Среди опухолей головы и шеи рак носоглотки (РНГ) занимает особое место, что в первую очередь связано с отличными от других опухолей этой локализации биологическими особенностями, неэффективностью хирургического лечения и высокой чувствительностью к консервативным методам лечения, в т. ч. к лекарственной терапии. РНГ является достаточно редкой патологией, частота (около 80 тыс.) вновь выявляемых ежегодно в мире случаев составляет 0,7 % среди всех злокачественных новообразований. Необходимо отметить, что частота встречаемости данной патологии в мире существенно колеблется в зависимости от региона. Так, к эндемичным регионам могут быть отнесены Южный Китай, Сингапур, Северная Африка, где заболеваемость составляет 30–80 человек на 100 тыс. населения, занимая 4-е место в структуре онкологической патологии. Пик заболеваемости РНГ приходится на 40–60 (Азия); 10–25 и 50 лет (Африка).
В РФ заболеваемость РНГ на протяжении последнего десятилетия находится на стабильном уровне и составляет 0,41 на 100 тыс. населения, а удельный вес в общей структуре онкологической заболеваемости равен 0,11 % [1]. Мужчины болеют в среднем в 2 раза чаще женщин, а средний возраст заболевших составляет 55,5 года. Несмотря на визуальную локализацию опухоли и достаточно характерные симптомы заболевания, на момент установления диагноза 80 % пациентов имеют местно-распространенный процесс.
В подавляющем большинстве случае гистологическая структура опухолей носоглотки представлена неороговевающим плоскоклеточным раком (тип II) и недифференцированным носоглоточным раком (тип III). Именно эти два типа опухоли наиболее часто встречаются в эндемичных регионах (до 95 %), имеют этиопатологическую связь с вирусом Эпштейна–Барр, а также демонстрируют склонность к массивному лимфогенному и гематогенному метастазированию, обладая при этом высокой чувствительностью к консервативным методам лечения [2].
Лучевая терапия рассматривается как основной метод лечения локализованных форм РНГ. Эффективной лечебной дозой, подавляющей опухолевый рост, считается 70 Гр. Для лечения I стадии используется самостоятельная лучевая терапия, при II стадии процесса оптимальным вариантом лечения может быть одновременная химиолучевая терапия [3, 4]. Препаратом выбора при проведении одновременной ХЛТ является цисплатин. Применение данной комбинации обеспечивает улучшение общей выживаемости за счет как лучшего локорегионарного контроля, так и контроля отдаленных метастазов (5-летняя безрецидивная выживаемость – 86 %, общая – 90–95 %) [5, 6].
При местно-распространенных процессах (III-, IVА-, В-стадиях) оптимальным лечебным подходом может считаться последовательное применение методов консервативного лечения с назначением на 1-м этапе индукционной химиотерапии (ИХТ) [7].
В таких клинических ситуациях распространенность первичной опухоли (Т4) и степень поражения регионарных лимфоузлов (N2–3) выступают в качестве независимых факторов неблагоприятного прогноза, определяя тактику лечения. Общая пятилетняя выживаемость в данной группе не превышает 30 %, а при интракраниальном росте опухоли – 4 % [8]. Проведение при местно-распространенном процессе лучевой/одновременной химиолучевой терапии ограничено вовлечением или близким расположением жизненно важных низкотолерантных к лучевой терапии структур (хиазма, глазное яблоко, вещество мозга и т. д.).
При назначении ИХТ возникает важный вопрос: какие схемы избрать для проведения этого вида лечения? А точнее, какие препараты добавить к базовому цисплатину?
В отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена разработан режим ИХТ лечения РНГ, сопровождающегося интракраниальным ростом и массивным поражением лимфоузлов. Материал объединяет 51 клиническое наблюдение пациентов, проходивших лечение в отделении с 2004 по 2010 г.
В исследование были включены больные, признанные условно курабельными в силу распространенности первичной опухоли (см. таблицу). Мужчин было 33 (67 %), женщин – 17 (33 %). Возраст колебался от 20 до 77 лет (медиана – 42 года).
Недифференцированный рак носоглоточного типа отмечен у 29 больных, низкодифференцированный плоскоклеточный рак – у 20.
Интракраниальный рост опухоли с вовлечением в процесс кавернозных синусов, вещества головного мозга, черепно-мозговых нервов; разрушением костей основания черепа; ретробульбарным распространением опухоли диагностирован более чем у 80 % больных, при этом у трети из них отмечено массивное метастатическое поражение лимфатических узлов шеи.
Данная группа больных получала трехкомпонентную ИХТ с включением следующих препаратов: доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день после стандартной премедикации, цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день с общепринятой методикой гипергидратации, доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день. Интервал между курсами составил 21 день. Максимально больные получали 8 курсов ИХТ.
Основными предпосылками, обусловившими целесообразность добавления доцетаксела к препаратам платины, в частности к цисплатину, который считается базовым препаратом лечения плоскоклеточных опухолей головы и шеи, стал тот факт, что доцетаксел не только подавляет сигнал выживания опухолевой клетки за счет воздействия на ингибиторы апоптоза, но и увеличивает ее чувствительность к повреждающему воздействию цитостатиков, используемых в комбинации с таксанами, при приемлемом уровне токсичности.
Необходимость применения антрациклинов была продиктована теми деструктивными изменениями костей черепа, которые наблюдаются при местно-распространенных формах РНГ.
Всего проведено 340 курсов лекарственного лечения. Более половины всех пациентов получили 8 курсов ХТ по предложенной схеме, дополнительно в отношении 37 % больных было реализовано 6 курсов ИХТ. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, которые, на наш взгляд, являются более жесткими показателями, поскольку подразумевают определение частичного регресса только при уменьшении суммы всех опухолевых очагов на 50 % и более, в то время как, согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), частичный регресс констатируется при уменьшении объема опухолевой массы уже на 30 %.
Основной целью исследования была оценка непосредственной эффективности разработанного лечебного режима. После проведения ИХТ общий эффект составил 88 %, при этом практически у половины (48 %) больных был зарегистрирован полный регресс опухоли (ПР). Дополнительно среди 40 % пациентов отмечен частичный регресс. Прогрессирование процесса отмечено лишь в 6 % наблюдений. Таким образом, контроль над опухолью составил 94 %.
Нами проанализирована структура достигнутого объективного эффекта. Оказалось, что независимо от объема первичной опухоли и степени вовлечения регионарных лимфатических узлов, в т. ч. и при массивном их поражении, проведение ХТ позволило добиться частичной или полной резорбции опухоли практически в равном проценте случаев.
Оценивая взаимосвязь между степенью достигнутого лечебного эффекта, гистологической структурой новообразования и распространенностью процесса, нами уточнено, что частота полных резорбций была выше в группе больных с РНГ II типа, тогда как при III типе РНГ чаще всего имела место частичная резорбция опухоли.
Клинический пример
Больной И. 42 лет. Диагноз: рак носоглотки IV стадии, T4N1M0 (рис. 1).
Пациенту с 17.03.10 по 20.08.10 проведено 8 курсов ИХТ по схеме: доцетаксел 140 мг, цисплатин 140 мг, доксорубицин 100 мг.
По окончании химиотерапии проведено контрольное обследование, при котором зарегистрирована полная резорбция опухоли. Отмечена лишь фрагментарная деструкция большого и малого крыльев клиновидной кости справа с признаками частичной костной репарации (рис. 2).
Основным проявлением токсичности, возникшим в процессе проведения 80 % курсов ИХТ, стала нейтропения, что потребовало введения колониестимулирующих факторов (КСФ) более чем на 70 % курсов лекарственного лечения, а в ряде случаев – проведение антибактериальной и инфузионной терапии (фебрильная нейтропения – 12,4 %). Несмотря на это, спектр токсичности исследуемого режима представлялся прогнозируемым и управляемым, что не потребовало редукции доз или нарушения сроков лечения.
После завершения ИХТ в случае ее клинической эффективности больным проведена дистанционная лучевая терапия, а при поражении лимфатических узлов в объеме, соответствующем на старте лечения N2–N3, третьим этапом комбинированного лечения выполнено их удаление.
С целью уменьшения токсических реакций при проведении ИХТ проведена модификация лечебного режима. С августа 2011 г. нами начат набор пациентов в группу двухкомпонентной ИХТ. Использовался безантрациклиновый режим: доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день после стандартной премедикации, цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день с общепринятой методикой гипергидратации. Интервал между курсами составил 21 день. Максимально запланировано проведение 8 курсов ИХТ.
В настоящее время группа объединяет 20 пациентов, среди них 13 мужчин и 7 женщин в возрасте от 19 до 73 лет (медиана – 51,1 года). Третья стадия процесса зарегистрирована у 7 человек, IV – у 13. Плоскоклеточный рак G2 и G3 (II тип) выявлен у 11 больных, носоглоточный вариант (III тип) отмечен у 9 больных.
К настоящему моменту проведено 123 курса лечения. Восемь курсов терапии перенесли 7 больных, шестью курсами ИХТ объем лекарственной терапии органичен для 10 пациентов.
Оценивая предварительные результаты, можно констатировать, что общий эффект безантрациклинового режима оказался сравнимым с изученной ранее 3-компонентной схемой. Так, общий ответ составил 80 %.
Однако существенно поменялась структура достигнутого ответа: полный регресс опухоли зарегистрирован лишь в 15 % наблюдений, а частичный ответ составил 65 %. Помимо этого у 2 (10 %) больных зарегистрирован продолженный рост опухоли после завершения 6 курсов ХТ. Всем больным следующим этапом комбинированного лечения была проведена лучевая терапия.
Основным проявлением токсичности, возникшим в процессе проведения 39 % курсов индукционной ХТ, стала нейтропения, что потребовало введения КСФ с лечебной целью. Необходимо отметить, что большинству пациентов КСФ вводили профилактически с целью предотвращения развития глубокой лейкопении. Лишь в 1,5 % случаев была зарегистрирована фебрильная нейтропения, что потребовало проведения антибактериальной и инфузионной терапии.
Поводя итог вышеизложенному, можно сделать следующие выводы:
- Проведение ИХТ при местно-распространенном РНГ позволяет добиваться объективного ответа ~ для 80 % больных.
- Достигнутый эффект от ИХТ создает условия для проведения последующей лучевой терапии.
- Трехкомпонентный антрациклинсодержащий режим более эффективен по сравнению с безантрациклиновым с точки зрения достижения полного регресса опухоли.
- Безантрациклиновый режим имеет более благоприятный профиль токсичности (фебрильная нейтропения – 1,6 против 12,4 %).
