Проблема коморбидности соматических заболеваний занимает важное место в клинической практике. Наличие высокой коморбидности приводит к росту смертности пациентов с хроническими заболеваниями, снижению качества жизни и их социальной дезадаптации [1, 2].
Число коморбидных заболеваний существенно повышается в условиях демографического старения населения, которое отмечается в последние десятилетия. Согласно данным M. Fortin и соавт., распространенность коморбидности составляет от 69% в молодом возрасте (18–44 лет) до 93% среди лиц в возрасте от 45 до 64 лет и до 98% у пациентов старшей возрастной группы (>65 лет) [3].
Коморбидность при сердечнососудистой патологии и рациональный подход к выбору НПВП в клинической практике кардиолога
К наиболее частым коморбидным возраст-ассоциированным заболеваниям относится патология сердечнососудистой системы и опорно-двигательного аппарата. Заболевания опорно-двигательного аппарата встречаются у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60–70% старше 65 лет, а болезни сердечно-сосудистой системы по-прежнему лидируют в возрастной группе лиц старше 40 лет, характеризуясь высокой смертностью [4].
Возрастание частоты данных коморбидных состояний обусловлено не только старением населения, но и некоторыми общими патофизиологическими процессами и факторами риска: избыточный вес, наследственность, метаболические нарушения, воспаление [5]. Кроме того, известно об ускорении развития атеросклеротического поражения сосудов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата [6]. Согласно современной концепции патогенеза данных заболеваний, в их прогрессировании немаловажную роль играет неспецифическое воспаление, в т.ч. и опосредованный циклооксигеназами (ЦОГ) механизм синтеза провоспалительных медиаторов [7]. Поэтому для реализации патогенетического принципа лечения рассматриваемых коморбидных состояний обоснованно назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), действие которых связано с ингибированием ЦОГ, в результате чего снижается выработка эндоперекисей, простагландинов и тромбоксанов, являющихся прямым медиатором воспаления [8].
Следует помнить, что оборотной стороной снижения синтеза простагландинов является повышенный риск эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и что при длительном применении НПВП увеличивается риск сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта [9, 10]. В основе повышения риска тромботических осложнений при назначении НПВП лежит блокада ЦОГ-2, приводящая к нарушению баланса между тромбоксаном и простациклином, регулирующими эндотелиальную функцию и агрегацию тромбоцитов [11–13].
В реальной клинической практике врач ежедневно назначает НПВС своим пациентам. Для больных кардиальной коморбидностью несомненное предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 («коксибам»), к которым относится целекоксиб [14], являющийся единственным представителем этой группы НПВП на российском фармакологическом рынке.
Высокий уровень кардиоваскулярной и гастроинтестинальной безопасности целекоксиба по сравнению с другими НПВП в настоящее время имеет большую доказательную базу [15]. Он практически подтвержден во всех клинических ситуациях (в т.ч. в отношении больных с очень высоким риском осложнений со стороны ЖКТ) как результатами рандомизированных клинических исследований, так и огромным мировым опытом длительного использования целекоксиба в реальной клинической практике [16]. По данным P. McGettigan и D. Henry, проанализировавших использование различных НПВП в 15 странах мира, целекоксиб по уровню продаж занимает 5-е место – 7,2% (0,2–21,2%), уступив лишь диклофенаку, ибупрофену, напроксену и мефенамовой кислоте [17–19]. В США в 2012 г. целекоксиб оказался единственным НПВП, вошедшим в сотню наиболее часто назначаемых лекарств (4,1 млн назначений) [20].
Тем не менее в медицинской литературе продолжается острая дискуссия по поводу целесообразности применения НПВП при кардиальной коморбидности из-за присущих им нежелательных эффектов [21]. До недавнего времени активно обсуждался вопрос о сердечно-сосудистой безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 [14]. Интерес к этой проблеме возник после обнародования результатов исследования VIGOR (Vioxх Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которых показал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб, по сравнению с традиционным НПВП напроксеном (0,5 против 0,1%; p<0,05) [22]. На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, будто тромбоз служит класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 [23]. Теоретическим обоснованием послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, при этом не влияя на продукцию тромбоксана. Предположительно подобный дисбаланс между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) медиаторов воспаления и мог стать фактором повышенного риска тромбозов [11, 24–26].
Результаты VIGOR и другого клинического исследования, APPROVe, стали причиной того, что в 2004 г. компания-производитель добровольно отозвала с фармакологического рынка препарат Виокс (рофекоксиб) из-за повышенного риска серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [27–28].
«Тень» от рофекоксиба упала на все высокоселективные ингибиторы ЦОГ2, включая целекоксиб. Истинное состояние проблемы позволили определить данные рандомизированных клинических исследований, когортных исследований и исследований по типу случай–контроль, проведенный ведущими экспертами различных стран [26, 29]. Согласно их выводам, прием НПВП действительно повышает риск кардиоваскулярных осложнений, но повышение это не столь значимо и «коксибы» в этом плане не более опасны, чем другие препараты [30, 31]. Так, по данным Р. Scott и соавт. (2006), предоставивших мета-анализ данных 12 наблюдательных исследований по типу случай–контроль, относительный риск развития инфаркта миокарда на фоне всех НПВП составляет 1,14 (0,88–1,49), напроксена – 1,13 (0,98– 1,29), целекоксиба – 1,17 (0,97–1,42), ибупрофена – 1,19 (1,05–1,35), диклофенака – 1,42 (1,23–1,64) и рофекоксиба 1,61 (1,34–1,94) [32].
Особую значимость для клинической практики имели результаты исследования АРС (Adenоma Prevention with Celecoxib), убедительно продемонстрировавшие зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб: при дозе 400 мг/сут – в 2,5 и при дозе 800 мг/сут – в 3,4 раза [23]. В то же время известно, что увеличение суточной дозы целекоксиба выше 400 мг не сопровождается нарастанием терапевтического эффекта [23]. Это позволило высказать предположение, будто кардиоваскулярные осложнения – «класс-специфический» побочный эффект ингибиторов ЦОГ-2 в дозах, превышающих рекомендуемые [12]. На основании полученных доказательных данных Европейский комитет по патентованным лекарственным препаратам СРМР (входит в состав Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов – EMEA) внес соответствующие предостережения в инструкции по клиническому применению коксибов.
Результаты исследований CLASS и SUCCESS-1, в которых приняли участие 30 тыс. пациентов, проведенных с использованием целекоксиба в дозах 400 и 800 мг/сут, не продемонстрировали значимого повышения частоты развития тромбоэмболических осложнений при его применении по сравнению с плацебо и традиционными НПВП [33, 34].
Особую значимость имеют результаты недавно завершенного крупнейшего клинического исследования Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen (PRECISION), в котором оценивали сердечно-сосудистую безопасность длительного применения селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 для пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом, сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития.
Актуальность результатов исследования PRECISION в отношении кардиоваскулярной безопасности при использовании НПВП
Ключевые результаты PRECISION были представлены 13 ноября 2016 г. на ежегодном конгрессе Американской кардиологической ассоциации, который проходил в Новом Орлеане. В проспективном долгосрочном рандомизированном исследовании PRECISION принял участие 24 081 пациент. Исследование было выполнено при поддержке компании Пфайзер, но независимо управлялось Кливлендской клиникой и контролировалось исполнительным комитетом, состоявшим из кардиологов, гастроэнтерологов и ревматологов. Исследование проводилось в течение 10 лет более чем в 1000 исследовательских центрах США, Австралии, Бразилии, Канады, Колумбии, Коста-Рики, Гонконга, Мексики, Панамы, Перу, Филиппин и Тайваня [35].
Результаты PRECISION опровергли длительно существующее мнение о повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений, связанном с длительным приемом препарата целекоксиб в терапевтической эффективной дозе 200–400 мг/сут.
Первичной целью исследования PRECISION была оценка влияния целекоксиба (100–200 мг 2 раза в сутки) по сравнению с ибупрофеном (600– 800 мг 3 раза в сутки) и напроксеном (375–500 мг 2 раза в сутки) на частоту развития смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом и диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития. Вторичные цели исследования включали оценку значимых нежелательных явлений со стороны ЖКТ и почек, оценку артериального давления и степени уменьшения болевого синдрома в суставах. Все пациенты, включенные в исследование, 1 раз в день принимали ингибитор протонной помпы эзомепразол для защиты ЖКТ. По показаниям пациенты также принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Результаты исследования PRECISION достоверно продемонстрировали, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии целекоксибом не выше, чем при терапии двумя неселективными НПВП, ибупрофеном и напроксеном. Более того, частота случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта была ниже в группе пациентов, принимавших целекоксиб (2,3%), по сравнению с группой ибупрофена (2,7%) и группой напроксена (2,5%) [35]. Частота развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ и почек и дестабилизации артериального давления в группе пациентов, принимавших целекоксиб, также оказалась значительно ниже. Результаты исследования PRECISION опровергают мнение многих врачей, согласно которому напроксен является более кардиобезопасным НПВП, чем другие представители этой группы, включая целекоксиб [35].
Ключевые позиции целекоксиба в кардиореабилитации: модификация ассоциированных факторов риска и повышение эффективности реабилитационных программ
Общепринятая точка зрения, будто применение НПВП пациентами с ишемической болезнью сердца (ИБС) может ассоциироваться с повышенным риском развития кардиоваскулярных осложнений, стало причиной того, что многие клиницисты не назначают эффективной комплексной терапии, включающей назначение этих препаратов. Такой подход в значительной степени ограничивает участие пациентов с ИБС, имеющих патологию опорно-двигательного аппарата, в программах кардиореабилитации с включением физических тренировок. Отказ от применения НПВП этой категорией больных приводит к тому, что возникновение при начале тренировок даже легких болевых ощущений вызывает у них опасения по поводу продолжения таких тренировок, а тем более увеличения их интенсивности. Поэтому приверженность программам физической реабилитации у этих пациентов остается крайне низкой, несмотря на то что физические нагрузки очень важны и являются необходимым компонентом немедикаментозной терапии не только при ИБС, но и при патологии опорнодвигательного аппарата.
Мнение, будто физическая реабилитация не принесет пользы, а только повлечет за собой ухудшение состояния этой категории пациентов, ошибочно. Исследования показывают, что любая двигательная активность, направленная на сохранение подвижности суставов, укрепление мышц, на координацию движений, позволяет длительное время поддерживать хорошую форму и противостоять прогрессированию болезней, если физические нагрузки строго дозированы и проводятся не в период обострения [36]. Кроме того, физическая нагрузка способствует снижению дозы анальгетиков, уменьшает болевой синдром, т.к. увеличивает высвобождение эндогенных опиоидных пептидов [37].
В связи с этим результаты исследования PRECISION несомненно позволят расширить категорию пациентов, участвующих в программах кардиореабилитации, и уменьшить дополнительное негативное влияние коморбидного состояния на течение основного заболевания. Низкая физическая активность служит независимый фактором риска развития инфаркта миокарда и смерти от ИБС, вероятность которых у лиц с гиподинамией в 2 раза выше, чем у физически активных пациентов [38]. Положительные эффекты от применения длительных физических тренировок общеизвестны: снижение смертности, коррекция липидного профиля, уровней С-реактивного белка (СРБ) и натрийуретического пептида, предупреждение эндотелиальной дисфункции и ремоделирования левого желудочка, увеличение толерантности к физическим нагрузкам [39].
Показано позитивное влияние увеличения физической активности на риск заболеваний скелетно-мышечной системы. Активный образ жизни и занятия физкультурой в молодом возрасте способствуют оптимизации минерального обмена, а в пожилом возрасте ведут к снижению скорости возрастной потери костного кальция, что уменьшает скорость развития остеопороза [40].
С учетом сходных патогенетических механизмов в развитии некоторых сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата НПВП могут рассматриваться в качестве перспективных препаратов, влияющих на развитие атеросклеротического процесса. Согласно современной концепции патогенеза атеросклероза, в его прогрессировании важнейшую роль играет сосудистое воспаление, сопровождающееся активацией макрофагов, выбросом провоспалительных медиаторов, пролиферацией гладкомышечных клеток и т.д. [41]. Недаром повышение концентрации СРБ в настоящее время рассматривается как весьма чувствительный маркер прогрессирования атеросклероза и возрастания риска развития кардиоваскулярных катастроф [42]. Очевидно, что если прогрессирование атеросклероза служит проявлением иммунного воспалительного процесса, в развитии которого ключевую роль играет ЦОГ2-зависимый механизм синтеза провоспалительных медиаторов, применение НПВП при этом заболевании может считаться вполне оправданным. Это подтверждено результатами ряда клинических исследований, в которых изучалось действие НПВП на маркеры воспаления и состояние сосудов у пациентов с коронарным атеросклерозом [43, 44].
В 2003 г. R. Chenevard и соавт. в ходе двойного слепого рандомизированного исследования изучили влияние кратковременного приема целекоксиба на функцию эндотелия у пациентов с тяжелой ИБС. Исследуемую группу составили 14 мужчин со стабильной стенокардией, развившейся вследствие атеросклеротического поражения нескольких (в среднем 2,6) коронарных сосудов со стенозированием их просвета на 75% и более. Все больные получали антиагрегантные дозы ацетилсалициловой кислоты и статины. В соответствии с целью исследования половине больных назначался целекоксиб по 400 мг/сут. Через 2 недели терапии с помощью допплеровской ультрасонографии изучались эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая (индуцированная нитропрепаратом) вазодилатация плечевой артерии. Эффект целекоксиба был подтвержден, поскольку у принимавших этот препарат пациентов отмечено четкое усиление эндотелий-зависимой дилатации, составившее 3,3±0,4 против 2,0±2,0% в группе плацебо (р=0,026). Взаимосвязь полученного эффекта и противовоспалительного действия подтвердилась достоверной положительной динамикой концентрации высокочувствительного СРБ в группе целекоксиба, составившей 1,3±0,4 против 1,8±0,5 мг/л в группе плацебо (р=0,019) [45].
Кардиопротективный эффект целекоксиба был продемонстрирован в проведенном в Корее клиническом исследовании COREA-TAXUS. В этой работе было показано статистически значимое снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация) у больных ИБС после проведения коронарной ангиопластики, которым в составе проводимой терапии на длительный срок назначали целекоксиб [46].
За счет дополнительного антипрофилеративного эффекта целекоксиб в сочетании со стандартной антиагрегантной терапией может существенно снижать риск повторных реваскуляризаций, т.к. патогенез коронарного рестенозирования определяется в первую очередь иммунным воспалением, развивающимся как ответ на операционную травму в интиме коронарной артерии с активной миграцией макрофагов, лимфоцитов и пролиферацией гладкомышечных клеток. С этой точки зрения применение целекоксиба при проведении коронарной ангиопластики может быть вполне оправданным, т.к. стандартная терапия ИБС – длительное применение статинов, антикоагулянтов и антитромбоцитарных средств, к сожалению, не предотвращает полностью риск развития данного осложнения [47].
Заключение
Частым коморбидным фоном для сердечно-сосудистых заболеваний является патология опорно-двигательного аппарата, негативно влияющая на течение основного заболевания. Сочетание эффективной кардиопротективной терапии с применением ЦОГ-2-селективного НПВП устраняет у указанной категории больных дополнительные факторы риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и обеспечивает как повышение качества жизни, так и улучшение прогноза. Результаты исследования PRECISION обосновывают использование целекоксиба в терапевтической дозе 200–400 мг/сут у кардиологических больных заболеваниями опорнодвигательного аппарата, демонстрируя высокую кардиобезопасность этого препарата. Также показано, что риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, почек и дестабилизации артериального давления у пациентов с заболеваниями суставов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями или имеющих высокий риск их возникновения, принимавших целекоксиб, по крайней мере не превышает таковой при использовании традиционных НПВП ибупрофена и напроксена.
