артериальная гипертензия), желудочно-кишечные расстройства (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, воспалительные заболевания кишечника) [29, 30], неврологические состояния (болезнь Паркинсона, мигрень) [31] и рака (щитовидная железа, базально-клеточная карцинома, глиома) [32]. Фенотипическая связь между розацеа и немеланомным раком кожи также согласуется с известными ассоциациями между SNP-кандидатами GWAS; как rs12203592, так и rs1805007 связаны с раком кожи, хотя нахождение этих генов может быть затруднительным при пониженной фотозащите пациентов с более светлыми типами кожи [26]. Следовательно, розацеа возникает из-за системного воспаления, что требует дальнейшего изучения такого механизма [33]. Изучение ассоциации сопутствующих заболеваний может выявить новые генетические и молекулярные пути, которые способствуют патогенезу розацеа.

Заключение

Розацеа – хроническое воспалительное заболевание кожи с различными клиническими подтипами, основными и вторичными проявлениями, которое может приводить к обезображивающим изменениям лица. Растущее обновление данных о патогенетических механизмах формирования розацеа свидетельствует о том, что они играют важную роль в развитии дерматоза. Новые лекарственные средства для более эффективного лечения розацеа могут быть разработаны на основе знаний о конкретных молекулярных путях, нарушенных при розацеа. Сегодня еще остается много вопросов, чтобы определить неуловимую патофизиологию розацеа, улучшить клиническую диагностику, идентифицировать биомаркеры, в конечном итоге – разработать успешные методы лечения.

Список литературы

1. Gether L., Overgaard L.K., Egeberg A., et al. Incidence and prevalence of rosacea: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2018;179(2):282–89. doi: 10.1111/ bjd.16481.

2. Havens J.C., Maibach H.I. Rosacea. Springer Nature Switzerland AG. 2000. 152 р.

3. Rueda L.J., Motta A., Pabon J.G., et al. Epidemiology of rosacea in Colombia. Int J Dermatol. 2017;56(5):510–13. doi: 10.1111/ ijd.13491.

4. Lee J.B., Moon J., Moon K.R., et al. Epidemiological and clinical features of rosacea in Korea: a multicenter cross-sectional study. J Dermatol. 2018;45(5):546–53. doi: 10.1111/1346- 8138.14281.

5. Wollina U., Verma S.B. Rosacea and rhinophyma: not curse of the Celts but Indo Eurasians. J Cosmet Dermatol. 2009;8(3):234–35. doi: 10.1111/j.1473-2165.2009.00456.x.

6. Gallo R.L., Granstein R.D., Kang S., et al. Standard classification and pathophysiology of rosacea: the 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):148–55. doi: 10.1016/j. jaad.2017.08.037.

7. Yusupova L.A. Level sL-selectin in blood serum of patients with schizophrenia comorbidity pyoderma. Eur J Natural History. 2013;3:19–20.

8. Юсупова Л.А. Современное состояние проблемы эксфолиативного дерматита. Лечащий врач. 2019;11:6–8.

9. Юсупова Л.А., Мингазетдинова Н.И. Современное состояние проблемы сухой кожи. Лечащий врач. 2014;5:41.

10. Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. J Am Acad Dermatol. 2013;69:15–26. doi: 10.1016/j.jaad.2013.04.045.

11. Юсупова Л.А. Современный взгляд на проблему старения кожи. Лечащий врач. 2017;6:75.

12. Buddenkotte J., Steinhoff M. Recent advances in understanding and managing rosacea. F1000Res. 2018;7. URL: https://f1000research.com/ articles/7-1885/v1

13. Al-Dabagh A., Davis S.A., McMichael A.J., et al. Rosacea in skin of color: not a rare diagnosis. Dermatol Online J. 2014;20.

14. Aldrich N. Genetic vs environmental factors that correlate with rosacea: a cohort-based survey of twins. JAMA. Dermatol. 2015;151:1213–19. doi: 10.1001/jamadermatol.2015.2230.

15. Chang A.L.S., Raber I., Xu J., Li R., et al. Assessment of the genetic basis of rosacea by genome-wide association study. J Invest Dermatol. 2015;135(6):1548–55. doi: 10.1038/ jid.2015.53.

16. Woo Y.R., Lim J.H., Cho D.H., et al. Rosacea: molecular mechanisms and management of a chronic cutaneous inflammatory condition. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1562. doi: 10.3390/ ijms17091562.

17. Schwab V.D. Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc. 2011;15:53–62. doi: 10.1038/jidsymp.2011.6.

18. Madva E.N., Granstein R.D. Nerve-derived transmitters including peptides influence cutaneous immunology. Brain Behav Immun. 2013;34:1–10. doi: 10.1016/j. bbi.2013.03.006.

19. Ahn C.S., Huang W.W. Rosacea pathogenesis. Dermatol Clin. 2018;36:81–6. doi: 10.1016/j. det.2017.11.001.

20. Azimi E. Dual action of neurokinin-1 antagonists on Mas-related GPCRs. JCI Insight. 2016;1(16):e89362. doi: 10.1172/jci. insight.89362.

21. Yu Y. LL-37-induced human mast cell activa¬tion through G protein-coupled receptor MrgX2. Int Immunopharmacol. 2017;49:6–12. Doi:10.1016/j.intimp.2017.05.016.

22. Muto Y. Mast cells are key mediators of cathelicidin-i nitiated skin inflammation in rosacea. J Invest Dermatol. 2014;134:2728–36. doi: 10.1038/jid.2014.222.

23. Mascarenhas N.L., Wang Z., Chang Y.L., et al. TRPV4 mediates mast cell activation in cathelicidin-induced rosacea inflammation. J Invest Dermatol. 2017;137:972–75. doi: 10.1016/j.jid.2016.10.046.

24. Moore C. UVB radiation generates sunburn pain and affects skin by activating epidermal TRPV4 ion channels and triggering endothelin-1 signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:E3225–34. doi: 10.1073/pnas.1312933110.

25. Anderson C.A., Boucher G., Lees C.W., et al. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nat Genet. 2011;43(3):246–52. doi: 10.1038/ng.764.

26. Aponte J.L., Chiano M.N., Yerges-Armstrong L.M., et al. Assessment of rosacea symptom severity by genome-wide association study and expression analysis highlights immuno-inflammatory and skin pigmentation genes. Hum Mol Genet. 2018;27(15):2762–72. doi: 10.1093/hmg/ ddy184.

27. Awosika O., Oussedik E. Genetic predisposition to rosacea. Dermatol Clin. 2018;36(2):87–92. doi: 10.1016/j.det.2017.11.002.

28. Gallo R.L., Granstein R.D., Kang S., et al.Rosacea comorbidities and future research: the 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):167–70. doi: 10.1016/j. jaad.2017.06.150.

29. Rainer B.M., Fischer A.H., Luz Felipe et al. Rosacea is associated with chronic systemic diseases in a skin severity-dependent manner: results of a case-control study. J Am Acad Dermatol. 2015;73(4):604–8. doi: 10.1016/j. jaad.2015.07.009.

30. Egeberg A., Hansen P.R., Gislason G.H., et al. Clustering of autoimmune diseases in patients with rosacea. J Am Acad Dermatol. 2016;74(4):667– 72. doi: 10.1016/j.jaad.2015.11.004.

31. Lyon S., Majewski S., Guido N., et al. LB766 Parkinson’s disease association with rosacea: a large, single center, retrospective study. J Invest Dermatol. 2016;136(8):B3.

32. Li W.Q., Zhang M., Danby F.W., et al. Personal history of rosacea and risk of incidentcancer among women in the US. Br J Cancer. 2015;113(3):520– 23. doi: 10.1038/bjc.2015.217.

33. Gallo R.L., Granstein R.D., Kang S., et al. Rosacea comorbidities and future research: the 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):167–70. doi: 10.1016/j.jaad.2017.06.150

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Камила Равилевна Аюпова, соискатель кафедры дерматовенерологии и косметологии, Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Казань, Россия; skinderma@rambler.ru

ORCID / eLibrary SPIN:
К.Р. Аюпова (K.R. Ayupova), https://orcid.org/0000-0002-2179-1214 ; eLibrary SPIN: 3811-5710
Л.А. Юсупова (L.A. Yusupovа), https://orcid.org/0000-0001-8937-2158 ; eLibrary SPIN: 5743-6872

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.