Впоследние годы обсуждается актуальная проблема, связанная с возможным увеличением риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа на фоне лечения статинами. Недавно опубликованные результаты мета-анализа [1] 17 рандомизированных клинических исследований, в которые были включены 113 394 пациента, показали, что разные типы и дозы статинов проявляют различный потенциал к увеличению частоты возникновения СД. Согласно данным мета-анализа, низкий риск возникновения случаев СД по сравнению с плацебо ассоциировался с правастатином в дозе 40 мг в сутки (отношение рисков [ОР] – 1,07, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,86–1,30). Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки ассоциировался с промежуточным риском возникновения СД (ОР – 1,15, 95 % ДИ – от 0,90 до 1,50), причем подобные результаты воспроизводились и при умеренных дозах. Наиболее выраженным оказалось действие розувастатина, который в дозе 20 мг/сут ассоциировался с увеличением риска СД на 25 % по сравнению с плацебо (ОР – 1,25, 95 % ДИ – от 0,82 до 1,90).
Возможные механизмы влияния статинов на возникновение новых случаев СД
В настоящее время не существует единого мнения относительно патогенетических механизмов влияния статинов на возникновение СД. В работе LH. Chamberlain (2001) показано, что инсулинорезистентность на фоне терапии статинами может возникать за счет влияния на процесс образования мембранного белка – транспортера глюкозы SLC2A4 (GLUT4), при этом эффект статинов устраняется под действием предшественника изопреноида мевалоната [2]. Возникновению статин-индуцированной инсулинорезистентности способствует дисфункция инсулиновых рецепторов и/или рецепторов инсулиноподобного фактора роста в результате нарушения гликозилирования [3].
В работе О.М. Драпкиной [4] выделяются следующие основные механизмы влияния статинов на углеводный обмен:
- статины подавляют секрецию инсулина, осуществляемую в результате поступления глюкозы в β-клетки поджелудочной железы через транспортер глюкозы GLUT2, ее последующее фосфорилирование при участии глюкокиназы с образованием глюкозо-6-фосфата, что сопровождается закрытием АТФ-зависимых калиевых каналов, деполяризацией клеточной мембраны, а также поступлением кальция в β-клетки поджелудочной железы [5, 6];
- снижение синтеза холестерина (ХС) de novo приводит к избыточному поступлению в β-клетки ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), который угнетает активность глюкокиназы;
- подавление синтеза убихинона (СоQ10), эссенциального фактора, обеспечивающего транспорт электронов в митохондриях, может приводить к замедлению образования АТФ в β-клетках поджелудочной железы, способствуя задержке высвобождения инсулина из клеток [7];
- ингибируя активность ГМГ-КоА-редуктазы, статины подавляют синтез изопреноидов, что приводит к уменьшению экспрессии GLUT4 на поверхности адипоцитов и снижает поступление в них глюкозы;
- снижение уровня атерогенных липидов на фоне угнетения активности ГМГ-КоА-редуктазы сопровождается увеличением экспрессии рецепторов ХС ЛНП, что вызывает избыточное поступление ХС ЛНП в клетки;
- окисление ХС способствует активации цепи воспалительных реакций, что приводит к нарушению функции и повреждению β-клеток поджелудочной железы и последующему снижению секреции инсулина;
- избыточная продукция NO, индуцированная цитокинами, индуцирует апоптоз β-клеток поджелудочной железы посредством активации кальпаина [8].
Основные исследования статинов последних лет, в которых оценивался риск возникновения новых случаев СД
В недавно опубликованном мета-анализе более агрессивная терапия высокими дозами статинов по сравнению с терапией умеренными дозами ассоциировалась с большим риском возникновения СД за время наблюдения [9]. Исследование включило более 1000 пациентов, наблюдение за которыми продолжалось более года. Среди 32 752 пациентов без СД в исходном состоянии, участвовавших в 5 испытаниях статинов, СД развился у 1449 больных, распределенных к терапии интенсивными дозами, и у 1300 – к терапии умеренными дозами. Всего было зарегистрировано 2749 новых случаев СД, что означает 2 дополнительных случая в группе интенсивной дозы на 1000 человеко-лет. Явное преобладание снижения риска ишемических событий существенно уменьшило клиническое значение выявленного повышения риска СД. Сердечно-сосудистые осложнения зарегистрированы у 6684 пациентов: соответственно у 3134 – в группе интенсивной терапии и у 3550 – в группе терапии умеренными дозами, т.е. на 6,5 случаев на 1000 человеко-лет меньше в группе интенсивной дозы на протяжении 4,9 (1,9) года наблюдения. Отношения рисков были равны 1,12 (95 % ДИ – 1,04–1,22) для впервые развившегося СД и 0,84 (95 % ДИ 0,75-0,94) для сердечно-сосудистых событий среди участников, получавших интенсивную терапию по сравнению с получавшими терапию умеренными дозами. Число пациентов, которых необходимо лечить в течение года для нанесения вреда (number needed to harm) по сравнению с терапией статинами в умеренных дозах, было 498 для вновь возникшего СД. Число пациентов, которых необходимо лечить в течение года с применением терапии статинами в интенсивных дозах (number needed to treat per year) для предупреждения сердечно-сосудистого события было равно 155. Таким образом, в данном исследовании было явно продемонстрировано, что польза от статинов в отношении сердечно-сосудистых осложнений перевешивает любое потенциально вредное действие на обмен глюкозы и риск диабета.
Использование статинов и риск диабета оценивались у женщин в постменопаузе в Тhe Women’s Health Initiative [10]. В исследование были включены 153 840 женщин без СД. Использование статинов ассоциировалось с увеличенным риском СД (ОР – 1,71; 95 % ДИ – 1,61–1,83). Важно, что эта ассоциация сохранялась после учета других потенциально воздействующих факторов (многофакторное корригированное ОР – 1,48; 95 % ДИ – 1,38–1,59) и наблюдалась при всех типах статинов. В мета-анализе 5 исследований с участием 51 619 пациентов СД был диагностирован у 1943 больных [11], риск развития СД составил 13 % (ОР – 1,13; 95 % ДИ – 1,03–1,23).
N. Sattar et al. [12] в мета-анализе 13 рандомизированных клинических исследований статинов, включивших 91 140 пациентов, изучали вероятность развития СД. Терапия статинами ассоциировалась с повышением риска развития СД на 9 % (ОР – 1,09; 95 % ДИ – 1,02–1,17), что соответствовало развитию одного впервые выявленного случая СД на 255 пациентов, получавших лечение статинами в течение 4 лет, при этом абсолютный риск был низким: 1 случай на 1000 пациенто-лет лечения. Был сделан следующий вывод: небольшой абсолютный риск развития СД перевешивается пользой статинов в отношении уменьшения риска сердечно-сосудистых событий, поэтому потенциально повышенный риск СД должен приниматься во внимание, если терапия статинами рассматривается для пациентов с низким сердечно-сосудистым риском.
Риск развития СД увеличивается при лечении современными статинами (аторвастатин, розувастатин) в более высокой дозе, повышается с возрастом. В данном мета-анализе [12] наиболее высокий риск возникновения СД был отмечен среди 24 714 пациентов, принимавших розувастатин (ОР – 1,18; 95 % ДИ – 1,04–1,33).
Исследование JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [13] определило увеличение частоты случаев впервые выявленного СД среди пациентов, принимавших розувастатин (ОР – 1,25; 95 % ДИ – 1,05–1,49).
В мета-анализе D.D. Waters (2011) [14] анализировался риск развития СД на фоне приема аторвастатина 80 мг в сутки по результатам исследований TNT (аторвастатин vs аторвастатин 10 мг в сутки у пациентов c ИБС), IDEAL (аторвастатин vs симвастатин 20 мг в сутки у пациентов, перенесших инфаркт миокарда) и SPARCL (аторвастатин vs плацебо у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или транзиторной ишемической атакой). В исследовании SPARCL аторвастатин в дозе 80 мг в сутки ассоциировался с повышенным риском развития СД по сравнению с группой плацебо (ОР – 1,37; 95 % ДИ – 1,08–1,75; p = 0,011). В исследованиях TNT и IDEAL отмечена стойкая тенденция к увеличению количества случаев впервые выявленного СД на фоне терапии аторвастатином в дозе 80 мг в сутки по сравнению с приемом аторвастатина 10 мг в сутки (ОР – 1,10; 95 % ДИ – 0,94–1,29; p = 0,226) или симвастатина 20 мг в сутки (ОР – 1,19; 95 % ДИ – 0,98–1,43; p = 0,072). Риск возникновения СД по результатам данного исследования зависел от наличия у пациента таких факторов риска, как повышенный уровень глюкозы натощак, увеличение индекса массы тела и содержания триглицеридов, наличие артериальной гипертонии. При одновременном существовании данных факторов риск возникновения СД увеличивался на 25 %, а в случае отсутствия этих факторов риск возникновения СД составлял 2 %.
Таким образом, в последних мета-анализах было показано увеличение риска возникновения СД на 9–13 % у пациентов, принимавших статины [11–14], причем этот эффект был дозозависимым [9] и был связан с возрастом [12]. Напротив, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), включившем 5974 пациента, было продемонстрировано, что лечение правастатином 40 мг в сутки ассоциировалось с уменьшением риска развития СД на 30 % (ОР – 0,7; 95 % ДИ – 0,5–0,99) [15].
В недавнем исследовании FIN-D2D [16] анализировалось влияние статинов на возникновение новых случаев СД и метаболизм глюкозы у пациентов с высоким риском СД. Исходно 484 (17,3 %) пациента принимали статины, из них у 31 (7,5 %) развился СД в процессе годового проспективного наблюдения по сравнению со 126 (6,5 %) пациентами, не принимавшими статины (ОР – 1,17, 95 % ДИ – 0,78–1,76, p = 0,442). Уровень глюкозы натощак увеличился на 0,08 ммоль/л в группе принимавших статины и остался на прежнем уровне в группе не принимавших статины. Таким образом, количество новых случаев СД в данном исследовании достоверно не отличалось в группах принимавших и не принимавших статины. Наблюдение, касающееся незначительного увеличения уровня глюкозы натощак в группе принимавших статины, позволило предположить, что прием статинов может оказывать неблагоприятное воздействие на метаболизм глюкозы у пациентов с высоким риском возникновения СД. Результаты крупных исследований позволяют заключить, что терапия статинами эффективна в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [17–19].
В ранее выполненных исследованиях было показано, что возникновение новых случаев СД 2 типа может быть отсрочено профилактическими мероприятиями, включающими снижение веса, здоровое питание и увеличение физической активности [20–24]. Небольшое увеличение уровня глюкозы натощак у пациентов с СД, принимающих статины, и не занимающихся активно профилактическими мероприятиями по коррекции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, было выявлено в ряде исследований [8, 25] по сравнению с пациентами без СД.
Статины могут оказывать влияние как на секрецию [26], так и на чувствительность к инсулину [27]. В исследовании A. Jula et al. [28] средиземноморская диета, обогащенная омега-3-жирными кислотами, потенцировала гипохолестеринемическое действие симвастатина, противодействовала его эффекту в отношении повышения уровня инсулина натощак и не снижала содержание антиоксидантов. В данной работе оценивался эффект средиземноморской диеты и симвастатина 20 мг в сутки на содержание липидов, инсулина, антиоксидантов у 120 пациентов с гиперхолестеринемией в процессе 12-недельной терапии. Средиземноморская диета, обогащенная омега-3-жирными кислотами, способствовала снижению общего ХС на 7,6 % (p < 0,001), ХС ЛНП – на 10,8 % (p < 0,001), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) – на 4,9 % (p = 0,01), аполипопротеина B – на 5,7 % (p = 0,003), инсулина в плазме крови – на 14,0 % (p = 0,02), и альфа-токоферола – на 3,5 % (p = 0,04). Симвастатин снижал общий ХС на 20,8 %, ЛНП на 29,7 %, триглицериды на 13,6 %, аполипопротеин B на 22,4 %, альфа-токоферол на 16,2 %, бета-каротин на 19,5 % и содержание убихинона на 10–22 % (p < 0,011), увеличивал уровень ХС ЛВП на 7,0 % (p < 0,001) и содержание инсулина на 13,2 % (p = 0,005). Уровень глюкозы в группах не изменялся.
В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с СД 2 типа оценивался эффект симвастатина на уровень инсулина натощак и чувствительность к инсулину [29–32]. При этом были получены противоречивые результаты. Ohrvall и соавт. [29] выявили повышение уровня инсулина на 21 % и снижение чувствительности к инсулину на 28 % без изменений содержания триглицеридов натощак на фоне терапии симвастатином 10 мг в сутки на протяжении 4 месяцев. В двух небольших плацебо-контролируемых исследованиях симвастатин вызывал статистически незначимые изменения показателей чувствительности к инсулину [30, 31]. В другой работе [32] 61 пациент был рандомизирован к приему симвастатина и 67 пациентов – к приему плацебо, при этом симвастатин достоверно снижал инсулинрезистентность на 9 %, уровень инсулина в группах достоверно не изменялся.
О.М. Драпкина [3] отмечает, что эффекты статинов на метаболизм глюкозы зависят от их свойств. Водорастворимые статины – розувастатин, правастатин – являются гепатоспецифичными, образуют слабые связи с ГМК-КоА-редуктазой и обладают ограниченной способностью блокировать путь мевалоната вне клеток печени. Жирорастворимые статины – симвастатин и аторвастатин, проникают во внепеченочные клетки, ингибируют синтез изопреноида, снижая уровень секреции инсулина и усиливая инсулинорезистентность [33–34].
Данные ретроспективного исследования [35], анализировавшего национальную базу данных здоровья тайваньского населения на протяжении более 7 лет, выявили достоверное повышение новых случаев диабета на фоне приема статинов: ОР – 1,15 (95 % ДИ – 1,08–1,22; p < 0,001). Как и в предыдущих исследованиях, польза от снижения сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема статинов превысила риск возникновения новых случаев СД в популяции пациентов с умеренным и высоким рисками.
Современные целевые уровни липидов у пациентов с СД и метаболическим синдромом
Многоцентровые рандомизированные исследования показали несомненную эффективность статинов в коррекции дислипидемий и существенном снижении числа кардиоваскулярных осложнений у больных СД (4S, CARDS). Сахарный диабет и метаболический синдром сопровождаются выраженными нарушениями липидного обмена, проявляющимися повышенными уровнями триглицеридов, аполипопротеина B, мелких, плотных, легкоокисляющихся частиц ЛНП, а также низким уровнем ХС ЛВП и аполипопротеина A1. Согласно последним национальным и европейским рекомендациям [35–36] ХС не-ЛВП или уровень аполипопротеина B являются хорошими маркерами содержания ХС в липопротеидах и их ремнантах, являются дополнительными мишенями терапии. Увеличение окружности талии и повышенный уровень триглицеридов служат простым маркером, позволяющим выявлять пациентов с метаболическим синдромом группы высокого риска.
Всем больным СД 1 типа с наличием микроальбуминурии и заболеванием почек рекомендуется снижать уровень ХС ЛНП независимо от исходной концентрации как минимум на 30 % назначением статинов (в некоторых случаях показана комбинированная терапия – IC). У пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями или хроническими заболеваниями почек, а также у пациентов в возрасте > 40 лет без сердечно-сосудистых заболеваний, но с наличием одного и более факторов риска или с признаками поражения органов-мишеней рекомендуемый уровень ХС ЛНП составляет < 1,8 ммоль/л (менее ~70 мг/дл); дополнительными целями терапии являются уровни ХС не-ЛВП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) и аполипопротеина B-100 < 80 мг/дл (I B). Пациентам с СД 2 типа без других факторов риска основной целью терапии служит достижение уровня ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л (менее ~100 мг/дл). Дополнительная цель лечения – достижение уровня ХС не-ЛВП < 3,3 ммоль/л (130 мг/дл) и уровня аполипопротеина B < 100 мг/дл (I B).
Заключение
Таким образом, риск возникновения новых случаев СД на фоне терапии статинами зависит от характеристики используемого статина, продолжительности терапии, дозы препарата. Следует учитывать, что статины снижают сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с СД при незначительном риске увеличения новых случаев СД, что обусловливает их применение пациентами с умеренным и высоким риском сердечно-сосудиcтых осложнений.
