Актуальность
Акне (вульгарные угри) – хроническое воспалительное заболевание сально-волосяного фолликула [1]. Различные проявления угревой сыпи, включая открытые и закрытые комедоны, а также папулы, пустулы, узлы, встречаются у 85% лиц подросткового и молодого возраста, но могут сохраняться во взрослом возрасте (acne tarda). По данным J.K.L. Tan, К. Bhate, акне диагностируется в общей популяции у 9,4% населения и считатся восьмым по счету среди самых распространенных заболеваний [2]. Акне относится к мультифакторным дерматозам и сопровождается избыточной продукцией себума, фолликулярным гиперкератозом выводных протоков сальных желез (СЖ) с последующей их закупоркой, гиперколонизацией Cutibacterium acnes и воспалительной реакцией [3]. Благодаря развитию молекулярной биологии, генетики и иммунологии в последние годы появляются новые данные о патогенезе заболевания. Согласно современным концепциям, персистирующее воспаление – это ключевой механизм, при котором выработка провоспалительных цитокинов происходит как в области элементов акне, так и на видимо неизмененной коже, в то время как андрогены, PPAR-лиганды, регуляторные нейропептиды, факторы окружающей среды вовлекаются в процесс в качестве триггеров [4]. Большое внимание также уделяется психоэмоциональным нарушениям у пациентов с акне за счет локализации высыпаний на лице и существенного влияния на качество жизни. Описана масса психологических изменений, связанных с наличием высыпаний, не всегда они напрямую зависят от тяжести процесса и приводят к состоянию тревожности и стресса, который в свою очередь еще больше усугубляет течение акне.
Мультифакторная природа заболевания требует проведения терапии, направленной на воздействие на все звенья патогенеза и устранение факторов, усугубляющих его течение. Как правило, основная цель – это быстрое достижение регресса высыпаний для предотвращения развития рубцов [5]. Дальнейшее изучение патогенеза акне позволит расширить спектр препаратов для лечения заболевания и воздействовать на все звенья патогенеза более детально и комплексно. Цель данной статьи: осветить основные патогенетические аспекты развития вульгарных угрей.
Роль воспаления в патогенезе акне
За последние десятилетия появилось много работ о роли воспаления в патогенезе акне. Доказано, что воспаление присутствует во всех элементах акне, а также в доклиническую стадию на этапе формирования микрокомедона [6]. Иммуногистохимические исследования подтверждают более высокие уровни CD4 лимфоцитов, макрофагов и интерлейкина-1α (ИЛ-1α) в невовлеченной коже пациентов с акне по сравнению со здоровыми лицами. Данные исследования подтверждают, что воспаление предшествует гипепролиферации эпителия фолликула, что во многом меняет существовавшую ранее модель патогенеза акне. В развитии субклинического воспаления также участвуют ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α). В переходе от субликлинических проявлений до развития воспаления играет роль гипоксия, возникающая в результате закупорки выводного протока СЖ [7, 8].
Воспаление и C. acnes
C. acnes также участвует в развитии и поддержании воспаления с помощью различных механизмов, включающих как выработку липаз и протеаз, повреждающих стенку фолликула, так и выделение факторов хемотаксиса, привлекающих CD4 лимфоциты, а затем нейтрофилы и моноциты [9]. В дополнение C. acnes способствуют активации факторов врожденной иммунной системы, в частности Toll-like-подобных рецепторов 2-го типа (TLR-2) на моноцитах, что впоследствии приводит к увеличению количества провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8. Взаимодействие с TLR-2 способствует активации путей MAPK и NF-kB, затем кератиноциты продуцируют ИЛ-1, -6, -8, ФНО-α, β-дефензин-2 и матриксные металлопротеиназы [10–12]. Себоциты также участвуют в воспалительной реакции. Кроме того, C. acnes стимулирует экспрессию генов каспазы-1 и инфламмасомы NLRP3 в моноцитах, вызывая выработку ИЛ-1β. В активированном адаптивном иммунном ответе, индуцированном C. acnes, участвуют CD4+-Т-лимфоциты, в частности Т-хелперные (Th) 1 и Th17 клетки.
В результате активируются эффекторные цитокины Th, такие как ИЛ-17 и интерферон γ [13, 14].
Акне и микробиом
Помимо избыточной продукции себума и фолликулярного гиперкератоза фолликулов СЖ одну из главенствующих ролей в патогенезе акне, по последним данным, играет микробиом кожи, поэтому его изучению уделяется особое внимание. Число микробных клеток, колонизирующих кожу, в 10 раз превышает число человеческих клеток. Состояние микробиома оказывает влияние на барьерную функцию кожи, баланс иммунной системы и состояние метаболизма [15, 16].
Микробиом представляет собой совокупность микроорганизмов, объединенных определенной анатомической зоной. Состав микробиома кожи включает резидентные микроорганизмы, которые присутствуют постоянно, и транзиторные микроорганизмы, которые попадают из окружающей среды и являются условно-патогенными [17]. При акне отмечается дисбаланс состава микробиоты: преобладают C. acnes и Staphylococcus epidermidis, из условно-патогенной флоры – Staphylococcus aureus. Возникновение дисбиоза влияет на патогенез акне посредством взаимодействия с факторами врожденного иммунитета. Доказано, что изменения касаются не только увеличения количества C. acnes, но и потери разнообразия филотипов с преобладанием филотипа IA1, обладающего большей вирулентностью [18]. Некоторые филотипы, наоборот, не обладают вирулентностью и преобладают на коже без проявлений акне. Известно, что данные филотипы увеличивают выработку ИЛ-10 и других противовоспалительных цитокинов.
Также было обнаружено, что C. acnes типов IA и IB индуцируют более высокие уровни продукции человеческого антимикробного пептида (AMP), β-дефензина 2 (hBD2) из культивируемых себоцитов и проявляют более высокие уровни липазной активности, чем филотип типа II [19, 20].
Влияние гормонов
Активность сально-волосяного фолликула регулируется половыми гормонами. Андрогены вырабатываются половыми железами и надпочечниками. Мишенью для андрогенов служат кератиноциты волосяных фолликулов и себоциты, под их воздействием происходит пролиферация кератиноцитов, увеличение размеров СЖ и увеличение секреции кожного сала [21]. Основным гормоном, оказывающим влияние на СЖ, является 5-α дегидротестостерон (DHT), образуемый из тестостерона под действием фермента 5-α-редуктаза. Себоциты также способны продуцировать андрогены из холестерина посредством ферментной системы цитохром P-450. В метаболизме липидов СЖ важную роль играет PPAR-рецептор, который активируется андрогенами и влияет на дифференцировку себоцитов [22]. По данным D. Thiboutot et al., у женщин с акне уровень андрогенов выше по сравнению со здоровыми, однако у мужчин данной корреляции не наблюдалось [24].
Эстрогены за счет обратной связи подавляют выработку андрогенов и продукцию себума. Прогестерон в физиологических концентрациях не влияет на увеличение себореи, однако его синтетические аналоги могут стимулировать продукцию кожного сала [23]. Нарушение баланса между половыми гормонами приводит к возникновению угревой сыпи, наиболее часто отмечается повышение уровня тестостерона и 17-гидроксипрогестерона, играющих основную роль в патогенезе акне.
СЖ также имеет рецепторы к меланокортину – MCR-1, MCR-56 (alpha-MSH, ACTH), который увеличивает секрецию кожного сала при повышении уровня адренокортикотропного гормона [25, 26]. На продукцию себума могут оказывать влияние гормоны щитовидной железы, гидрокортизон, кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), субстанция Р (SP) [27].
Диета и метаболические нарушения
Несмотря на то что андрогены рассматриваются в качестве основного гормонального триггера, последние исследования предполагают, что главенствующая роль принадлежит инсулиноподобному фактору роста (ИФР-1) [28]. Доказано, что у лиц с синдромом Ларона в связи с наследственным дефицитом ИФР-1 акне не развиваются, в то время как высокие дозы ИФР-1 при заместительной терапии приводят к акне и гиперандрогении.
ИФР-1 провоцирует развитие акне посредством различных механизмов:
- стимуляция синтеза андрогенов и повышение чувствительности кожи к дегидротестостерону;
- активация фактора транскрипции FoxO1, который в норме подавляет рецепторы андрогенов;
- PPAR-gamma, SREBP-1c [30, 31].
В дальнейшем происходит увеличение концентрации триглицеридов кожного сала и десатурация жирных кислот, приводя к повышению концентрации провоспалительных мононасыщенных жирных кислот. Повышение продукции кожного сала увеличивает уровень сквалена. Продукты с высоким гликемическим индексом, молочные продукты из-за содержания углеводов также запускают указанные выше механизмы и приводят к повышению уровней инсулина и ИФР-1, а позже в результате активации mTORC1 и SREBP-1c увеличивается образование липидов кожного сала [32, 33].
Нарушение диеты может способствовать гиперколонизации C. acnes и образованию биопленок за счет повышенной продукции фермента триглицерид-липазы, приводящей к увеличению количества комедогенных жирных кислот – пальмитиновой и олеиновой. В результате активируются TLR2, приводя к адгезии и пролиферации кератиноцитов и выработке ИЛ-1α [29].
Высокий индекс массы тела (ИМТ) и ожирение также могут осложнять течение акне и приводить к развитию резистентных форм, поэтому соблюдение гипогликемической диеты и применение сахароснижающих препаратов лицами с инсулинорезистентностью имеет обоснованность. В исследовании, проведенном L.E. Anaba et al.., были обследованы 179 учащихся школ в возрасте 9–20 лет, проводилось измерение их роста, массы тела, ИМТ и выявление акне. Тяжесть акне оценивалась по универсальной шкале. Данные анализировались с помощью SpSS 16. По результатам, процент страдающих акне составил 53,2%, средний ИМТ у лиц с акне составил 19,9±3,3 кг/м2, у лиц без проявлений акне – 18,3±3,11 кг/м2 (р<0,0001). У пациентов с ИМТ более 25 кг/м2 встречаемость акне составила 81,7%, 61,1% – у лиц с ИМТ 18,5–24,99 кг/м2 и 42% – у лиц с ИМТ менее 18,5 кг/м2 (p<0,001), но корреляции с тяжестью течения заболевания и уровнем ИМТ не наблюдалось (p=0,830). Был сделан вывод: люди с более высоким ИМТ более склонны к развитию акне, но степень тяжести не зависит от значения ИМТ [34].
Нейропептиды
СЖ является самостоятельным эндокринным органом, реагирующим на изменение уровней гормонов, и отвечает за контроль деятельности комплекса нейропептидов, функционирующих подобно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Это происходит в первую очередь под влиянием КРГ, его связывающего протеина и рецепторов кортикотропина. Изменение уровня КРГ зависит от стресса, что объясняет связь между стрессом и кожными воспалительными нарушениями [35]. Также SP, α-меланоцит-стимулирующий гормон, КРГ-рецептор-1 вовлечены в регуляцию активности себоцитов. Отмечена также роль эндопептидаз, таких как дипептидилпептидаза IV и аминопептидаза N, в регуляции себоцитов [37].
В обзоре Masahiko Toyoda et al. сформулировано новое представление об участии нейропептидов, в частности SP, в патофизиологии акне. Были продемонстрированы морфологические изменения СЖ, вызванные SP, и различия в экспрессии различных нейрогенных факторов по сравнению с СЖ в коже, склонной к акне, и здоровой. В исследовании in vitro показано, что SP способствует активации как пролиферации, так и дифференцировке клеток СЖ. SP индуцирует экспрессию нейтральной эндопептидазы – мощного фермента, разрушающего нейропептиды в сальных зародышевых клетках, и Е-селектина в венулах СЖ. Кожа лица пациентов с акне характеризуется богатой иннервацией, повышенным количеством SP-содержащих волокон и тучных клеток, а также сильной экспрессией нейтральной эндопептидазы в СЖ и Е-селектина в венулах вокруг СЖ по сравнению с нормальной кожей. Полученные из тучных клеток ИЛ-6 и ФНО-α с последующей SP-стимулированной дегрануляцией обладают потенциалом индуцировать экспрессию фактора роста нервов клетками СЖ, что приводит к усилению иннервации и экспрессии E-селектина соответственно. SP усиливает пролиферацию тучных клеток за счет усиления регуляции экспрессии фактора стволовых клеток в фибробластах. Эти результаты свидетельствуют об участии нейрогенных факторов, таких как нейропептиды, в патогенезе акне и объясняют возможный механизм обострения акне с неврологической точки зрения [36].
Психоэмоциональные нарушения
Вульгарные угри вызывают также ряд психоэмоциональных расстройств, что является важной составляющей качества жизни. В качестве основных психологических проблем выделяют тревожность, депрессию с возможностью развития суицидальных мыслей, аутодеструктивный компонент поведения, дисморфофобические расстройства, которые сопровождаются проблемами в межличностных отношениях и социальной адаптации [38]. Данные мета-анализа по оценке риска депрессии и тревожности при акне, включающего 42 исследования, выявили существенную связь акне с данными состояниями (депрессия r=0,22 [95% доверительный интервал – ДИ: 0,17–0,26; p<0,00001]) и тревожность (r=0,25, 95% ДИ: 0,19–0,31; p<0,00001). Авторами сделаны выводы о целесообразности консультации и ведения данных пациентов совместно с психотерапевтами [39]. Согласно данным C.M. Nguyen et al., 19,2% лиц, страдающих акне, имеют психологические проблемы и трудности в социальной жизни, что приводит к снижению самооценки и существенно влияет на качество жизни, при этом к наиболее преобладающим состояниям относятся тревожность и депрессия [40]. В 2016 г. проводилось исследование C. Pagliarello et al., в котором для оценки качества жизни пациентов с акне использовался опросник из 12 пунктов, GHQ-positive (General Health Questionnaire), для определения риска психических нарушений и Skinindex-29. Было проанализировано 195 случаев: 26% были положительными по GHQ, при этом влияние акне на состояние здоровья было хуже по сравнению с другими хроническими заболеваниями. Положительный статус GHQ (общий индекс SKINDEX-29 в целом: отношение шансов (ОШ)=2,6, 95% ДИ: 1,20–5,60; р<0,05; функционирование: ОШ=2,5, 95% ДИ: 1,17–5,44; р<0,05; симптомы: ОШ=3,0, 95% ДИ: 1,36–6,53; р<0,01; эмоции: ОШ=2,55, 95% ДИ: 1,19–5,46; р<0,05) и наличие тяжелого/очень тяжелого PhGA (общий индекс SKINDEX-29: ОШ=3,4, 95% ДИ: 1,20–10,38; р<0,05) связаны с ухудшением качества жизни.
Возраст начала заболевания >25 лет был связан с положительным уровнем GHQ (ОШ=2,92, 95% ДИ: 1,2–7,1; р<0,05) с учетом пола, семейного положения и уровня образования [41].
Заключение
Таким образом, проблема изучения патогенеза акне остается актуальной, т.к. акне оказывают существенное влияние на все сферы жизни пациентов и требует комплексного подхода к терапии, воздействия на все патогенетические звенья, а также коррекции психологических проблем, возникающих в результате заболевания.
