По определению, остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением костной массы на единицу объема кости и микроструктурными нарушениями в архитектонике кости, что приводит к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов [1].
Актуальность
Актуальность проблемы ОП объясняется его широкой распространенностью, многофакторной природой, поздней диагностикой, несвоевременным началом терапии, частой инвалидизацией, а в ряде случаев и смертью больных в результате переломов проксимальных отделов бедренной кости. Так, от 1/3 до 1/2 женщин в постменопаузальном периоде и почти половина популяции обоих полов в возрасте после 75 лет страдают ОП. После 50 лет хотя бы один остеопоротический перелом развивается у каждой 3-й женщины и каждого 8-го мужчины. До 25% пациентов, перенесших перелом шейки бедра, умирают в течение 6 месяцев; только от 20 до 50% больных возвращаются к прежнему уровню подвижности. Каждая 3-я женщина старше 65 лет переносит перелом позвоночника, после которого риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз [2].
Именно поэтому ОП в настоящее время становится чрезвычайно важной социально-экономической проблемой. По данным Всемирной организации (ВОЗ), ущерб от ОП, оцененный по смертельным исходам и потере трудоспособности у оставшихся в живых, более значим, чем при всех локализациях рака, за исключением рака легких. Разработка мер по ранней диагностике, выделению групп риска и профилактике заболевания должна способствовать улучшению состояния здоровья и качества жизни больших групп населения.
Классификация ОП
Первичный ОП:
- постменопаузальный, или пресенильный (I тип), – в 6 раз чаще встречается у женщин;
- сенильный (II тип) – развивается у лиц старше 70 лет, в 2 раза чаще встречается у женщин;
- идиопатический первичный – развивается между 20 и 50 годами, в 2 раза чаще встречается у мужчин;
- ювенильный – характерен для молодых людей с ускоренным ростом.
Помимо эндогенных изменений гомеостаза кальция и костной ткани, которые наблюдаются на фоне старения и менопаузы, существуют различные внешние факторы, оказывающие влияние на индивидуальный риск заболевания.
К факторам риска первичного ОП относятся:
- женский пол;
- старческий возраст;
- позднее менархе (старше 15 лет);
- олиго- и аменорея, ановуляция и первичное бесплодие, гипогонадизм;
- ранняя менопауза (до 45 лет);
- длительная гиперпролактинемия (лактация >6 месяцев, у многодетных матерей (более 3 детей);
- курение и злоупотребление алкоголем;
- низкая физическая активность;
- астеническое телосложение;
- наследственность.
Причины вторичного ОП:
- эндокринные: тиреотоксикоз, гипогонадизм, синдром Иценко–Кушинга, сахарный диабет;
- гастроинтестинальные: синдром мальабсорбции, гастрэктомия, заболевания печени;
- ревматологические: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, системная красная волчанка;
- злокачественные: миеломная болезнь, метастазы в кости, лейкозы и лимфомы;
- лекарственные: глюкокортикостероиды (ГКС), гепарин, антиконвульсанты.
Особое внимание хочется обратить на глюкокортикостероидный остеопороз (ГКС ОП), учитывая известные факторы риска и возможности профилактики.
К факторам риска ГКС ОП относятся:
- высокая кумулятивная доза ГКС;
- пожилой возраст больных;
- женский пол;
- низкая масса тела;
- основное и сопутствующие заболевания (наличие заболевания, по поводу которого пациенту назначается терапия ГКС);
- дефицит половых гормонов;
- отягощенный семейный анамнез по остеопоротическим переломам;
- наличие переломов в анамнезе.
ГКС ОП имеет особенности течение, такие как:
- наиболее быстрая потеря костной ткани развивается в течение первого года терапии ГКС, достигая 30% в первые 6 месяцев;
- отрицательная динамика снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) сохраняется в течение всего периода применения ГКС;
- отмечена выраженная корреляция между кумулятивной дозой системных ГКС и уменьшением МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедра;
- некоторые больные устойчивы к развитию ГКС ОП, что связывают с генетической предрасположенностью;
- переломы костей скелета могут развиваться при более высокой МПКТ;
- остеопоротические переломы позвоночника часто протекают бессимптомно и плохо диагностируются;
- ГКС-индуцированная потеря костной массы является обратимой.
Также особый интерес вызывает проблема минерально-костных нарушений (МКН) при хронической болезни почек (ХБП). В последние годы отмечается рост числа больных ХБП, при этом частота выявления МКН коррелирует со степенью снижения скорости клубочковой фильтрации, отражающей функцию почек, начиная с ХБП 3Б-стадии.
Согласно рекомендациям Kdigo, МКН-ХБП – системное нарушение минерального и костного обменов вследствие ХБП, проявляющееся одним или несколькими нарушениями:
- нарушения обмена кальция, фосфора, паратиреоидного гормона или витамина D;
- нарушения костного обмена, минерализации, объема костной ткани;
- кальцификация сосудов или других мягких тканей.
Тема МКН при ХБП в течение последних лет наиболее изучаема в научных публикациях в связи с наличием тесной связи между МКН и развитием неблагоприятных клинических исходов, главным образом за счет увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, особенно среди пациентов, получающих лечение гемодиализом. Важную роль, существенно изменившую современные представления о патогенезе МКН-ХБП, отводят новым биомаркерам – фактору роста фибробластов 23 (FGF23) и Клото (Klotho). В последние годы обнаружена корреляция между развитием дисбаланса в системе FGF23/Klotho и прогрессированием ХБП, а также развитием артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка, сердечно-сосудистых осложнений (аритмии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти), кальцификации сосудов и мягких тканей, а также смертностью пациентов как на преддиализной стадии ХБП, так и получающих заместительную почечную терапию [3].
Клинические проявления ОП
Медленное нарастание потери костной массы и деформации позвонков длительное время протекают бессимптомно. При осмотре следует обращать внимание на снижение роста на 2,5 см и более в год, появление грудного кифоза.
Для ОП характерно несколько типов болевого синдрома в спине:
- острая боль при свежем переломе позвонка, иррадиирующая по типу корешковой боли, резко ограничивающая движения, длящаяся 1–2 недели с последующим постепенным стиханием в течение 2–3 месяцев;
- боль, связанная со снижением высоты тел позвонков (вертебральный коллапс), обусловленная увеличением поясничного лордоза, компенсирующего увеличение переднезадней кривизны в месте перелома;
- боль при множественных компрессионных переломах может персистировать вследствие механического сдавления связок, мышц или мест их прикрепления;
- выраженный кифоз и снижение роста могут быть причиной боли от давления на ребра, на гребень подвздошных костей, межвертебральные суставные поверхности.
Диагностика ОП
При физикальном обследовании пациента с ОП могут быть выявлены следующие клинические признаки:
- торакальный кифоз;
- боль при постукивании по processus spinosi;
- выпирающий вперед живот;
- дополнительная складка кожи на боковой поверхности грудной клетки;
- незначительное расстояние между XII ребром и crista iliaса;
- уменьшение роста: размах рук более чем на 3 см больше, чем длина тела [4].
Лучшим методом диагностики ОП в настоящее время является рентгеновская денситометрия (уровень доказательности А), но проведение денситометрического скрининга всем женщинам в период постменопаузы и всем мужчинам старше 50 лет не оправданно (уровень доказательности С).
Больным, получающим системные ГКС, диагноз ОП следует устанавливать при снижении МПКТ по данным денситометрии на -1,5, а не на -2,5 стандартных отклонений (SD) от пиковой костной массы (уровень доказательности В).
Больным, старше 65 лет и имеющим переломы в анамнезе, при проведении системной терапии ГКС измерение МПКТ не обязательно для назначения лечения ОП (уровень доказательности А).
Денситометрическая классификация ОП (ВОЗ):
- нормальная МПКТ – Т-критерий от +25 до -1 SD от пиковой костной массы;
- остеопения – Т-критерий от -1 до -2,5 SD;
- ОП – Т-критерий от -2,5 SD и ниже;
- тяжелый ОП – Т-критерий -2,5 SD и ниже с наличием в анамнезе перелома.
Диагностическая ценность рентгенографии костей таза с тазобедренными суставами, поясничного отдела позвоночника невелика в связи с недостаточной точностью и чувствительностью метода исследования для выявления ранних стадий заболевания – остеопении, т.к. рентгенологические признаки ОП выявляются при потере 25–30% костной массы.
Оценка риска переломов при ОП
Известно, что риск переломов увеличивается с каждым снижением МПКТ на 1 SD, при этом при снижении МПКТ бедренной кости на 1 SD риск возрастает в 2,6 раза, при снижении на 2 SD – в 6,8, при снижении на 3 SD – более чем в 15 раз. При этом низкая МПКТ – важнейший, но не единственный фактор, приводящий к развитию переломов.
Для оценки риска переломов группа экспертов ВОЗ разработала алгоритм выявления лиц с высоким риском переломов на основании клинических факторов риска и показателей МПКТ. Используя компьютерную программу FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX), можно рассчитать 10-летнюю вероятность перелома шейки бедра и других типичных переломов у лиц от 40 до 90 лет [5].
Биохимические маркеры ОП
Уровень формирования и резорбции костной ткани может быть оценен несколькими биохимическими тестами: путем измерения ферментной активности костных клеток (остеобластов и остеокластов) или определения продуктов деградации костного матрикса, которые высвобождаются в циркуляцию в процессе костного обмена.
К маркерам, характеризующим активность формирования кости, относятся костно-специфическая щелочная фосфатаза, остеокальцин плазмы, C и N пропептиды проколлагена I.
К маркерам, отражающим костную резорбцию, относятся уровень кальция в моче, оксипролин, пиридинолин мочи и деоксипиридинолин, галактозилоксилизин в моче, а также кислая тартрат-резистентная фосфатаза плазмы, коллагеновые телопептиды I типа в плазме, моче.
Однако диагноз любого метаболического заболевания костей не может быть установлен только на основании результатов определения костных маркеров. Эти исследования могут играть определенную роль для скрининга ОП в группах риска. Исследование биохимических маркеров наиболее важно для оценки эффективности терапии ОП и адекватности дозы препарата в сравнительно короткие промежутки времени, когда денситометрическое исследование еще неинформативно. В идеале измерение должно быть выполнено перед началом лечения и через каждые три месяца после начала лечения.
В проблеме ведения больных ОП можно условно выделить два направления:
- предотвращение ОП у лиц, имеющих факторы риска этой патологии, и особенно у лиц с «преклиническим ОП» (остеопенией), проявляющимся умеренным снижением МПКТ по данным остеоденситометрии (менее 2–2,5 SD от пиковой костной массы);
- лечение больных ОП (снижение МПКТ более 2,5 SD от пиковой костной массы) и с остеопоротическими переломами.
Профилактика ОП
С целью сохранения наибольшей костной массы необходимы адекватное питание с достаточным содержанием кальция и витамина D в рационе, физическая активность, прекращение курения и ограничение потребления алкоголя.
Адекватное потребление кальция и витамина D для взрослых – 700–800 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Лица из группы риска и все люди в возрасте старше 60 лет должны получать 800 МЕ витамина D и 1200 мг элементарного кальция в сутки (150 г сыра,1,2 л молока) [6].
Рекомендации по профилактике ОП Американского национального фонда изучения ОП:
- Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ.
- Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже для женщин с нормальной МПКТ.
- Применение витамина D (400–800 ЕД) особенно экономически эффективно для лиц пожилого и старческого возраста, имеющих предрасположенность к дефициту витамина D.
- Лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей на 30% у лиц с дефицитом витамина D.
- Адекватное потребление кальция следует рекомендовать всем женщинам и мужчинам старше 65 лет независимо от приема других антиостеопоротических препаратов.
Среди препаратов кальция предпочтение следует отдавать карбонату кальция, возможно цитрату и лактату. Препарат кальция следует принимать непосредственно перед сном, вечерний прием кальция позволяет подавлять циркадное усиление костной резорбции в ночное время. При этом следует помнить, что монотерапия препаратами кальция не оказывает положительного влияния на МПКТ.
Физическая активность. Рекомен-дуются пешие прогулки, плавание и езда на велосипеде. Пожилым людям предпочтение следует отдавать непродолжительным (в пределах 30 минут) несложным физическим упражнениям 3–4 раза в неделю в теплой комнате. Всех пациентов необходимо обучать физическим упражнениям, направленным на укрепление мышц спины и живота, упражнения против лордоза, осторожное вытяжение тонической, в основном укороченной, мускулатуры и поднимание таза.
Заместительная гормональная терапия с целью профилактики ОП. Известно, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) подавляет резорбтивную активность костной ткани (уровень доказательности А). ЗГТ предотвращает потери костной массы, а при остеопении повышает плотность костной ткани (уровень доказательности А).
ЗГТ эффективна в профилактике ОП и недостаточна в лечении (уровень доказательности В).
При первичном ОП длительное применение ЗГТ снижает риск переломов различной локализации (уровень доказательности А). ЗГТ приводит к повышению МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, но не снижает риска возникновения переломов у больных ГКС ОП (уровень доказательности В). Длительное применение ЗГТ (более 3 лет) увеличивает риск тромбоэмболий, инсульта, инфаркта и рака молочной железы (уровень доказательности В).
Существуют противопоказания к применению ЗГТ, к которым относятся:
- нарушение функции печени;
- склонность к тромбообразованию;
- гиперпластические процессы в матке и молочной железе;
- высокий риск ишемической болезни сердца.
Согласно Рекомендациям FDA (Food and Drug Administration), эстроген и комбинированные препараты (эстроген+прогестин) эффективны для лечения умеренных и тяжелых приливов и ночных потов, умеренной и тяжелой сухости влагалища и предупреждения обусловленного менопаузой ОП. Если эти средства прописываются из-за ОП, его риск должен быть значительным, а лечение не эстрогенами – неподходящим. Если врач решает, что женщине показана ЗГТ, эту терапию следует использовать в самых низких эффективных дозах и в течение самого короткого времени, достаточного для достижения целей лечения.
Профилактика ГКС ОП:
- При лечении системными ГКС следует использовать минимальные терапевтически эффективные дозы (уровень доказательности С).
- Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов, все больные, получающие системные ГКС, должны принимать не менее 1500 мг элементарного кальция в сутки (уровень доказательности А).
- Препараты кальция в комбинации с препаратами витамина D назначаются всем больным, начавшим прием системных ГКС (уровень доказательности А).
Лечение ОП
Известно несколько групп антиостеопоротических препаратов:
- подавляющие резорбцию костной ткани;
- увеличивающие костную массу;
- препараты многопланового действия.
Рассмотрим подробно каждую из них.
К антирезорбтивным средствам относятся прежде всего бисфосфанаты (БФ), которые являются синтетическим аналогом неорганического пирофосфата. Это препараты первой линии в лечении ОП. Они подавляют «патологическую» резорбцию костной ткани, не оказывая существенного влияния на нормальное ремоделирование кости.
В контролируемых клинических исследованиях наиболее убедительно доказана эффективность азотсодержащих БФ:
- алендроната 70 мг/нед;
- ризедроната 35 мг/нед;
- ибандроната 150 мг 1 раз в месяц перорально и 3 мг внутривенно 1 раз в 3 месяца;
- золедроновой кислоты 5 мг 1 раз в год внутривенно.
В медицинской практике используются и другие БФ: памидронат, этидронат, клодронат и золедроновая кислота, они рекомендованы для коррекции гиперкальциемии остеолитического характера, обусловленной метастатическими злокачественными опухолями, и для лечения болезни Педжета. В настоящее время разрешения на их использование для лечения первичного и вторичного ОП нет.
Для каждого из БФ есть своя доказательная база и свои предпочтения в применении [7].
Алендронат рекомендован к применению при постменопаузальном, сенильном и ГКС ОП, ОП у мужчин, для профилактики первичного ОП.
Ибандронат рекомендован к применению при постменопаузальном ОП. Эффективность внутривенного введения ибандроната была показана при тяжелом ГКС ОП, ОП при болезни Крона, трансплантации почки и в пилотном исследовании ОП у мужчин на малой выборке.
Золедроновая кислота рекомендована к применению при постменопаузальном, сенильном и ГКС ОП, ОП у мужчин, болезни Педжета, переломе шейки бедра.
У женщин с постменопаузальным ОП в качестве препаратов первой линии рекомендуется использовать азотсодержащие БФ: алендронат, ибандронат, ризедронат, золедроновую кислоту (уровень доказательности А). Препараты назначаются в течение 3–5 лет, однако женщины с высоким риском переломов должны продолжить лечение свыше 5 лет (уровень доказательности В). Женщинам в постменопаузе для профилактики первичного ОП алендронат и ризедронат можно назначать в половинной дозе: 70 и 35 мг соответственно раз в 2 недели (уровень доказательности D).
Золедроновая кислота рекомендуется в качестве препарата первой линии в течение первых 3 месяцев после операции по поводу перелома проксимального отдела бедра (уровень доказательности А). Одновременно с БФ необходимо назначать постоянный прием кальция 500–1000 мг/сут (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ/сут (уровень доказательности А).
Применять БФ следует за 30 минут–2 часа до еды или через 2 часа после еды.
Возможные побочные эффекты БФ:
- диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея;
- остеонекроз челюсти: первое упоминание – 2003 г. у онкологических больных, сопровождается болевым синдромом, этиология неизвестна, факторы риска – стоматологические заболевания и травма, частота – 1 случай на 100 тыс. человеко-лет.
При лечении БФ не выявлено повышения риска острого коронарного синдрома, внезапной смерти, инсультов, венозных тромбоэмболий и тромбоэмболии легочной артерии, однако имеется два сообщения об увеличении частоты фибрилляции предсердий (исследования HORIZON и FIT).
К антирезорбтивным средствам также относятся производные кальцитонина: природный свиной; синтетический человеческий; синтетический лосося; синтетический угря.
Кальцитонин лосося в непрерывном режиме увеличивает МПКТ в позвоночнике и бедре, снижает риск переломов позвоночника, но не внепозвоночных переломов (уровень доказательности В). У больных, получающих системные ГКС, не влияет на МПКТ шейки бедра и не снижает риск переломов позвоночника (уровень доказательности В). Терапия кальцитонином уменьшает интенсивность острого (уровень доказательности А) и хронического (уровень доказательности С) болевого синдромов, связанных с компрессионными переломами тел позвонков при ОП. Согласно имеющимся рекомендациям, кальцитонин лосося не может использоваться для лечения ОП в связи с неблагоприятным соотношением польза/риск. В настоящее время препарат рекомендован для лечения острого болевого синдрома при компрессионных переломах вследствие ОП и болезни Педжета.
Еще одна группа антирезорбтивных препаратов – селективные модуляторы эстрогенных рецепторов: ралоксифен, тамоксифен, кеоксифен, дролоксифен. Они представляют собой агонисты эстрогенных рецепторов костной ткани и антагонисты рецепторов в матке и молочной железе. Не устраняют симптомы климакса.
Ралоксифен эффективен для предотвращения переломов тел позвонков у женщин с постменопаузальным ОП (уровень доказательности А). Эффективность ралоксифена в профилактике внепозвоночных переломов не доказана (уровень доказательности В). Ралоксифен увеличивает риск венозных тромбоэмболий (уровень доказательности А). Ралоксифен – препарат второй линии в лечении постменопаузального ОП (уровень доказательности А).
В 2011 г. в Российской Федерации зарегистрирован первый генно-инженерный препарат для лечения ОП – деносумаб. Деносумаб – полностью человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), относящегося к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО). Препарат обладает высоким сродством к RANKL и специфичностью, т.е. не связывается с другими родственными молекулами ФНО. Деносумаб оказывает антирезорбтивное действие благодаря снижению дифференцировки, активности и жизнеспособности остеокластов, связывая RANKL и предотвращая его взаимодействие с рецептором.
В 2004 г. были опубликованы результаты первых рандомизированных контролируемых исследований с деносумабом: при постменопаузальном ОП терапия деносумабом в течение 12 месяцев привела к приросту МПКТ в поясничном отделе позвоночника от 3 до 6,7%, в общем показателе бедра – от 1,9 до 3,6%, тогда как в группе плацебо отмечалась отрицательная динамика.
Деносумаб рекомендован для лечения постменопаузального ОП в дозе 60 мг 1 раз в 6 месяцев подкожно. Препарат может назначаться пациентам с почечной недостаточностью [8].
К препаратам, увеличивающим костную массу, относятся производные фтора: фторид натрия, двухнатриевый монофлюорофосфат; пептид (1-34) паратиреоидного гормона (терипаратид).
Фторид натрия повышает МПКТ в позвоночнике, но не влияет на частоту переломов позвоночника (уровень доказательности А).
Соли фтора в дозе 20 мг элементарного фтора в сутки могут применяться только как препараты третьей линии при постменопаузальном ОП (уровень доказательности В).
Терипаратид увеличивает МПКТ позвоночника и проксимальных отделов бедра у женщин с постменопаузальным ОП (уровень доказательности А) и МПКТ позвоночника у больных, длительно принимающих системные ГКС (уровень доказательности С). Терипаратид снижает риск переломов позвоночника и внепозвоночных переломов при постменопаузальном ОП, является препаратом выбора при неэффективности или непереносимости БФ (уровень доказательности А) [9].
Также существует группа препаратов многопланового действия: активные метаболиты витамина D: кальцитриол, альфакальцидиол; стронция ранелат, остеогенон.
Активные метаболиты витамина D замедляют скорость костных потерь и уменьшают риск новых переломов (кроме переломов шейки бедра) при первичном и ГКС ОП (уровень доказательности А).
Альфакальцидол более эффективен по сравнению с нативным витамином D в снижении риска переломов при ГК ОП (уровень доказательности В).
Стронция ранелат стимулирует синтез новой костной ткани путем стимуляции репликации преостеобластов. Уменьшает дифференцировку преостеокластов в зрелые остеокласты, что снижает их активность и подавляет костную резорбцию. Эффективность подтверждена для постменопаузального ОП (исследования SOTI, TROPOS): снижает относительный риск переломов позвоночника на 32, 48% и периферических переломов – на 31%. Схема назначения: 2 г один раз в сутки (один порошок) перорально.
Перспективы в лечении ОП
В последние годы опубликованы данные о новых мишенях и новых препаратах для лечения ОП, которые проходят клинические испытания.
Нейтрализация склеростина – секретируемого костными клетками белка, ингибирующего формирование кости. Препараты блосозумаб и ромосозумаб.
Ромосозумаб – полностью человеческое антитело к слеростину для подкожного введения ежемесячно.
В рандомизированном контролируемом исследовании подтверждено быстрое нарастание МПКТ у постменопаузальных женщин, наибольший эффект был при дозе 210 мг/мес.
Оданакатиб – пероральный ингибитор катепсина К, изучается в дозе 50 мг/нед.
Катепсин К – цистеин-протеаза, экспрессируемая остеокластами и необходимая для деградации костного коллагена. Селективное ингибирование катепсина К быстро и эффективно снижает костную резорбцию. Оданакатиб продемонстрировал высокую эффективность при постменопаузальном ОП, в т.ч. после терапии БФ.
Заключение
Несмотря на многолетние интенсивные исследования, проблема диагностики и лечения ОП еще далека от разрешения. Тем не менее в настоящее время разработан комплекс рекомендаций, внедрение которых в практику позволит добиться существенного прогресса в помощи пациентам с этим тяжелым заболеванием.
