На современном этапе прогресс в диагностике и лечении бронхиальной астмы (БА) очевиден. Значительно расширился арсенал высокоэффективных лекарственных препаратов, которые привели к снижению встречаемости жизнеугрожающих состояний и летальных исходов, связанных с неконтролируемым течением данного заболевания. Однако ряд вопросов остается без ответа. Сохраняется высокий процент пациентов, которым не удается достичь контроля заболевания, несмотря на применение схем терапии, предложенных международными согласительными документами. Предположениями остаются описания причин низкого ответа на глюкокорикостероидную терапию или объяснения нечувствительности к данной группе препаратов. Развитие персонализированного подхода к лечению в медицине в целом невозможно без создания алгоритмов и индивидуальных схем применения препаратов, которые могли бы назначаться с учетом четко очерченных показаний и предикторов клинического ответа. Научный и клинический интересы обусловлены также появлением препаратов прицельного (таргетного) действия, которые должны назначаться с четко обозначенной патогенетической обоснованностью [2].
Результаты исследований последнего десятилетия по изучению БА акцентируют наше внимание на патофизиологической гетерогенности и клинической многоликости различных форм данного заболевания. Существует проблема неоднозначного понимания гетерогенности клинической картины БА, что тесно связано с неспособностью выявить и раскрыть основные механизмы, характеризующие тот или иной вариант заболевания. Современный этап изучения БА ознаменован появлением нового направления – фенотипирования заболевания и связанного с ним эндотипирования [1]. Справедливо отметить, что фенотипы выделяются не только при тяжелых формах БА: высокая медико-социальная значимость проблемы именно для данной популяции пациентов делает ее решение наиболее актуальным. В настоящее время сложно утверждать, что мы вплотную подошли к созданию новой классификации БА с более персонализированным подходом к лечению, но создание алгоритмов терапии невозможно без формирования четко очерченных показаний, что в свою очередь невозможно без определения клинических фенотипов и лежащих в их основе патофизиологических и воспалительных механизмов [3].
По данным ведущего эксперта по проблеме фенотипирования БА S. Wensel, определение клинического фенотипа БА включает клинические и анамнестические характеристики, которые позволяют распределить пациентов по подгруппам (фенотипировать) с учетом общих, статистически усредненных функциональных показателей и триггерных факторов [3]. Клинический подход к фенотипированию способствует обеспечению индивидуального подхода к ведению пациентов на этапах динамического наблюдения, выбора терапии и прогнозирования возможного противовоспалительного ответа [4].
Основные клинические характеристики и внутригрупповые взаимосвязи при фенотипировании представлены на рис. 1.
Клиническое фенотипирование не предусматривает описания этиологических и патофизиологических механизмов и их взаимосвязей. Эта задача стоит перед еще одним подразделом – эндотипированием БА. Эндотип БА представляет собой многофакторную систему свойств, которая включает патологические (воспаление и ремоделирование), физиологические, а также генетические аспекты заболевания. В идеале эндотип в моно- или сочетанном варианте должен характеризовать патогенетические механизмы, лежащие в основе формирования определенного клинического фенотипа [5].
Рис.1 Клинические данные, характеризующие определенный фенотип (Адаптировано из [4])
Биологическое эндотипирование полностью основывается на выявлении доминирующего подтипа воспаления и его биологических маркерах (индикаторах), которые либо присутствуют в моноварианте, либо дополняют друг друга [6]. Наличие одного из подтипов не исключает его сосуществования с другим подтипом, а также синергичного их взаимодействия, однако в их основе лежат различные патогенетические механизмы. Контроль уровня биомаркеров предлагает новые возможности выделения типа воспаления в дыхательных путях, оценки его интенсивности и, возможно, поможет отследить эффект от проводимого лечения [7].
Выделяют следующие типы биомаркеров, которые могут быть использованы на различных этапах динамического наблюдения при БА:
• Диагностические.
• Прогностические.
• Биомаркеры тяжести заболевания.
• Предиктивные.
• Биомаркеры для оценки эффективности терапии.
В наши дни растет интерес к простым неинвазивным методам оценки воспаления, дающим возможность многократного их проведения с отсутствием противопоказаний и ограничений, что особенно важно при тяжелых формах заболевания, а также для детей и в амбулаторной практике [8, 9].
По типу воспаления при БА на современном этапе выделяют следующие эндотипы: эозинофильный, нейтрофильный, смешанный и агранулоцитарный (когда выделяются только резидентные клетки) [10]. При БА наиболее изучен эозинофильный эндотип, т. к. долгое время именно наличие эозинофильной инфильтрации отождествляли с воспалительным процессом при БА. Активация этих клеток в очаге воспаления приводит к выбросу агрессивных медиаторов, которые служат биологическими маркерами воспалительного процесса [11, 12]. Эозинофильный эндотип ассоциируется с атопической формой БА. Доминирование данного типа воспаления косвенно связывают с положительным ответом на ингаляционную глюкокортикостероидную (ИГКС) терапию при БА [13, 14]. Значение нейтрофильного воспаления при БА активно изучается в настоящее время, но оставляет больше вопросов, чем ответов [15]. Именно выраженная нейтрофильная инфильтрация, по мнению некоторых экспертов, является индикатором тяжелого течения заболевания [16]. Нейтрофилы дыхательных путей в активированном состоянии продуцируют ряд медиаторов и хемокинов. Для таких пациентов характерна низкая эффективность ИГКС [11]. Ряд авторов подчеркивают роль неадекватной процессам воспаления ИГКС- терапии, отчасти и способствующей нейтрофильной инфильтрации [11]. Значение нейтрофильного воспаления при БА в настоящее время активно изучается.
Говоря о стабильности биологических фенотипов, необходимо понять: сохраняются ли постоянными воспалительные характеристики на протяжении длительного времени, или видоизменяются с течением времени? На сегодняшний день существует несколько концепций. Считается, что именно при тяжелом течении заболевания можно предполагать стабильную картину воспалительного процесса [17]. С другой стороны, результаты недавно проведенного исследования подчеркивают, что у пациентов с доказанным преобладанием воспалительных клеток клиническое течение характеризуется выраженными постоянными обструктивными нарушениями, высокой частотой обострений, низким ответом на традиционную терапию [18, 19]. Особняком стоит нейтрофильный эндотип, который может встречаться при любой степени тяжести. Он может как проявляться при старте заболевания и сохраняться длительно, так и быть исходом воздействия ряда факторов, а также проявляться на фоне неадекватной терапии ИГКС. Данные факторы могут включать вирусно-бактериальные инфекции, грибковые инвазии, курерие, ожирение, ряд эндокринных нарушений и смещение иммунного ответа по Th1- и Th17-обусловленным механизмам. Важно, что нейтрофилы являются первыми клетками, которые мигрируют в очаг воспаления после воздействия аллергена, а степень их активации зависит от индивидуальных особенностей иммунного ответа [20].
Рис. 2 Взаимосвязь основных клинических фенотипов БА с эндотипами, разделенными на подгруппы по Th-2 и не-Th2-обусловленными патогенетическими механизмами (Адаптировано из [A5]
Современные исследования по различным видам эндотипирования (биологического, генетического) преимущественно фокусируются на выявлении связей между совокупностью клинических фенотипов с эндотипами, т. е. предпринимаются попытки объяснить и изучить механизмы, специфичные для определенного клинического фенотипа. Однако проблема заключается в том, что различные патогенетические механизмы могут стать причиной схожих клинических проявлений.
Существует также и обратная связь, когда при выявлении определенного эндотипа возможно предположить и отграничить клинические характеристики заболевания. Примером может служить нейтрофильный эндотип, при подтверждении которого стоит задуматься над наличием следующих клинических характеристик:
• ИГКС-резистентности.
• Статуса курения пациента.
• Ожирения.
• Грибковой колонизации. Гетерогенность БА проявляется различными клиническими фенотипами заболевания, которые могут быть охарактеризованы механизмами, условно разделенными по крайней мере на две подгруппы: с выраженным Тh2- воспалительным ответом и отсутствием значимого Тh2-воспаления [5, 4]. Основываясь на последних литературных данных, схематично варианты БА можно разделить на два кластера с преобладанием воспалительного процесса, обусловленного Тh2-механизмами и не связанного с ними. Взаимосвязь основных клинических фенотипов и разделение их по предполагаемым подгруппам представлены на рис. 2.
Th2-ассоциированная БА
Механизмы, лежащие в основе Th2- иммунного ответа, безусловно являются основными в развитии воспалительного процесса при атопической БА, тесно связаны с аллергическим компонентом, но не могут охарактеризовать и объяснить все патологические изменения многофакторного заболевания, которым является БА [21].
Клинически у пациентов данной подгруппы выявляются сенсибилизация к неинфекционным аэроаллергенам, чаще – полисенсибилизация к нескольким группам аллергенов, доминирующий эозинофильный компонент воспаления, удовлетворительный ответ на ингаляционную терапию топическими ГКС. Стоит отметить, что по статистически подтвержденным данным, подтип БА с Th2- опосредованными механизмами является доминирующим, но, как показали недавние исследования, ввиду появления новых научных данных, процентные соотношения встречаемости Th2- и Th1-механизмов уравновешиваются. Th2-БА включает пациентов как с ранним, так и с поздним дебютом заболевания с различной степенью тяжести течения. Статистически подтверждено, что ранний дебют БА ассоциируется с более легким течением заболевания, но с течением времени иммунный процесс может усложняться, что способно вовлекать ряд дополнительных патогенетических механизмов и приводить к утяжелению течения заболевания. Отдельно рассматривается подгруппа пациентов с неатопической БА, обусловленной непереносимостью аспирина и нестероидных противовоспалительных средств, с преобладанием эозинофильного компонента воспаления и имеющих исходно тяжелые проявления заболевания.
Не-Th2-ассоциированная БА
Данный эндотип включает субпопуляцию пациентов – чаще с поздним дебютом, сопутствующим ожирением, курящих. Данные клинические фенотипы преимущественно характеризуются присоединением нейтрофильного компонента воспаления либо исходно выявляется только моновариант.
Наряду с Th1- и Th2- недавно была описана еще одна субпопуляция СD4+-эффекторных клеток – Th17, названная, согласно одноименныму цитокину, продуцируемому данными клетками – интерлейкину-17А и -17F (ИЛ-17А и ИЛ-17F). Было показано, что не только Th2- и Th1-лимфоциты, но и другие подклассы Т-хелперов, таких как Th17-клетки, играют роль в патогенезе БА [21]. Th17-субпопуляция клеток в основном принимает участие в патогенезе тех форм астмы, в которых доминирует нейтрофильный подтип воспаления над эозинофильным.
Поднимая вопрос о клиническом значении выделения фенотипов и биологических эндотипов, можно с осторожностью перечислить ряд уже сформулированных гипотез, которые на сегодняшний день ждут своего доказательства и подтверждения результатами многоцентровых международных клинических исследований. Выделен ряд возможных предикторов ответа отдельных фено- и эндотипов на ИГКС и антилейкотриеновые препараты. Удовлетворительный ответ на ИГКС-терапию можно предположить со стороны пациентов с высоким уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе, эозинофилией крови, с высокой степенью активности эозинофильного паттерна воспаления, отслеживаемого по уровню эозинофильного катионного протеина в крови и мокроте, а также при сочетании высокой бронхиальной гипереактивности с низкими показателями функции внешнего дыхания (ФВД). Портрет пациента, который с высокой долей вероятности ответит на терапию антилейкотриеновыми препаратами, включает такие характеристики, как молодой возраст, непродолжительный стаж болезни, высокий уровень лейкотриена Е4 в моче [22]. В случае доминирующего нейтрофильного компонента воспаления обоснованно применение комбинированной терапии ИГКС/ДДБА (длительно действующими β2-агонистами) [23], а также в рамках пилотных исследований высказывается целесообразность использования курсов лекарственных средств группы макролидов, а именно их иммуномодулирующий потенциал.
Какие же надежды возлагаются на фено- и эндотипирование БА и приведет ли это в перспективе к созданию новой классификации этого заболевания? Ввиду многоликости БА развиваются различные направления фенотипирования, такие как генетическое, биологическое и клиническое. Это позволит обеспечить дифференцированный подход к лечению и разработку индивидуальных схем терапии. Выделение фенотипов приводит к пониманию сути заболевания и дает информацию, необходимую для его лечения. Недавно стартовал Европейский проект U-BIOPRED (Unbiased Biomarkersforthe Predictionof Respiratory Disease Outcome) [24] в рамках инновационной медицинской программы IMI (Innovative Medicines Initiative) [24]. В задачу проекта входит дальнейшее внедрение результатов высокотехнологичных исследований по изучению биологических маркеров и клинических данных для развития такого направления, как фенотипирование БА во взрослой и педиатрической практике [25]. Говоря об эпидемиологических исследованиях, прицельное выделение подгрупп может быть информативным на этапах оценки распространенности, смертности, использования медицинских ресурсов, связанных с БА, а также поможет изучить вклад того или иного подтипа в изменение изучаемых показателей. Формирование критериев включения/ исключения в фарминдустриальных исследованиях может приводить к разработке эффективных алгоритмов применения лекарственных препаратов, таким образом позволит добиться максимального терапевтического эффекта и исключить назначение препаратов не по показаниям. Ожидаемые плюсы от внедрения такого дифференцированного подхода отчасти связаны со стремительным развитием и разработкой таргетной (прицельной) терапии при БА, которая позволит получить потенциально наивысший результат в подгруппах пациентов с прогностическими критериями хорошего ответа и снизить риск побочных эффектов.
Таким образом, продолжение поиска связей между клиническими фенотипами, генотипом и механизмами заболевания поможет проводить более четкое выделение подгрупп с общими характеристиками и будет способствовать правильному подбору лекарственных средств в зависимости от варианта такого многоликого заболевания, как БА.
