Актуальность
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз (ОП) являются важнейшими проблемами национальных систем здравоохранения, их частота неуклонно увеличивается с возрастом. У пожилых лиц ССЗ и остеопоротические переломы служат ведущими причинами госпитализации и преждевременной смерти [1]. Из реальной клинической практики и литературных источников известно, что сочетание этих двух состояний не является исключением. В настоящее время накопилось множество данных, свидетельствующих о наличии ассоциативной связи между этими группами заболеваний [2].
По данным Всемирной организации здравоохранения, ССЗ являются ведущей причиной заболеваемости и смерти 17 млн человек в мире ежегодно. Трудно приуменьшить социально-экономическую значимость ССЗ [3]. В Северной Америке ССЗ являются ведущей причиной инвалидизации и госпитализаций, на которые приходится около 17 % национального бюджета здравоохранения [4]. Среднегодовые прямые медицинские затраты на лечение ССЗ равны 18 млрд долл. [5].
Частота встречаемости ОП, к примеру, в США и Канаде достигает 10,0 и 1,4 млн человек соответственно.
В развитых странах у 20–25 % женщин в возрасте свыше 50 лет выявляется ОП, а у 50 % предполагается наличие остеопении [6, 7]. При этом вероятность наступления преждевременной смерти после перелома бедра увеличивается в течение года в среднем на 20 % [8]. Последствия ОП ложатся тяжелым бременем как на самого пациента, так и на его семью и общество в целом. Опубликованные данные по Северной Америке свидетельствуют, что переломы шейки бедра являются второй ведущей причиной госпитализаций (после ССЗ) женщин старше 65 лет [9]. Среднегодовые прямые медицинские затраты на лечение ОП и ассоциированных переломов составляют около 1,9 млрд долл. [6]. Было показано, что 50 % женщин после перелома проксимального отдела бедра имеют ограничение повседневной активности, а 20 % – становятся инвалидами. Указанное резкое снижение качества жизни, обусловленное ограничением подвижности и потребностью в постороннем уходе, делает непрямые затраты сопоставимыми с таковыми на лечение ССЗ [8].
Традиционные факторы риска и их взаимосвязь
Для ССЗ принято подразделять факторы риска на немодифицируемые (семейный анамнез, мужской пол, старший возраст) и модифицируемые, включающие особенности питания (чрезмерное потребление животных жиров и рафинированных углеводов), низкий уровень физической активности, курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, дислипидемию, ожирение и сахарный диабет. В последнее время этот список дополнился параметрами эндотелиальной дисфункции (комплаентность артериальной стенки, толщина комплекса интима-медиа, скорость пульсовой волны), массой миокарда левого желудочка, а также лабораторными показателями (липопротеин (а), фибриноген, гомоцистеин и С-реактивный протеин) [10]. С учетом ведущей роли атеросклероза в генезе ССЗ основное значение придается состоянию «здоровья эндотелия», нарушение которого является первым звеном атерогенеза и проявляется ранее других факторов риска [11]. Поражение эндотелия типично для большинства ССЗ и встречается при ишемической болезни сердца, инсульте, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете 2 типа, артериальной гипертензии и ожирении [1]. В развитых странах у большинства взрослых лиц (до 80 %) отмечается более одного фактора риска ССЗ. Особое беспокойство вызывает накопление факторов риска в детской популяции. В недавно опубликованном исследовании у 58 % детей в возрасте 10–11 лет был отмечен хотя бы один фактор риска, а у 8 % детей выявлено 4 и более факторов риска ССЗ [12].
Для ОП немодифицируемыми факторами риска являются женский пол, пожилой возраст, анамнез переломов после 40 лет, семейные случаи ОП, белая или азиатская раса, а также деменция. Потенциально модифицируемые факторы ОП включают низкое значение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), недостаточное потребление кальция и витамина D, низкий уровень физической активности, прием ряда лекарственных препаратов (гепарин, глюкокортикоиды, цитостатики и т. д.), дефицит эстрогенов, курение, чрезмерное потребление алкоголя, ранняя менопауза (до 45 лет), а также длительная пременопаузальная аменорея (более года) [13].
В последние годы в научной литературе и медицинском сообществе активно обсуждается взаимосвязь ССЗ и ОП. Основанием для дискуссии стали результаты ряда эпидемиологических исследований, в которых выявлена ассоциативная зависимость выраженности сосудистой кальцификации и состояния костной ткани. Как оказалось, значения МПКТ находились в обратной корреляции с выраженностью кальцификации коронарных артерий и аорты и в прямой – с концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности [14–17].
Более подробно зависимость ССЗ и ОП была описана для отдельных клинических групп. Выраженное снижение МПКТ установлено для пациентов с сахарным диабетом 2 типа при наличии выраженной дисфункции эндотелия [18]. На пораженной стороне у пациентов после перенесенного артериального тромбоза нижних конечностей также отмечены меньшие значения МПКТ и более выраженные нарушения эндотелия [19]. У пожилых лиц после перелома бедра имело место более выраженное атероматозное поражение сосудов на стороне поражения [20]. Скорость потери костной массы была выше у женщин с верифицированным снижением кровотока в сосудах нижних конечностей [21]. Отмечено увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых причин в 1,2–3,9 раза при различной степени снижения МПКТ, более выраженное у женщин, что подразумевает наличие не только ассоциативной, но и патогенетической взаимосвязи ССЗ и ОП [22–24].
Потенциальные общие механизмы
Считается доказанным наличие сходства процессов кальцификации и оссификации, происходящих в костной ткани и сосудистой стенке (на примере эволюции атеросклеротической бляшки). Большинство маркеров остеогенеза экспрессируется в сосудистой стенке конституционально, включая костный морфогенный белок 2-го типа, остеонектин, остеопонтин, Gla-белки костного матрикса, остеокальцин и остеопротегерин. Наряду с этим для каждого представителя клеточного пула костной ткани имеется свой эквивалент в сосудистой стенке. Костная резорбция происходит в атеросклеротических бляшках сосудов в основном за счет активированных макрофагов/моноцитов (неостеокластический тип). Механосенситивную роль в сосудах по аналогии с остеоцитами в костной ткани играют мышечные волокна. Обменные процессы в обеих тканях происходят при участии коллагена 1-го типа. Для образования элементов костной ткани (остеосинтеза) в сосудах предполагается фенотипическая модуляция миофибробластов с приобретением ими остеобластического потенциала [25, 26].
В опубликованных обзорных статьях по данной теме обсуждается несколько возможных пусковых механизмов эктопической (внекостной) кальцификации, среди которых важная роль отводится воспалению [25]. Повышение концентраций провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α – ФНО-α) ассоциируется как с частотой ССЗ, так и с костной резорбцией [27]. Половые стероиды (эстрогены) осуществляют свое влияние на кость и сосудистую стенку также посредством интерлейкина-6, ФНО-α и остеопротегерина (ОПГ) [28, 29].
По своему происхождению ОПГ относится к семейству рецепторов ФНО, который подавляет костную резорбцию, блокируя взаимодействие RANK–RANKL [30]. Наибольшие значения ОПГ отмечены у постменопаузальных женщин с ОП [31]. Особый интерес представляют работы, в которых повышение концентрации ОПГ явилось независимым предиктором прогрессирования атеросклероза, возникновения ССЗ и внезапной смерти [32, 33].
Роль липидов (факторов риска ССЗ) в генезе нарушений МПКТ остается спорной. На основании экспериментальных работ предполагалось, что накопление липидов в субэндотелиальном пространстве артерий костей скелета приводит к усилению их «хаотичной кальцификации» с одновременным подавлением образования костной ткани под влиянием недоокисленных продуктов метаболизма [34]. Однако в популяционных исследованиях дислипидемии ассоциировались как с повышением, так и со снижением МПКТ [35, 36]. В настоящее время снижение МПКТ у больных дислипидемией принято соотносить не столько с уровнем липидов как таковых, сколько с выраженностью обструкции сосудов костей атеросклеротическими бляшками, приводящей к снижению кровотока и гипоксии [26].
Другим основным фактором, определяющим взаимосвязь костной и сосудистой тканей, является состояние эндотелия. В норме эндотелий в качестве макромолекулярного барьера выполняет несколько функций: 1) анти- и провоспалительную; 2) вазодилатацию и вазоконстрикцию; 3) анти- и протромботическую; 4) анти- и прооксидантную; 5) стимулирование и угнетение клеточного роста. Сосудистый тонус определяется в основном концентрацией оксида азота (NO), который образуется из L-аргинина под влиянием изоферментов синтетаз азота, включающих три формы – nNOS (нейрональную), eNOS (эндотелиальную) и iNOS (индуцированную) [37]. В костной ткани nNOS экспрессируется редко, а eNOS и iNOS – часто. Однако их роль разнится. Так, eNOS типична для клеточного пула остеобластов, стимулирует их дифференцировку и служит посредником остеотропного влияния эстрогенов. В то время, как iNOS является маркером остеокластов, повышается при всех видах воспаления и ответственна за развитие ОП благодаря подавлению активности остеобластов и усилению их апоптоза [38]. В экспериментальных работах также установлено, что добавление в пищу L-аргинина предотвращает потерю костной массы и угнетает распад коллагена при назначении цитостатиков [39]. В единичных клинических работах назначение нитратов (изосорбида мононитрата), доноров оксида азота, способствовало увеличению МПКТ, снижению концентрации маркеров остеорезорбции (телопептидов) и повышению активности остеосинтеза по уровню костной щелочной фосфатазы [40].
Витамин D и кальций в развитии костных нарушений и ССЗ
Данные широкомасштабных национальных исследований NHANES в США (1988–1994, 2000–2004) позволили впервые на большом популяционном материале «объективизировать» связь витамина D с сердечно-сосудистым риском [41]. Изучая выборку 1988–1994 гг. с D-дефицитом [25(OH)D < 20 нг/мл], Kendrick и соавт. выявили большую частоту случаев стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности по результатам анкетирования по сравнению с нормальными значениями уровня витамина D – отношение шансов (ОШ) и 95 % доверительный интервал (ДИ) составили 1,2 (1,01; 1,36) соответственно [42]. В более поздней когорте 2000–2004 гг. результаты анкетирования продемонстрировали повышение частоты встречаемости стенокардии, сердечной недостаточности и заболеваний периферических сосудов при наличии D-дефицита [43].
В когорте 1988–1994 гг. отдельные традиционные факторы риска ССЗ непосредственно ассоциировались с дефицитом витамина D, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, а также повышенные значения индекса массы тела (> 30 кг/м2), триглицеридов и микроальбуминурии [44, 45]. Распространенность заболеваний периферических артерий также оказалась выше при концентрации витамина D менее 50 нг/мл [46]. При изучении когорты нормотоников из исследования NHANES 1988–1994 гг. Judd и соавт. рассчитали, что оптимальная концентрация витамина D (> 32 нг/мл) сочетается со снижением на 20 % темпа роста артериального давления с возрастом [41]. Melamed и соавт. указали на больший уровень общей смертности среди лиц с недостаточностью витамина D по сравнению с контролем при соотношении уровней смертности, равном 1,28 (95 % ДИ – 1,11–1,48) [46]. Выявлен тренд к увеличению смертности от сердечно-сосудистых причин при снижении концентрации витамина D, не достигавшем, правда, статистической значимости 1,22 (0,90–1,65). Тем самым некоторые данные эпидемиологических исследований позволяют предполагать наличие связи низких значений концентрации витамина D и неблагоприятных исходов ССЗ.
До настоящего времени остаются неуточненными патогенетические механизмы, активация или угнетение которых метаболитами витамина D способствует улучшению сердечно-сосудистого профиля пациентов. Среди предполагаемых «мишеней» наиболее часто в литературе обсуждаются ренин-ангиотензиновая система, углеводный обмен, воспалительные цитокины, регуляция уровня паратиреоидного гормона и эктопического кальциноза, а также непосредственное влияние D-метаболитов на стенку сосудов [47–49].
Незначительное число исследований было направлено на изучение влияния применения витамин D содержащих препаратов на смертность пациентов от сердечно-сосудистых причин. В исследовании WHI применение витамина D (400 МЕ/сут) и кальция (1000 мг/сут) не оказывало влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность [50]. В работе D.P. Trivedi и соавт. (2003), включившей пожилых лиц с применением витамина D в дозе 800 МЕ/сут, были получены сходные данные [51]. Проведенный мета-анализ 9 рандомизированных клинических исследований (РКИ) выявил снижение общей смертности на 8 % при применении умеренных доз витамина D (около 500 МЕ/сут) [52]. Данные о сердечно-сосудистой смертности были представлены лишь в двух работах [50, 51].
Оценка «скелетных исходов» (падения и переломы) под влиянием витамин- D-заместительной терапии проводилась в ряде РКИ [53]. Однако сопутствующее применение препаратов кальция в большинстве работ не позволяло вычленять эффект собственно витамина D на костную ткань. В мета-анализ 2007 г. было включено 29 исследований, в которых сравнивали эффективность изолированной и комбинированной (с витамином D) кальцийсодержащей терапии. Было показано, что потребление 1200 мг кальция и 800 МЕ витамина D в сутки сопряжено с уменьшением частоты переломов и умеренным повышением МПКТ, однако зависимости «скелетных исходов» от концентрации витамина D получено не было [54]. Мета-анализ Coсhrane (2009) 10 исследований эффективности монотерапии витамином D и 8 работ с применением комбинированной терапии (витамин D и кальций) не выявил значимого изменения риска переломов при монотерапии [55]. Однако вывод в отношении комбинированной терапии оказался сходным, в особенности для пожилых лиц, у которых данный вид лечения способствовал снижению риска переломов.
Несмотря на выявленную в обсервационных исследованиях обратную зависимость концентрации витамина D и риска падений пожилых пациентов домов престарелых, для популяции в целом (в случае назначения витамин D содержащих препаратов) данные остаются неоднозначными [56, 57]. В рандомизированном исследовании Women’s Health Initiative (2006) в основной группе пациентов, получавших 700 МЕ витамина D и более 2000 мг кальция в сутки, выявлено незначимое снижение частоты переломов бедра [58]. В то же время в группе контроля среднесуточное потребления кальция составило 1100–1200 мг, а витамина D – 300 МЕ, что само по себе могло способствовать «нивелированию» различий. Преимущества заместительной терапии в основном были отмечены среди женщин старше 60 лет и во многом зависели от степени приверженности к лечению.
В более поздних исследованиях с применением витамина D2 или D3 в суточных дозах 400–822 МЕ достоверного изменения частоты скелетных исходов также отмечено не было [59, 60]. Лишь в работе D. Bunout и соавт. (2006) под влиянием заместительной терапии выявлено увеличение скорости походки и снижение постуральной нестабильности [59].
В то же время вызывает беспокойство безопасность необоснованно частого назначения комбинированных кальций-витамин D содержащих препаратов в популяции. В недавно опубликованных мета-анализах M.J. Bolland и L. Wang и соавт. (2010), посвященных оценке результатов 11 РКИ по влиянию указанной терапии на сердечно-сосудистые события у больных ОП, установлено повышение частоты инфарктов миокарда на 31 % случаев по сравнению с группой контроля (без лечения) [61, 62]. Среди причин повышенного сердечно-сосудистого риска указывалось усиление кальцификации коронарных сосудов, нарушение вазодилатации и индукция гиперкоагуляции [63].
Детальный анализ характера лечения в упомянутых РКИ выявил следующие закономерности:
- неблагоприятные исходы отмечены у лиц с исходным пищевым потреблением кальция 800–1000 мг/сут (близкое к нормативным значениям) и достаточным уровнем физической активности;
- монотерапия глюконатом или цитратом кальция с общим суточным потреблением кальция более 2000 мг ассоциировалась с увеличением частоты инфарктов миокарда на 27–31 %;
- для карбонатов кальция, комбинированных препаратов или пищевых продуктов неблагоприятного влияния на частоту ССЗ не выявлено.
Все вышеперечисленное может служить основанием к выработке рационального алгоритма ведения пациентов с предполагаемым поражением сердечно-сосудистой и костной систем, который поэтапно должен включать [64, 66]:
- оценку и коррекцию факторов риска ССЗ;
- исследование параметров системного кальциевого обмена (кальций, витамин D);
- анкетирование пищевого потребления кальция;
- назначение монотерапии препаратами кальция (предпочтительно карбонатов) в случае пищевого потребления менее 1000 мг кальция в сутки в дозе не более 500 мг/сут и исключительно пожилым лицам с ограниченными физическими возможностями;
- в случае обнаружения низких концентраций витамина D (менее 50 нмоль/л) назначение комбинированных препаратов с суточной дозой витамина D не более 25 мкг или 1000 МЕ/сут в сезоны с низкой солнечной активностью;
- повышение уровня физической активности для усиления метаболизма кальция, витамина D и предотвращения возникновения токсических эффектов терапии;
- оценка факторов риска ОП;
- проведение денситометрии, предпочтительно двойной рентгеновской абсорбциометрии для определения МПКТ;
- при выявлении остеопении/ОП – назначение специфической терапии по стандартным схемам, включающим препараты с преимущественным антирезорбтивным действием –
- бисфосфонаты, ранелат стронция или деносумаб.
Очевидно, что идеальный препарат для комбинированной терапии должен содержать минимально эффективные дозы витамина D и кальция, обладать благоприятным профилем безопасности и не иметь эктопической кальцинирующей активности, продемонстрировавшей ранее пагубное влияние на сердечно-сосудистые исходы. С этих позиций рациональным выбором можно считать препарат Альфадол-Са, 1 капсула которого содержит 0,25 мкг аналога предшественника витамина D альфакальцидола и 200 мг карбоната кальция. Установлено, что аналоги витамина D, например альфакальцидол, положительно влияют на процессы ремоделирования костной ткани и микроархитектонику костей. Результаты исследований по ОП свидетельствуют, что препараты этого класса предотвращают потерю костной массы и сокращают частоту переломов (как тел позвонков, так и бедра) эффективнее, чем пищевые добавки с витамином D. В случае стероидного ОП аналоги витамина D препятствуют резорбции костной ткани тел позвонков и других отделов скелета [67]. Уникальна способность этих препаратов влиять одновременно на функции мышц и нейромышечную координацию, что и обусловливает положительный эффект – снижение частоты падений и связанных с ними переломов. Эти свойства выгодно отличают указанные лекарственные средства от всех других фармакологических препаратов, назначаемых при ОП. Особым преимуществом являются доказанные иммуномодулирующий и антицитокиновый эффекты указанных препаратов, что оправдывает их применение лицами с сочетанной патологией сердечно-сосудистой и костной систем [68].
