В последние годы в связи с развитием диабетологии, усовершенствованием старых и появлением новых препаратов для лечения сахарного диабета (СД) стали возникать вопросы о действительных преимуществах инсулинотерапии с использованием новых аналогов инсулина по сравнению с классической инсулинотерапией. Известные клинические исследования в совокупности с эпидемиологическими данными свидетельствуют о том, что снижение уровня гликемии представляет собой эффективную меру уменьшения частоты отдаленных микрососудистых и невропатических диабетических осложнений. Долгосрочное поддержание целевых уровней гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью сахароснижающей терапии является основной задачей в лечении СД. Однако выбор сахароснижающих препаратов определяется не только силой их сахароснижающего эффекта, но и переносимостью, безопасностью, удобством использования, а также, конечно, стоимостью.
В данном обзоре рассматриваются результаты сравнения базального аналога инсулина (гларгина) с классическим инсулином средней продолжительности действия – нейтральным протамином Хагедорна – Хумулином НПХ (инсулинзофан человеческий генно-инженерный). Инсулин гларгин является базальным аналогом инсулина с большей длительностью действия и менее интенсивным профилем времени действия, чем инсулин Хумулин НПХ [1].
В этом обзоре будет сделана попытка ответить на ряд вопросов, а именно:
1. Имеются ли преимущества терапии инсулином гларгин по сравнению с инсулином Хумулин НПХ?
2. Каковы риски и ограничения терапии инсулином гларгин по сравнению с инсулином Хумулин НПХ?
Результаты сравнительных исследований инсулина гларгин и инсулина Хумулин НПХ
Yki-Jarvinen H. и соавт. в исследовании LANMET в течение 9 месяцев проводили сравнение комбинированной терапии инсулином гларгин в сочетании с метформином и комбинированной терапии инсулином Хумулин НПХ также в сочетании с метформином у пациентов с СД типа 2 (СД2) [2]. Исследование было открытым с параллельными группами, проводилось в 7 научных центрах, в него вошли 110 пациентов с СД2, ранее не получавших инсулинотерапию, имели плохие показатели гликемического контроля (HbA1c ≥ 8,0 %) на фоне применения пероральных сахароснижающих препаратов (90 % находились на терапии препаратами сульфонилмочевины в сочетании с метформином). Больные были рандомизированы в две группы: терапии инсулином гларгин перед сном в сочетании с метформином (Г + МЕТ) или терапии инсулином Хумулин НПХ перед сном также в сочетании с метформином (Хумулин НПХ + МЕТ) в течение 36 недель. В процессе исследования оценивали изменение уровня HbA1c, суточные гликемические профили и частоту возникновения симптоматических гипогликемий. Пациенты были обучены самостоятельному подбору дозы инсулина и использованию модема для отсылки результатов самоконтроля гликемии в домашних условиях в исследовательские центры. Целью терапии было достижение показателей уровня глюкозы в плазме крови натощак в диапазоне от 4,0 до 5,5 ммоль/л в обеих группах.
Согласно результатам исследования, в течение последних 12 недель показатели гликемии натощак в среднем составляли 5,75 ± 0,02 и 5,96 ± 0,03 ммоль/л (p < 0,001) в группах Г + МЕТ и Хумулин НПХ + МЕТ соответственно. Дозы инсулина составляли 68 ± 5 и 70 ± 6 МЕ/сут (0,69 ± 0,05 и 0,66 ± 0,04 МЕ/кг/сут) и статистически значимо не различались в исследуемых группах. Через 36 недель средний уровень HbA1c составил 7,14 ± 0,12 и 7,16 ± 0,16 % соответственно в группах Г + МЕТ и Хумулин НПХ + МЕТ, статистически значимые различия отсутствовали [2]. Частота симптоматических, но не подтвержденных измерением уровня глюкозы крови гипогликемий была значимо ниже в первые 12 недель в группе Г + МЕТ (4,1 ± 0,8 эпизода/пациенто-лет) по сравнению с группой Хумулин НПХ + МЕТ (9,0 ± 2,3 эпизода/пациенто-лет, p < 0,05), однако впоследствии значимых различий выявлено не было. Показатели гликемии перед ужином были выше в группе Хумулин НПХ + МЕТ (10,1 ± 0,3 ммоль/л), чем в группе Г + МЕТ (8,6 ± 0,3 ммоль/л, p = 0,002), в течение 36-недельного периода исследования.
Таким образом, на фоне терапии Г + МЕТ частота эпизодов симптоматических гипогликемий уменьшалась, но только в первые 12 недель терапии, также уменьшалась выраженность гипергликемии во время ужина [2]. Результаты исследования показали, что хороший контроль гликемии может быть достигнут при терапии как Г + МЕТ, так и Хумулином НПХ + МЕТ.
По результатам исследований, в которых сравнивали комбинированную терапию препаратами сульфонил-мочевины с метформином в сочетании с инсулином гларгин или инсулином Хумулин НПХ, различий в достигнутых средних показателях контроля гликемии выявлено не было, однако при терапии инсулином гларгин отмечена меньшая общая частота гипогликемий по сравнению с терапией инсулином Хумулин НПХ. При этом дозы препаратов были сопоставимыми и статистически значимо не различались [3–5].
Несмотря на то что комбинированная инсулинотерапия приводит к аналогичным или лучшим показателям гликемического контроля, чем только инсулинотерапия [6–8], даже в мощных и хорошо организованных исследованиях средний уровень HbA1c в конечной точке составлял 7,0 %, что свидетельствует о том, что примерно у половины пациентов целевой уровень HbA1c, т. е. хороший гликемический контроль, не достигался [9, 10].
До настоящего времени нет данных, объясняющих причину того, почему некоторые пациенты не достигают хороших показателей гликемии при комбинированной инсулинотерапии. Гипотетически это может быть отнесе-но на счет врачей (например, недостаточно четкие и убедительные рекомен-дации по титрованию доз инсулина) или пациентов (например, низкая приверженность терапии, боязнь развития гипогликемий, неадекватный секреторный инсулиновый резерв или образование антител).
По мнению авторов, проводивших сравнение результатов терапии инсулином гларгин с терапией инсулином Хумулин НПХ в течение 28 недель [11], несомненным преимуществом первого варианта явилось снижение частоты ночных гипогликемий, что может объясняться меньшей вариабельностью действия инсулина гларгин и наличием пикового повышения уровня инсулина Хумулин НПХ в период времени от 4 до 8 часов после введения. Кроме того, к преимуществам отнесено и меньшее увеличение массы тела, что также может быть связано с гипогликемиями и компенсаторным приемом пищи при терапии инсулином Хумулин НПХ. Однако при этом доза инсулина Хумулин НПХ в исследовании была больше дозы вводимого инсулина гларгин, что также может влиять на частоту гипогликемий и массу тела пациентов.
К недостаткам терапии авторы отнесли большую болезненность в месте введения инсулина гларгин, по мнению авторов, связанную с pH препарата. Авторы подчеркнули, что вопросы безопасности при длительном применении инсулина гларгин остаются невыясненными из-за недавнего появления препарата и невозможности в настоящее время оценки его длительного применения.
При изучении частоты эпизодов гипогликемий в других работах отмечены некоторые противоречия; в частности, в исследовании Riddle M.C. и соавт. [12] тяжелые гипогликемии были в равной степени редкими событиями при терапии как инсулином гларгин, так и инсулином Хумулин НПХ. Но хотя авторы и не акцентируют на этом внимания [12], заметим, что по результатам исследования 9 (2,5 %) пациентов на терапии инсулином гларгин сообщили о 14 тяжелых гипогликемических эпизодах, в то время как в группе терапии Хумулин НПХ только 7 (1,8 %) больных сообщили в общей сложности о 9 тяжелых эпизодах гипогликемии. Ни один из этих тяжелых гипогликемических эпизодов не привел к потере сознания или судорогам. Тяжелая гипогликемия была единственным серьезным побочным эффектом, возможно, связанным с терапией.
Подводя итоги, авторы указывают, что данные результаты не дают ответа на все важные вопросы. Например, какие подгруппы пациентов с большей вероятностью могут достигнуть целевых показателей и кто получит наибольшие преимущества при применении инсулина гларгин? Насколько клинически важно увеличение массы тела на 3 кг у пациентов в группе терапии инсулином гларгин и как можно свести его к минимуму? Как следует в дальнейшем переводить пациентов, не достигших целевых показателей HbA1c с единственной инъекцией базального инсулина, на более интенсивную терапию, включающую инсулин ультракороткого действия во время еды? Какой подход должен быть использован для некоторых категорий пациентов, не включенных в данное исследование, например для пациентов с поздним развитием СД типа 1 (LADA) или значениями HbA1c > 10 %? Многие авторы говорят о необходимости дальнейшего анализа и дополнительных исследований, с чем можно полностью согласиться.
Таким образом, обобщая результаты сравнительных исследований, можно сделать вывод, что к настоящему времени убедительных данных в отношении явных преимуществ использования инсулина гларгин как более эффективной сахароснижающей терапии перед инсулином Хумулин НПХ получено не было.
Мета-анализ шести исследований (Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009), в которых сравнивали инсулин гларгин и инсулин НПХ (в целом 1715 больных были рандомизированы в группы лечения гларгином), показал, что различий при оценке уровней HbA1c и частоты развития клинически значимых побочных эффектов выявлено не было. В обзоре также отмечено, что в отсутствие стати-
стически значимых различий в частоте возникновения тяжелых гипогликемических состояний в исследованиях установлено снижение частоты ночных и симптоматических гипогликемических эпизодов при лечении инсулином гларгин.
В целом в настоящее время отсутствуют доказательства эффективности терапии длительно действующими аналогами инсулина в плане снижения смертности, заболеваемости либо улуч-
шения качества жизни при СД. Авторы обзора рекомендуют осторожно подходить к использованию аналогов инсулина длительного действия (гларгина и детемира), учитывая отсутствие данных об эффективности и безопасности препаратов при их длительном применении [14].
Хороший контроль СД у пациентов во всем мире остается задачей номер один, и отсутствие возможности достижения целевых показателей HbA1c, а также гликемии у значительной части больных является одной из основных проблем в лечении диабета. Активно и постоянно обсуждаются вопросы об оптимальных уровнях целевых показателей гликемии и HbA1c и о расширении диапазона этих показателей для пациентов старшего возраста, для которых вопросы безопасности, длительности и безусловно стоимости терапии являются особенно актуальными.
Исследование свойств рецепторного связывания инсулина
В связи с разработкой и совершенствованием аналогов инсулина и относительно ограниченным временем их применения все больше внимания уделяется вопросам взаимоотношений между процессом связывания молекул с рецепторами и метаболическими, а также митогенными потенциалами аналогов инсулина, разработанных для клинического применения. Инсулиновые аналоги могут обеспечить пациентов с СД более эффективной, воспроизводимой и удобной терапией. Однако для пациентов, которым показана инсулинотерапия в течение всей жизни, крайне важно, чтобы преимущества терапии новыми инсулиновыми аналогами не ассоциировались с увеличением рисков для безопасности такого лечения.
Целью исследования Kurtzhals P. и соавт. [15] была оценка взаимосвязей между структурой инсулина, инсулиновыми рецепторами (ИР) и рецепторным связыванием с инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1), а также метаболическим и митогенным потенциалом серии аналогов инсулина, разработанных для клинического тяжелых гипогликемических эпизодов не привел к потере сознания или судорогам. Тяжелая гипогликемия была единственным серьезным побочным эффектом, возможно, связанным с терапией.
Подводя итоги, авторы указывают, что данные результаты не дают ответа на все важные вопросы. Например, какие подгруппы пациентов с большей вероятностью могут достигнуть целевых показателей и кто получит наибольшие преимущества при применении инсулина гларгин? Насколько клинически важно увеличение массы тела на 3 кг у пациентов в группе терапии инсулином гларгин и как можно свести его к минимуму? Как следует в дальнейшем переводить пациентов, не достигших целевых показателей HbA1c с единственной инъекцией базального инсулина, на более интенсивную терапию, включающую инсулин ультракороткого действия во время еды? Какой подход должен быть использован для некоторых категорий пациентов, не включенных в данное исследование, например для пациентов с поздним развитием СД типа 1 (LADA) или значениями HbA1c > 10 %? Многие авторы говорят о необходимости дальнейшего анализа и дополнительных исследований, с чем можно полностью согласиться.
Таким образом, обобщая результаты сравнительных исследований, можно сделать вывод, что к настоящему времени убедительных данных в отношении явных преимуществ использования инсулина гларгин как более эффективной сахароснижающей терапии перед инсулином Хумулин НПХ получено не было.
Мета-анализ шести исследований (Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009), в которых сравнивали инсулин гларгин и инсулин НПХ (в целом 1715 больных были рандомизированы в группы лечения гларгином), показал, что различий при оценке уровней HbA1c и частоты развития клинически значимых побочных эффектов выявлено не было. В обзоре также отмечено, что в отсутствие статистически значимых различий в частоте возникновения тяжелых гипогликемических состояний в исследованиях установлено снижение частоты ночных и симптоматических гипогликемических эпизодов при лечении инсулином гларгин.
В целом в настоящее время отсутствуют доказательства эффективности терапии длительно действующими аналогами инсулина в плане снижения смертности, заболеваемости либо улучшения качества жизни при СД. Авторы обзора рекомендуют осторожно подходить к использованию аналогов инсулина длительного действия (гларгина и детемира), учитывая отсутствие данных об эффективности и безопасности препаратов при их длительном применении [14].
Хороший контроль СД у пациентов во всем мире остается задачей номер один, и отсутствие возможности достижения целевых показателей HbA1c, а также гликемии у значительной части больных является одной из основных проблем в лечении диабета. Активно и постоянно обсуждаются вопросы об оптимальных уровнях целевых показателей гликемии и HbA1c и о расширении диапазона этих показателей для пациентов старшего возраста, для которых вопросы безопасности, длительности и безусловно стоимости терапии являются особенно актуальными.
Исследование свойств рецепторного связывания инсулина
В связи с разработкой и совершенствованием аналогов инсулина и относительно ограниченным временем их применения все больше внимания уделяется вопросам взаимоотношений между процессом связывания молекул с рецепторами и метаболическими, а также митогенными потенциалами аналогов инсулина, разработанных для клинического применения. Инсулиновые аналоги могут обеспечить пациентов с СД более эффективной, воспроизводимой и удобной терапией. Однако для пациентов, которым показана инсулинотерапия в течение всей жизни, крайне важно, чтобы преимущества терапии новыми инсулиновыми аналогами не ассоциировались с увеличением рисков для безопасности такого лечения.
Целью исследования Kurtzhals P. и соавт. [15] была оценка взаимосвязей между структурой инсулина, инсулиновыми рецепторами (ИР) и рецепторным связыванием с инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1), а также метаболическим и митогенным потенциалом серии аналогов инсулина, разработанных для клинического применения. Изучали инсулиновые аналоги ультракороткого действия, такие как инсулин лизпро (B28Lys, B29Pro человеческий инсулин) и инсулин аспарт (B28Asp человеческий инсулин), уже одобренные и рекомендованные для клинического применения; а также инсулиновые аналоги длительного действия инсулин гларгин (A21Gly, B31Arg, B32Arg человеческий инсулин) и инсулин детемир (NN304) (B29Lys(ε-тетрадеканоил), desB30 человеческий инсулин). Авторы определяли свойства рецепторного связывания инсулина и ИФР-1, а также метаболические и митогенные потенциалы серии клинически значимых инсулиновых аналогов. Относительная оценка параметров сродства к связыванию ИР проводилась (отдельно рассматривался вариант с инсулином детемир) с использованием растворимых ИР (рИР), сродство человеческого инсулина к такому рецептору составляет примерно 0,01 нмоль/л (результаты представлены в таблице).
Таблица. Рецепторное связывание, метаболический и митогенный потенциалы инсулиновых аналогов по сравнению с человеческим инсулином.
Данные представлены в виде средних показателей ± стандартная ошибка, за исключением данных по метаболическому потенциалу, представленных в виде средних показателей ± 95 % доверительный интервал. В состав связывающих наборов для определения инсулина детемир входили: буферные системы без альбумина, а также рИР и рИФР-ИР, с которыми связывается человеческий инсулин, имеющий показатели сродства к связыванию 0,1 и 93 нмоль/л соответственно. Свободную фракцию инсулина детемир рассчитывали с использованием констант связывания 1 х 105 л/моль для человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) и 4 х 105 л/моль для бычьего сывороточного альбумина
[17]. Определенный относительный метаболический потенциал (в 1 % ЧСА) составлял 1,7 ± 0,3 % и определенный относительный митогенный потенциал (в 0,5 % ЧСА) – 0,36 ± 0,06 %. Попытки использования буферных систем без альбумина для определения метаболического и митогенного потенциалов инсулина детемир не были успешными. Инсулин аспарт и инсулин лизпро обладали одинаковой мощностью связывания с ИР по сравнению с человеческим инсулином в соответствии с параметрами региона B26-B30, который не играл большой роли при распознавании ИР. Сродство ИР к инсулину гларгин было аналогично таковому у человеческого инсулина и определялось комбинированным эффектом замены A21Gly и B31B32di Arg.
Инсулин связывается и активирует родственные рецепторы с субнаномолярным сродством (субнаномолярной аффинностью). Инсулин также связывается со структурно родственным ИФР-1-рецептором, но примерно с 1,000-кратно сниженным сродством (сниженной аффинностью), чем ИР и ИФР-1. При нормальных физиологических концентрациях инсулина ИФР-1-рецептор не играет какой-либо роли в опосредовании эффектов инсулина. Соответственно, показано, что и метаболические, и митогенные эффекты гормона могут осуществляться посредством действия ИР [19]. Однако в супрафизиологических концентрациях инсулин может также оказывать митогенные эффекты через ИФР-1-рецепторы, которые осуществляют передачу ростовых стимулов более эффективно, чем ИР [18].
После более чем 50 лет применения инсулинов животного происхождения, успехов рекомбинантных ДНК-технологий и научных разработок в области химии белковых гормонов [20–22] в начале 1980-х гг. стали доступными препараты человеческого инсулина. В последнее десятилетие был создан ряд аналогов инсулина для того, чтобы обеспечить пациентов с СД наиболее эффективной, воспроизводимой и удобной терапией. Важно отметить, что этих преимуществ не наблюдали при оценке профиля безопасности природного гормона человека.
Результаты, представленные в этом исследовании, показывают, что аминокислотные модификации в двух ультракоротких аналогах инсулина (лизпро и аспарт) не оказывают большого влияния на метаболический и митогенный потенциалы. И напротив, два инсулиновых аналога длительного действия, инсулин детемир и инсулин гларгин, in vitro обладают свойствами, значительно отличающимися от человеческого инсулина. Параметры клинической безопасности повышенного сродства к ИФР-1-рецепторам и митогенный потенциал инсулина гларгин остаются неизвестными. И эту неизвестность можно также отнести к некоторым ограничениям терапии инсулином гларгин. В связи с этим особого внимания заслуживают появившиеся в июне–июле 2009 г. публикации, в которых имеются сведения о возможной взаимосвязи между применением инсулина гларгин и увеличением числа случаев развития злокачественных новообразований у больных СД [23–25].
Заключение
Показатели контроля гликемии у пациентов на фоне терапии как инсулином гларгин, так и инсулином Хумулин НПХ по уровням HbA1c были одинаковыми. Поднимались вопросы о лучшей эффективности инсулина гларгин в плане влияния на показатели гликемии натощак, но убедительных данных получено не было, в связи с чем рекомендуется проведение дальнейших исследований.
При сравнении частоты гипогликемий в группах терапии инсулином гларгин и инсулином Хумулин НПХ некоторые авторы отметили снижение частоты ночных и симптоматических гипогликемий при применении инсулина гларгин, но другие авторы наблюдали различия в частоте возникновения гипогликемических состояний только в течение первых 12 недель 24-недельного исследования.
Открытыми и требующими дополнительных исследований остаются вопросы о митогенном потенциале инсулина гларгин.
Нельзя не упомянуть о соотношении стоимости терапии к ее эффективности и отметить в связи с этим гораздо меньшую стоимость инсулина Хумулин НПХ, а также большой опыт его безопасного применения.
