Введение
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) в последние несколько десятилетий стала, пожалуй, одним из ведущих гастроэнтерологических заболеваний (10–15 % в популяции взрослых), по поводу которого выполняется масса плановых и экстренных хирургических вмешательств во всем мире [3]. Только в США ежегодно выявляют около 1 млн новых случаев ЖКБ, затраты на лечение достигают 6 млрд долл. в год [3, 4]. В России ежегодно выполняется около 200 тыс. холецистэктомий, в основном лапароскопическим путем [1].
В среднем только у 20 % пациентов ЖКБ проявляется симптомами [5]. В случае симптомного течения ЖКБ хирургическое вмешательство приводит к уменьшению выраженности диспепсии и билиарной боли у значительного числа пациентов. Однако у многих из них (около 40 %) не отмечается облегчения после холецистэктомии либо симптомы могут появиться впервые [6–9]. Симптомы боли и диспепсии после холецистэктомии персистируют с большой вариабельностью (у 5,6–57,3 % пациентов) или же появляются впервые после операции (у 12,0–38,6 % пациентов) [10–13]. Таким образом, до половины пациентов, перенесших холецистэктомию в разные сроки от момента перенесенной операции, предъявляют жалобы на боли в животе и симптомы желудочной и кишечной диспепсии, объясняемые как органическими, так и функциональными причинами [1].
В настоящее время существует очевидный недостаток сведений о наиболее эффективных способах лечения постхолецистэктомических расстройств, вследствие чего существуют весьма различные терапевтические подходы к таким пациентам. Целью настоящего обзора стало суммирование имеющихся данных о лечении пациентов с болями и спазмами после удаления желчного пузыря (ЖП), а также обоснование актуальности проведения дополнительных клинических исследований в этой терапевтической области.
Определение постхолецистэктомического синдрома
Постхолецистэктомический синдром (ПХЭС) только на первый взгляд выглядит простой проблемой, сложности понимания синдрома начинаются уже непосредственно с определения. Первые работы, так или иначе описывающие патологические состояния после перенесенной холецистэктомии, появились за рубежом в конце 1930-х гг. [14–16]. Наиболее знаковой является первая серия наблюдений, представленная J. Hellstrom в 1938 г. (K.K. Nygaard), насчитывающая 1041 пациента, 30 % из которых имели спастические боли в животе после удаления ЖП, аналогичные тем, что были до хирургического вмешательства. Только у 9 пациентов удалось выявить холедохолитиаз, еще реже был диагностирован острый панкреатит. Причины болей в остальных случаях объяснить не удалось, выявленные боли автор назвал «постхолецистэктомической коликой» [16].
Следующая крупнейшая серия наблюдений была представлена H. Doubilet только в устном докладе на заседании хирургической секции Нью-Йоркской академии медицины в апреле 1943 г., что было подробно представлено в последующем обзоре R. Colp [17]. Серия насчитывала 253 пациента, перенесших холецистэктомию и наблюдавшихся в сроки от 1 года до 7 лет. Автор сообщает, что у 40 % пациентов присутствовала послеоперационная симптоматика, часто имевшая сходство с проявлениями до хирургического вмешательства. Именно в этих двух работах [16, 17] впервые встречается термин «постхолецистэктомический синдром», объясняющий комплекс различных расстройств после холецистэктомии, бóльшая часть из которых ввиду отсутствия органических причин (например, холедохолитиаза, стеноза терминального отдела холедоха и т. д.), по признанию авторов, являются функциональными. Такие расстройства сопровождаются рецидивными спастическими болями по типу «колик», в основе которых лежит дискинезия сфинктерного аппарата билиарного тракта, кишечника и пограничные расстройства психики у некото-рых больных.
Что интересно: еще тогда, в открытом наблюдательном исследовании, было отмечено, что чаще ПХЭС развивается при удалении функционирующего ЖП (бескаменный холецистит или калькулезный холецистит без выраженного фиброза стенки ЖП) [16, 17]. Выявленные факты легли в основу эмпирического применения нитратов и атропина для купирования спазма, лежащего в основе ПХЭС, в отсутствие органических причин боли после холецистэктомии [17]. Ряд простых описательных исследований тех лет позволил разработать показания и обсуждать теоретические возможности папиллотомии, опираясь на экспериментальные работы начала прошлого века.
В дальнейшем термин ПХЭС закрепился в научной литературе и регулярно встречался в работах 1940–1970-хх гг. [18–22], число которых к середине 1970-х гг. достигло 100. Интересно, что в первой реферируемой в международных базах данных отечественной работе [23] присутствует скепсис к этому термину. Что еще более любопытно: с конца 1960-х гг. число англоязычных статей на тему ПХЭС в наиболее авторитетных журналах начинает падать практически до нуля к 1980-м, в то время как число работ из Восточной Европы и СССР значительно увеличивается. Уже в 1980-х гг. в авторитетных англоязычных журналах термин ПХЭС заменяют на постхолецистэктомическую боль [24, 25], папиллярную дисфункцию [26] и даже используют терминологию 1930-х гг. – «билиарная дискинезия» [27].
На сегодняшний день абсолютно понятно, что сложность изучения и верификации постхолецистэктомических расстройств, схожесть симптоматики при органических изменениях и функциональных нарушениях привели к тому, что термин ПХЭС в странах Запада уже к середине 1980-х гг. перестал использоваться. В международной практике унифицированного термина «постхолецистэктомический синдром» до сих пор нет, поскольку невероятно сложно определить точный механизм и первопричину боли и диспепсии, возникающих в разные временные отрезки после проведенной холецистэктомии. Однако, как это ни парадоксально, термин ПХЭС вошел в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (Код К91.5) и был чрезвычайно популярен в СССР, а сейчас – и в России. Широкое признание этого термина в 1970–1980-е гг.
в СССР было не случайно ввиду растущего числа холецистэктомий и недостаточного представления о возможных последствиях вмешательства – от функциональной дезадаптации билиарного тракта и даже всей системы пищеварения до грубых органических изменений.
В России сегодня под ПХЭС мы понимаем множество различных заболеваний и состояний, которые возникают у больных после холецистэктомии и теоретически могут быть связаны с ней. Именно невозможность объединения органических изменений и функциональных расстройств под единым диагнозом привела к исчезновению термина за рубежом, где любые отклонения у пациента после холецистэктомии, теоретически связанные с ней, рассматриваются как «состояние после холецистэктомии» [28, 29]. По клиническим показаниям в группах риска и при наличии маркеров органических изменений осуществляется диагностический поиск причины, в противном случае устанавливается диагноз «дисфункция сфинктера Одди», согласно Римским критериям III пересмотра [30–33].
Для объективного представления о структуре нозологий, являющихся причиной гастроинтестинальных симптомов после холецистэктомии, следует обратиться к недавним клиническим исследованиям. Так, в исследовании, проведенном в Румынии [34], обследовались пациенты с симптомами боли и диспепсии после удаления ЖП. Всем пациентам проведено биохимическое обследование – определение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, трансабдоминальное и эндоскопическое ультразвуковое исследование, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография и манометрия, т. е. полный объем методов, позволяющих исключить грубую органическую патологию гепатопанкреатобилиарной зоны. Оказалось, что бóльшая часть пациентов так или иначе имели органическую патологию – холедохолитиаз, культю пузырного протока. У трети пациентов причиной спазмов были причины, не нуждавшиеся в каком-либо хирургическом вмешательстве: дисфункция сфинктера Одди или синдром раздраженного кишечника (СРК).
В другом исследовании, проведенном в Великобритании [35] с целью оценки частоты диареи у пациентов после холецистэктомии, было сообщено, что у 17 % после операции отмечается впервые появившаяся диарея. Как один из наиболее достоверных факторов риска развития диареи авторы приводят молодой возраст. Одной из причин вторичных функциональных нарушений со стороны кишечника после холецистэктомии является мальабсорбция желчных кислот и развитие секреторной диареи за счет избыточного и асинхронного поступления неконцентрированной желчи в просвет кишечной трубки. В основе патофизиологии секреторной диареи лежит и ускоренный пассаж содержимого по тонкой и толстой кишке, сопровождающийся гипермоторикой гладкой мускулатуры кишечника. Гипермоторика и спазм с появлением боли – очень близкие в патофизиологическом плане состояния. Висцеральная гиперчувствительность, спазм (боль) и диарея формируют СРК-подобную симптоматику у некоторых больных после холецистэктомии. Особенности личности у части таких пациентов являются фактором риска закрепления симптоматики.
Важно отметить еще одну работу, оценившую качество жизни пациентов после холецистэктомии с использованием опросника GQL (Gastrointestinal Quality of Life) у 158 пациентов, запланированных на холецистэктомию [36]. Контроль за ними через 6, 12 недель и 2 года после холецистэктомии показал, что операция в общем улучшает качество жизни пациентов: средний балл значительно увеличился через 6 недель после операции, картина сохранялась и через 3 месяца. Однако через 2 года после операции авторы отметили ухудшение качества жизни, по всей видимости, за счет развития у части пациентов тех или иных отклонений, которые можно обозначить как ПХЭС.
Помимо этого с целью определения, как симптомы СРК влияют на исходы холецистэктомиии, все пациенты до холецистэктомии были оценены на соответствие его критериям. Оказалось, что у 32 (20,3 %) пациентов СРК был до холецистэктомии. Качество жизни этих больных после операции было значительно хуже по сравнению с остальными пациентами, и положительный результат от холецистэктомии у них был намного меньше. Наличие каждого симптома Маннинга уменьшало качество жизни на 5 баллов по сравнению с основной группой (статистически достоверно). Соответствие критериям СРК по Римским критериям II уменьшало качество жизни на 12 баллов по сравнению с общей группой пациентов. Таким образом, если у пациента есть СРК до операции, то, весьма вероятно, он сохраняется и, возможно, усугубляется после операции. Именно от такого пациента с большей вероятностью можно ожидать повторных визитов к хирургу и гастроэнтерологу после операции с жалобами на симптомы боли и диспепсии, расстройства стула и ухудшение качества жизни [36].
Патофизиология ПХЭС
Исходя из множества органических и функциональных причин боли и диспепсии после холецистэктомии, в патофизиологии ПХЭС необходимо выделить пять основных блоков факторов с разной патофизиологией, но рядом общих механизмов:
- боль, диспепсия и прочие симптомы, обусловленные органической патологией, связанной с ЖКБ и/или холецистэктомией (культя пузырного протока, холедохолитиаз, острый билиарный панкреатит, стриктуры холедоха и большого дуоденального сосочка и др.);
- клинические проявления другой органической патологии, теоретически не связанной с холецистэктомией (опухоли de novo органов пищеварения);
- дисфункция (спазм) сфинктера Одди, имевшая место исходно или появившаяся/усугубившаяся после холецистэктомии (т. н. истинный ПХЭС);
- нарушение пищеварения вследствие изменения свойств и выделения желчи, получившее название «билиарная недостаточность». Пусть данный термин не является пока общепринятым, однако дефицит желчных кислот и асинхронизм выделения желчи могут способствовать развитию различных патологических состояний, определяющих клиническую картину постхолецистэктомических расстройств (экзокринная панкреатическая недостаточность, дуоденогастральный рефлюкс, синдром избыточного бактериального роста [СИБР] в тонкой кишке и др.);
- другие функциональные нарушения органов пищеварения (СРК, функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь).
Для лучшего представления патофизиологии постхолецистэктомических расстройств следует остановиться на функциях ЖП (выпадающих после холецистэктомии) [1]:
- эвакуаторная (в пищеварительный период обеспечивает выделение желчи в двенадцатиперстную кишку);
- концентрационная и резервуарная (только концентрированная желчь обладает наилучшей способностью участвовать в пищеварении и обеспечивать бактерицидный эффект);
- абсорбционная (поглощение отдельных компонентов желчи как компен-
- саторная реакция при их избытке);
- секреторная (секреция слизи железами шеечного отдела, что облегчает поступление желчи в ЖП, эвакуацию желчи из него);
- гормональная (секреция антихолецистокинина, оказывающего моделирующее влияние на сфинктер Одди).
Сфинктер Одди также несет важные функции, связанные с работой ЖП: регулирует отток желчи и панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку, предотвращает рефлюкс содержимого двенадцатиперстной кишки в холедох и главный панкреатический проток, обеспечивает накопление желчи в ЖП в период между приемами пищи, т. к. способен преодолевать секреторное давление печени и осуществляет синхронную работу с ЖП [1].
В патофизиологии постхолецистэктомических расстройств, как это ни странно, до сих пор существует ряд следующих неосвещенных вопросов:
- изменяется ли объем, состав и вязкость вырабатываемой желчи после того, как выполнена холецистэктомия;
- как меняется давление в желчевыводящих протоках после холецистэктомии, особенно в ночное время, когда при функционирующем пузыре реализуется накопительная и концентрационная функции;
- как меняется моторика желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта;
- реагирует ли сфинктер Одди на отсутствие ЖП;
- как влияет отсутствие ЖП на функцию поджелудочной железы?
Для того чтобы ответить на эти вопросы, требуются серьезные исследования, которые, по всей видимости, очень сложно выполнить методологически, а в свете широты индивидуальных особенностей каждого человека и массы других параметров представляются вообще малореальными.
В отдельных исследованиях отмечается, что после холецистэктомии повышается тонус сфинктера Одди, причем гипертонус сохраняется достаточно длительное время – два года и, вероятно, более. В случае длительного спазма сфинктера Одди можно предполагать развитие билиарной гипертензии, холестаза, болевых ощущений. Однако клинически это не всегда наблюдается. Вероятно, речь идет о вариабельной выраженности спазма и связанных с ним процессов.
Итак, утрата ЖП с потерей его функций и развитием вследствие этого дисфункции сфинктера Одди приводит к снижению качества и количества оттекающей желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку, что не всегда полноценно компенсируется работой других органов пищеварения. В связи с этим создаются реальные условия для нарушения процесса пищеварения. Отчасти патогенез ПХЭС обусловлен выпадением функций ЖП – отсутствие эвакуаторной и концентрационной функций будет определять нарушение процессов липолиза в тонкой кишке, уменьшение бактерицидных свойств желчи. Непрерывное желчеистечение также будет обусловливать дисфункцию пищеварения, а также формирование билиарных рефлюксов и развитие гипертонуса сфинктера Одди [1].
Под влиянием измененной микрофлоры тонкой кишки желчные кислоты подвергаются преждевременной деконъюгации, что сопровождается повреждением слизистой оболочки, развитием дуоденита, рефлюкс-гастрита и эзофагита. В свою очередь дуоденит сопровождается дуоденальной гипертензией и дискинезией двенадцатиперстной кишки, что способствует персистированию патологических рефлюксов.
Необходимо также отметить, что холелитиаз, течение которого в итоге привело к холецистэктомии, часто сопровождается другими сопутствующими заболеваниями органов пищеварения, в первую очередь панкреатодуоденальной зоны, что дополнительно усугубляет качество пищеварительных процессов. Так, длительно протекающая ЖКБ в 60–80 % случаев сопровождается билиарным панкреатитом [2]. После холецистэктомии, как известно, снижается уровень холецистокинина. Начиная с первых суток и в сроки до 5 лет после холецистэктомии отмечается его снижение в 50 раз, что более чем в 2 раза повышает риск развития дисфункции сфинктера Одди [1].
Клиническая картина
Таким образом, болевой синдром после холецистэктомии, являющийся главной причиной снижения качества жизни больных после операции, исходит из многогранной патофизиологии ПХЭС, представленной выше. Основная причина болевого синдрома – функциональная перестройка сфинктерного аппарата желчных путей после холецистэктомии. Уже в течение первого месяца после операции гипертонус сфинктера Одди выявляется в 80–90 % случаев [1].
На сегодняшний день Римским консенсусом хорошо представлена клиника трех типов дисфункции сфинктера Одди: билиарного, панкреатического и смешанного [33].
При изолированной дисфункции сфинктера холедоха возникают билиарные боли, локализующиеся в эпигастральной области или правом подреберье с иррадиацией в спину, правую лопатку. При преимущественном поражении сфинктера панкреатического протока появляются панкреатические боли, локализующиеся в эпигастрии и левом подреберье, иррадирующие в поясничную область. При спазме общего сфинктера отмечаются сочетанные билиарнопанкреатические боли, часто описываемые как «опоясывающие».
Лечебная тактика
В основе подходов к лечению лежит своевременное и правильное установление причины боли и диспепсических расстройств после холецистэктомии. Первоочередная задача – исключение органической патологии билиарного тракта, которая может служить причиной жалоб: холедохолитиаз, билиарные стриктуры, опухолевое поражение и др. Наличие подобных изменений диктует необходимость хирургического лечения.
При исключении органических причин болевого синдрома и явлений диспепсии у больных, перенесших холецистэктомию, в сочетании с рядом косвенных признаков следует думать о функциональном характере боли:
- текущие симптомы имели место и до операции, и в послеоперационном периоде появились вновь с той же или большей выраженностью;
- имеется длительное непрогрессирующее течение;
- применение психотропных препаратов до операции;
- соответствие жалоб критериям функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (дисфункция сфинктера Одди, СРК).
Исключение органических причин болевого синдрома и явлений диспепсии у больных, перенесших холецистэктомию, служит показанием к консервативному лечению – как правило, всегда комбинированному и в настоящее время до конца не закрепленному рекомендациями.
Основными средствами, по сообщениям различных авторов [37–39], должны быть средства, вляющие на моторику кишечника и сфинктера Одди, в т. ч. спазмолитики. Имеются сообщения о высокой эффективности антагонистов кальция (нифедипин) и нитратов [40], однако эти средства не имеют зарегистрированных показаний к лечению гастроэнтерологических заболеваний на территории Российской Федерации.
Дополнительно могут назначаться средства лечения СИБР, дуоденогастрального рефлюкса, панкреатические ферменты и др. Унифицированных схем фармакотерапии не существует вследствие частого сочетания различных функциональных расстройств в самых разных комбинациях, способных чередоваться во времени, наличии необязательных, но частых сопутствующих синдромов (СИБР и др.). Следует признать, что в случае доказанной дисфункции сфинктера Одди, резистентной к консервативному лечению в течение 3 месяцев, возможно эндоскопическое лечение (папиллотомия и стентирование).
Выбор спазмолитика осуществляется в рутинной практике эмпирическим путем, т. к. верифицировать тип моторных нарушений и проводить фармакологические пробы с разными препаратами невозможно. Более того, за счет комбинации функциональных расстройств у одного больного трудно бывает разделить жалобы, обусловленные дисфункцией сфинктера Одди, дуоденогастральным рефлюксом, сопутствующим СРК. Поэтому выбираются средства, способные ликвидировать спазм как в билиарном тракте, так и в кишечнике.
Предпосылки и актуальность проведения постмаркетингового клинического исследования
В Москве 18 июня 2013 г. состоялось совещание с целью обсуждения и согласования протокола клинического исследования, посвященного изучению эффектов мебеверина в отношении пациентов, имеющих симптомы спастической боли в животе и диспепсии после холецистэктомии. Все соавторы данной статьи создали рабочую группу, в ходе работы которой были освещены нижеизложенные факты.
Итак, ПХЭС – это гетерогенная группа заболеваний, которые в основном проявляются абдоминальной болью и так или иначе связаны с холецистэктомией. Термин «постхолецистэктомический синдром» не до конца точен, потому что описывает как билиарные, так и небилиарные заболевания, органические и функциональные. Симптомы ПХЭС также неспецифичны, они проявляются болью в эпигастрии и правом подреберье, диспепсией и нарушениями стула, связанными с болями в животе.
На российском фармакологическом рынке существует оригинальный мебеверин (Дюспаталлин®, Эбботт). Согласно инструкции по медицинскому применению, у него имеется два показания к назначению: СРК и симптоматическое лечение спазмов органов ЖКТ (в т. ч. обусловленных органическими заболеваниями). Таким образом, спазм сфинктера Одди, обусловленный холецистэктомией, также является показанием к применению мебеверина. В клинических исследованиях препарат продемонстрировал эффективность при СРК [41–44] в силу известного механизма действия купирования спазма в сочетании с дополнительным механизмом, препятствующим полному расслаблению клетки за счет блокады кальциевого тока [45]. В плацебо-контролируемом исследовании было доказано, что мебеверин достоверно ослабляет моторику толстой кишки [46]. На основании этих данных мы можем предполагать, что применение мебеверина способно не только уменьшать выраженность боли, вызванной спазмом, но и замедлять транзит по толстой кишке, тем самым уменьшать кишечные проявления постхолецистэктомических расстройств.
Среди опубликованных исследований по применению мебеверина при билиарной патологии существуют только небольшие открытые отечественные исследования больных ПХЭС, ЖКБ и хроническим холециститом [37–39, 47]. Наибольший интерес представляет исследование [39] применения мебеверина для профилактики развития ПХЭС до и после холецистэктомии, в котором было показано уменьшение выраженности симптоматики. К сожалению, несмотря на положительные данные по возможности применения мебеверина при билиарной патологии, ни одно из цитируемых выше исследований не было многоцентровым.
Таким образом, мы сегодня понимаем необходимость получения дополнительных научных данных на широкой популяции пациентов в рамках многоцентрового исследования. Это тем более важно, что с позиций современной науки мы имеем недостаточно данных для формирования базиса фармакотерапии постхолецистэктомических расстройств. Разработанные на сегодняшний день за рубежом подходы базируются преимущественно на методиках эндоскопического лечения – папиллосфинктеротомии и стентировании холедоха при откровенном дефиците публикаций по консервативному ведению таких пациентов. Поэтому в планируемом исследовании нам очень важно показать влияние консервативной терапии на качество жизни пациента, а также получить дополнительные данные по эффективности и безопасности мебеверина для пациентов с сопутствующими холецистэктомии расстройствами кишечника. Поскольку нет международных публикаций на эту тему, полученные в ходе планируемого исследования результаты будут опубликованы в 2014–2015 гг. не только в России, но и за рубежом.
Предварительное название протокола исследования: «Постмаркетинговое обсервационное исследование эффективности мебеверина (Дюспаталин®) у пациентов с дисфункциями сфинкетера Одди после холецистэктомии (исследование Odissey)».
Заключение
В завершение необходимо сделать следующее заключение. Во-первых, имеется много больных с неудовлетворительными результатами качества жизни после перенесенной холецистэктомии ввиду рецидивирующей спастической боли в животе, число которых продолжает увеличивается. Именно для таких пациентов необходимо оценить возможность применения мебеверина. Если у больного есть типичные клинические проявления, отсутствие признаков органической патологии, предполагается оценить влияние мебеверина на симптомы и качество жизни, что позволит нам ответить на вопрос, насколько эффективна консервативная терапия таких пациентов. Это исследование особенно актуально, поскольку в настоящее время недостаточно данных о ведении пациентов со спастическими нарушениями ЖКТ после удаления ЖП.
Нам представляется, что результаты данного исследования будут реально востребованы в рутинной клинической практике, эти данные будут жить и использоваться врачами во благо наших пациентов.
Авторы статьи являются членами Совета экспертов по теме «Рабочая группа: качество жизни после холецистэктомии», организованного компанией «Эбботт Лэбораториз». Авторы благодарят компанию «Эбботт Лэбораториз» за оказанную помощь при публикации результатов Совета экспертов (оплата публикационного взноса).
