Общепринятые в настоящее время рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ) [1] подразумевают использование в качестве основных лекарственных средств представителей 5 классов антигипертензивных препаратов, среди которых по-прежнему сохраняют свои позиции тиазидные диуретики (ТД). Как и другие антигипертензивные препараты, они не полностью лишены определенных нежелательных эффектов, которые, тем не менее, не являются поводом для отказа от них. Назначение ТД в лечении АГ обосновано с патогенетических позиций, поддержано продолжительным опытом их применения в клинической практике и результатами контролируемых клинических исследований, свидетельствующих о значительном положительном влиянии этого класса лекарств на долгосрочный прогноз пациентов.
Почему ТД стали применять для лечения АГ?
Еще в первой половине ХХ в. задержка натрия и воды была признана в качестве одной из центральных составляющих патогенеза большинства клинических вариантов АГ, более того, нередко именно ей стали придавать решающую роль в формировании стойкого повышения артериального давления (АД) [2]. До появления реально действующих антигипертензивных препаратов у больных АГ, в т. ч. тяжелой, удавалось добиваться заметного снижения АД с помощью резкого ограничения потребления поваренной соли. Классической считают серию исследований Wallace Kempner, в 1940-х гг. продемонстрировавшего возможность значительного снижения АД у пациентов с высокой АГ, обусловленной в т. ч. заболеваниями почек, с помощью изменения пищевого рациона, подразумевавшего исключение продуктов, содержавших соль. Пациенты получали только рис и фрукты; в начале периода наблюдения они очень плохо (вплоть до суицидальных попыток) переносили полное прекращение доступа к поваренной соли. В дальнейшем у многих соленая пища начинала вызывать отвращение, что нередко совпадало с уменьшением систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) [3].
ТД – продукт целенаправленного поиска подходов к управлению функцией канальцевых транспортных систем (интересно, что первоначально этот поиск был направлен на разработку средств, замедляющих экскрецию дорогостоящего пенициллина и, следовательно, пролонгирующих его действие). Способность ТД снижать АД, а в определенных дозах существенно увеличивать диурез определяется их влиянием на транспортер Na+/Cl-дистальных канальцев нефрона [4]. Взаимодействуя с Cl--связывающим центром транспортера, эти препараты обусловливают увеличение экскреции – ионов натрия и хлорида, и, следовательно, рост клиренса осмотически связанной воды, при этом уменьшаются преи постнагрузки на миокард левого желудочка, а АД снижается.
Значение описанных механизмов в развитии антигипертензивного эффекта ТД было установлено еще в конце 1950-х – начале 1960-х гг. Wilson I.M. и соавт. (1959) [5] продемонстрировали, что у больных АГ прием хлоротиазида сопровождается уменьшением объема плазмы крови, массы тела, увеличением экскреции с мочой натрия, хлоридиона и калия; параллельно у большинства пациентов происходило снижение АД. У большинства больных названные эффекты хлоротиазида сохранялись и при продолжительном (12 месяцев) приеме этого препарата, но сравнительно быстро исчезали после его отмены. Таким образом, можно утверждать, что антигипертензивное действие ТД определяется в первую очередь их способностью стимулировать натрийурез и экскрецию осмотически связанной воды.
Удалось ли подтвердить пользу от применения ТД в контролируемых клинических исследованиях?
ТД – класс антигипертензивных препаратов, при использовании которых удалось обосновать необходимость постоянного лечения АГ с достижением и поддержанием целевых величин АД. Хорошо известно, что до второй половины 1970-х гг. практика лечения АГ преимущественно подразумевала купирование гипертонических кризов и снижение АД в той ситуации, если его повышение сопровождалось ухудшением самочувствия, например головной болью. Польза от постоянного приема антигипертензивных препаратов считалась не очевидной, а у некоторых категорий пациентов (например, у пожилых) даже опасной. Тем не менее в начале 1970-х гг. Freis E.D., сопоставив исходы в группах пациентов, которые получали постоянную антигипертензивную терапию (основным компонентом ее был гидралазин) или плацебо, показал достоверное различие в частоте мозговых инсультов, свидетельствовавшее в пользу необходимости постоянного снижения АД [6]. Эти данные были получены в рамках крупного исследования Veterans Administartion Cooperative Study, результаты которого показали также достоверное уменьшение частоты аномалий ЭКГ, достигаемое с помощью постоянного применения антигипертензивных препаратов, в т. ч. гидрохлоротиазида (ГХТ) [7]. Так, частота гипертрофии левого желудочка, регистрируемой на основании увеличения индекса Соколова–Lyon > 35 мм, составила 28 % у принимавших плацебо и 6 % в группе больных, получавших антигипертензивные препараты (p < 0,005). Более того, в исследовании Veterans Administartion Cooperative Study удалось продемонстрировать, что схемы антигипертензивной терапии, включающие ГХТ, при продолжительном использовании позволяют добиваться уменьшения индекса Соколова–Lyon, свидетельствующего о регрессе гипертрофии левого желудочка: частота этого эффекта составила 32 % у получавших лечение и 6 % у принимавших плацебо (p < 0,005).
Исследование Hypertension Detection and Follow-up Program, проведенное в 14 клинических центрах США, включило 10 940 больных ранее нелеченной АГ в возрасте от 30 до 69 лет. Пациентов рандомизировали к общепринятой в тот период схеме антигипертензивной терапии (прием антигипертензивного препарата при наличии клинических показаний) или постоянному приему антигипертензивных средств, обеспечивавших поддержание величины ДАД < 90 мм рт. ст. Пятилетнее наблюдение за пациентами, постоянно получавшими антигипертензивные препараты, должно было подтвердить или опровергнуть пользу от постоянной медикаментозной нормализации АД с точки зрения ее влияния на смертность. Большинство пациентов, включенных в исследование Hypertension Detection and Follow-up Program, получали ГХТ; при необходимости присоединяли другие антигипертензивные препараты.
Вопреки исходным представлениям о том, что постоянный прием антигипертензивных препаратов, особенно обладающих диуретическим эффектом, будет плохо переноситься больными, более 80 % пациентов, рандомизированных к непрерывной антигипертензивной терапии, оказались приверженными ей и более чем у 75 % из них было достигнуто целевое ДАД [8]. Более того, было установлено, что постоянная антигипертензивная терапия с использованием ГХТ позволяет добиваться значительного снижения общей смертности по сравнению с теми, кто получал антигипертензивную терапию эпизодически; это различие оставалось статистически достоверным независимо от степени повышения АД, возраста, пола и расы [9]. Прогностические преимущества постоянной антигипертензивной терапии объяснялись в первую очередь достоверным по сравнению с группой, где антигипертензивные препараты принимали эпизодически, снижением АД [10].
ТД – класс антигипертензивных препаратов, благодаря которому удалось радикально изменить судьбу больных изолированной систолической АГ, продемонстрировав, что они нуждаются в постоянной антигипертензивной терапии (до начала 1990-х гг. у них практически не проводившейся в связи с тем, что ее считали опасной, а повышение АД с возрастом рассматривали как вариант нормы). В исследовании SHEP больные изолированной систолической АГ в возрасте старше 60 лет были рандомизированы к приему ТД хлорталидона (12,5–25 мг) или плацебо. Срок наблюдения составил 5 лет. В качестве первичной конечной точки рассматривали любое впервые возникшее сердечно-сосудистое осложнение. Лечение хлорталидоном сопровождалось уменьшением частоты нефатального мозгового инсульта на 37 %, нефатального острого инфаркта миокарда на 33 %, хронической сердечной недостаточности (левожелудочковой) на 54 %. Кроме того, было зарегистрировано снижение количества транзиторных ишемических атак на 25 %, а также общей (на 13 %), сердечно-сосудистой (на 20 %), цереброваскулярной (на 29 %) и коронарной (на 15 %) смертности [11]. Достигнутое улучшение сердечно-сосудистого прогноза сохранялось и спустя 14 лет после окончания исследования [12].
Хорошо известное крупное контролируемое исследование ALLHAT, результаты которого остаются одним из главных событий кардиологии 2000-х гг., было запланировано с целью возможной демонстрации преимуществ от более новых по сравнению с ТД классов антигипертензивных препаратов (ингибитор АПФ, длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция, α-адреноблокатор) с точки зрения влияния на сердечно-сосудистый прогноз у больных АГ, имевших и другие факторы риска. Тем не менее ни ингибитор АПФ, ни длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция не снижали вероятность наступления событий, относившихся к первичной конечной точке (нефатальный острый инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых осложнений), в большей степени, чем ТД, а α-адреноблокатор по сравнению с ним даже ухудшал сердечно-сосудистый прогноз: в частности, при его применении было отмечено достоверное увеличение числа новых случаев хронической сердечной недостаточности [13]. Прогностическая эффективность ТД в исследовании ALLHAT не зависела от расы пациента (большое число включенных афроамериканцев исходно вызывало определенную критику в связи с тем, что у этой категории больных АГ ТД по эффективности заведомо превосходят другие классы антигипертензивных препаратов) [14].
Таким образом, обоснование необходимости постоянного лечения АГ во многом связано с клиническими исследованиями, в которых были применены ТД. Как в сопоставлении с истинным плацебо, так и в сравнении с представителями других классов антигипертензивных препаратов ТД продемонстрировали способность существенно снижать риск инвалидизирующих и потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений.
Чем обусловлены возможные ограничения для назначения ТД при АГ?
Применение ТД, как и других классов антигипертензивных препаратов, может быть сопряжено с развитием определенных нежелательных явлений. Так, хорошо известно, что прием ТД может спровоцировать развитие подагрического артрита [15]. Опыт 52-летнего наблюдения за женщинами, включенными в Framingham Heart Study [16], показал, что прием ТД ассоциировался с увеличением риска подагрического артрита в 2,39 раза, но оказался не самой значимой детерминантой суставной подагры (ее риск возрастал в 2,74 раза при увеличении возраста на каждые 5 лет и в 3,1 раза при употреблении более 200 мл этанола в неделю). Вместе с тем это не означает, что ТД сами по себе вызывают нарушения обмена мочевой кислоты: очевидно, что они усугубляют уже существующий уратный дисметаболизм, широко распространенный в общей популяции и вносящий определенный вклад в формирование эссенциальной АГ [17, 18]. Очевидно, что у больных с гиперурикемией ТД могут назначаться лишь после того, как удалось подобрать дозу аллопуринола, и только в ситуации, когда пациент соблюдает низкопуриновую диету.
Большинство нежелательных явлений, сопряженных с применением ТД (эректильная дисфункция, усугубление метаболических расстройств), обусловлено возникающим в ряде случаев снижением сывороточной концентрации калия. По данным крупных контролируемых исследований, частота индуцированной ТД гипокалиемии в целом невелика и не превышает 8 % [19]. Необходимо подчеркнуть, что увеличение потребления калия с пищевыми продуктами и прием препаратов, содержащих калий, позволяют снизить частоту провоцируемой (или чаще – усугубляемой при наличии более значимых предрасполагающих факторов: сахарного диабета типа 2 (СД2) и курения) ТД эректильной дисфункции [20]. Кроме того, подавляющее большинство больных, получающих ТД, сегодня принимают их в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, заведомо существенно снижающими вероятность гипокалиемии.
Снижение сывороточной концентрации калия и метаболические расстройства в подавляющем большинстве случаев отмечаются при применении ТД в дозах, значительно превышающих рекомендованные в настоящее время для монои комбинированной терапии. Так, например, в систематизированном обзоре Zillich A.J. и соавт. (2006) [21], обобщившем 59 клинических исследований, максимальная доза хлорталидона составляла 100 мг/сут, а ГХТ – 400 мг/сут (т. е. в 16 раз больше, чем максимальная, которую в настоящее время обычно используют для лечения АГ).
СД2, ассоциированный с применением ТД, – опасность, которую можно контролировать?
Отмеченное в некоторых контролируемых клинических исследованиях, например в ASCOT-BPLA [22], увеличение числа новых случаев СД2 в группах пациентов, принимавших ТД, стало основанием для попыток пересмотра роли этого класса антигипертензивных препаратов в лечении АГ и рассматривается как аргумент в пользу их исключения их числа средств первого ряда. Подобная точка зрения, очевидно, не оправданна хотя бы потому, что наибольший риск СД2 был констатирован при сочетании ТД с α-адреноблокаторами, которые сами по себе существенно увеличивают вероятность клинически очевидных нарушений углеводного обмена.
Известно, что формирование СД2, связанное с приемом ТД, определяется снижением сывороточной концентрации калия, обусловливающим нарастание инсулинорезистентности и нарушением фазности секреции инсулина α-клетками поджелудочной железы [23]. Опубликованный в 2008 г. анализ популяции пациентов, включенных в исследование SHEP [24], показал, что уменьшение сывороточной концентрации калия на 0,5 мэкв/л сопряжено с ростом риска СД2 на 45 % (p < 0,001). Более того, вероятность СД2 максимально возрастала в течение первого года приема хлорталидона, будучи, таким образом, связанной с первоначальными изменениями концентрации калия. Если в начале лечения ТД гипокалиемии не наблюдается, устранены факторы, к ней приводящие (например, одновременно используемые петлевые диуретики в больших дозах), и пациент получает калий-содержащие препараты, вероятность ТД-индуцированного СД скорее всего невелика.
Кроме того, сопряженный с применением ТД СД2, очевидно, не приводит к существенному ухудшению прогноза больных. В уже упоминавшемся исследовании SHEP исходное наличие СД2 или его развитие во время наблюдения было ассоциировано со значительным увеличением смертности. Тем не менее в группе пациентов, у которых формирование СД2 было связано с приемом ТД хлорталидона, не было отмечено увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности [25]. Необходимо отметить, что больные, имевшие СД2 и при этом получавшие ТД, продемонстрировали наименьшие величины сердечно-сосудистой и общей смертности.
Таким образом, ТД не следует рассматривать как препараты с явным “диабетогенным” действием. Их, очевидно, не следует применять прежде всего в режиме монотерапии у больных метаболическим синдромом и/или с установленной инсулинорезистентностью, а также в комбинации с β-адреноблокаторами, особенно не имеющими кардиоселективности. Увеличение вероятности СД2, наблюдаемое у некоторых категорий пациентов, получающих ТД, в целом отражает масштаб эпидемии этого заболевания и состояний, предрасполагающих к его развитию.
Каковы показания к применению ТД при АГ?
В настоящее время подавляющее большинство больных АГ уже на первом этапе лечения нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии[26]. ТД, в частности ГХТ, – практически всегда входит в состав комбинаций в качестве второго или третьего препарата. Необходимо иметь в виду, что сочетание их с ингибиторами АПФ и особенно с блокаторами рецепторов ангиотензина II позволяет добиться практически полной нейтрализации негативных метаболических влияний [27]. Кроме того, применение ГХТ, позволяющее управлять натрийурезом, расстройства которого по-прежнему остаются одним из центральных механизмов развития АГ, позволяет добиться большего снижения САД, что особенно важно для больных АГ высокого/очень высокого риска. Существенные преимущества ГХТ демонстрирует и при АГ, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью. В связи с этим, несмотря на появление новых классов антигипертензивных препаратов, история применения ТД при АГ несомненно будет продолжаться.
Информация об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензийИнститута клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского Кардиологического научно-производственногокомплекса, президент Российского Медицинского общества по артериальной гипертонии.
E-mail: AG-VNOK@yandex.ru;
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии и профболезней ММА,ученый секретарь Научно-исследовательского центра им. И.М. Сеченова.
E-mail: fomin_vic@mail.ru
