Введение
Вопросы этиопатогенеза и эпидемиологии тромбозов и эмболии
С момента первого описания венозного тромбоза (1271) наши представления о комплексном взаимодействии между почками, кровеносными сосудами и кровью постоянно совершенствуются. Рудольф Вирхов (Rudolf Ludwig Karl Virchow, 13.10.1821–05.09.1902) по праву считается основоположником учения о тромбозах. Согласно теории Р. Вирхова, основными причинами внутрисосудистого тромбообразования являются повреждение стенки сосудов, повышенная склонность крови к свертыванию и замедлению скорости кровотока [1]. Тромбоз представляет собой прижизненный процесс образования плотных масс в кровеносных сосудах или полостях сердца [2]. Известно, что образование тромба представляет собой защитную реакцию организма на повреждение сосудистой стенки, препятствующую кровотечению [1, 2]. Тромб состоит из стабилизированного фибрина и форменных элементов крови. По современным представлениям, тромбоз – это многостадийный и многокомпонентный процесс, в котором участвуют как клеточные, так и плазменные факторы свертывания крови (табл. 1) [3]. Исход тромбоза может быть неблагоприятным, если тромб перекрывает более 75% просвета сосуда, приток крови к ткани снижается, развиваются симптомы гипоксии и накапливаются продукты метаболизма, в т.ч. молочная кислота [1–3]. При обструкции просвета сосуда более 90% наблюдаются необратимые изменения в тканях в результате тяжелой гипоксии. При отрыве тромба от стенки сосуда он превращается в эмбол и, как правило, оторвавшийся тромб переносится током крови в дистальном направлении, в другие регионы тела, закупоривает сосуд и вызывает нарушения местного кровообращения в данной области [1]. Впервые термин «эмбол» был предложен Рудольфом Вирховым в 1848 г. [1].
В клинике внутренних болезней сочетание тромбоза и его основного осложнения эмболии носит название «тромбоэмболия».
Причины тромбозов и эмболии у пациентов нефрологического профиля многообразны. Тромбозы как осложнение основного заболевания наблюдаются при нефротическом синдроме (НС), амилоидозе почек, диабетической нефропатии, опухолях почек, ишемической болезни почек, почечной недостаточности и травматических повреждениях [4, 5]. Распространенность венозных тромбозов у пациентов с НС составляет 25–35% [6]. В структуре гломерулонефритов наиболее часто тромбозы развиваются при мембранозной нефропатии, при которой встречаемость этой сосудистой катастрофы составляет 40–60% [7–9].
Тромбозы и эмболии в нефрологической практике
Венозные тромбозы являются хорошо известным осложнением НС [7] в отличие от редко встречающегося артериального тромбоза, наблюдаемого в педиатрической практике.
В литературе описан случай тромбоза левой плечевой артерии у взрослого пациента с НС при мембранозной нефропатии [10]. H. Togashi et al. (2020) показали развитие артериального тромбоза у 10-летней девочки, страдавшей НС [11]. Из-за активного НС у пациентки развился множественный артериальный тромбоз (включая двустороннее поражение подвздошных артерий). Несмотря на выполнение хирургических тромбэктомий, фасциотомии и проведение систематической антикоагуляции, пациентке потребовалась двусторонняя ампутация нижних конечностей выше колена [11]. G. Ismail et al. (2020) провели анализ факторов риска тромбоэмболических осложнений при НС на основе ретроспективных наблюдений [12]. Исследования включали 36 пациентов с первичным НС, которым была проведена нефробиопсия и генетическое тестирование полиморфизмов генов фактора V, PAI, MTHFR и протромбина [12]. Установлено, что частота венозной тромбоэмболии равнялась 28%, а среднее время до развития клинического события составляло 3 месяца (IQR:2–9) [12]. Распространенность наследственных факторов риска венозной тромбоэмболии составила 14% для лейденской мутации фактора V, 5,6% для протромбина G20210A, 44,5% для PAI и 27,8% для каждого из двух полиморфизмов гена MTHFR [12]. При многомерном анализе наличие по крайней мере двух мутаций было независимо связано с риском венозной тромбоэмболии. Авторы сделали вывод, что генетическое тестирование наследственных тромбофилий при НС может играть важную роль в выявлении пациентов с высоким риском, которым потребуется проведение профилактической антикоагуляционной терапии [12]. В публикации Е.М. Толстовой и Х.М. Эмировой отмечено, что артериальный тромбоз возникает на местах артериального сосудистого доступа, при врожденной/приобретенной аномалии сосудистой стенки, инфекционном поражении эндотелия и патологической активации тромбоцитов [13]. Вместе с тем использование центральных и периферических катетеров обусловливает до 90% всех тромботических событий [14]. Катетеры могут вызывать механическое повреждение стенки сосуда, способствовать замедлению кровотока, кроме того, вводимые растворы могут также неблагоприятно воздействовать на эндотелий [13]. Распространенность острой артериальной ишемии в высокоразвитых странах составляет примерно 140 случаев на 1 млн населения в год. При этом на долю острой артериальной ишемии вследствие тромбоза приходится до 40% случаев [15].
Ряд исследователей к факторам риска тромбозов при хронической болезни почек (ХБП) относят также и возраст пациента. В публикации S.P. Simon и J. Thomas описан случай вторичного НС при AL-типе амилоидоза почек с коагулопатией и рефрактерностью к коррекции препаратами крови.
У 72-летней женщины с НС и небольшим снижением функции почек на эхокардиографии выявлялась концентрическая гипертрофия левого желудочка. Биопсия передней брюшной стенки выявила красные конго-положительные эозинофильные фибриллы без инфильтрации в плазматических клетках с яблочно-зеленым лучепреломлением при поляризационной микроскопии [16]. Как указывают исследователи [16], из-за коагулопатии провести нефробиопсию не удалось, а диагноз AL-типа амилоидоза почек был верифицирован по результатам биопсии передней брюшной стенки. В другом клиническом наблюдении был описан случай тромбоза внутренней яремной вены у 82-летнего мужчины с ХБП и хронической сердечной недостаточностью [17].
Н.Л. Козловская и Л.А. Боброва отмечают, что самыми частыми осложнениями НС являются венозные тромбозы, особенно глубоких вен голеней и почечных вен [6].
В отдельных клинических наблюдениях были описаны случаи развития тромбоза почечных вен, имитировавшие почечные колики у лиц, страдающих НС [18, 19]. В работе Y. Zhang et al. (2018) был описан случай тромбоза почечной вены, диагностированный с помощью ультразвукового исследования. У 15-летнего мальчика с тромбоцитопенической пурпурой внезапно развились сильная боль в левом боку и макрогематурия. При обследовании у пациента выявились гиперхолестеринемия, гиперкреатининемия и протеинурия. Проведенная месячная терапия антикоагулянтами привела к исчезновению тромбоза почечных вен [20]. Тромбоз почечных вен может быть одно- или двусторонним, острым или хроническим [6]. Отмечено, что у пациентов с НС в большинстве случаев (до 90%) тромбоз почечных вен носит хронический характер и протекает бессимптомно [6].
Иногда при НС выявляется тромбоз почечных вен или в системе v. portae. При гломерулонефритах наличие НС всегда свидетельствует об активности почечного процесса. Высокая частота тромбозов при НС объясняется массивной протеинурией, гипо- и диспротеинемией, гиперхолестеринемией, а также имеющимися отеками [21]. В условиях нарушенных белкового и липидного обменов развиваются изменения в свертывающей и противосвертывающей си-стемах, результатом которых является появление условий гиперкоагуляции крови [21]. Это происходит в первую очередь за счет уменьшения активности антикоагулянтных и фибринолитических факторов сывороточных протеаз, а также активации кинин-каликреиновой системы [21]. Важная роль в возникновении тромбозов при НС играет антитромбин III, который синтезируется в основном в сосудистом эндотелии, печени и ткани легкого [22, 23]. Существуют данные о том, что при тромбозах восстановление активности антитромбина III снижено [24]. Результаты исследований показывают, что на долю антитромбина III приходится 80% всей противосвертывающей активности плазмы [25, 26]. Содержание антитромбина III в плазме здорового человека составляет 0,15–0,18 мг/мл, а активность колеблется в пределах 80–120% [24, 23]. Период полураспада молекулы антитромбина III в циркулирующей крови в физиологических условиях составляет около 55–60 часов [24, 25].
В норме антитромбин III блокирует факторы свертывания крови путем инактивации таких факторов, как VIIA, IXA, XA, XIA и XIIA. При нефротических протеинуриях регистрируется выведение с мочой антитромбина III [22]. Стоит подчеркнуть, что в случае значительного снижения уровня антитромбина III прямые антикоагулянты (гепарин) практически не оказывают своего антикоагулянтного действия [22, 23]. Очевидно, что снижение уровня антитромбина III свидетельствует о риске возникновения тромбозов при НС. В обзорном исследовании Н.А. Воробьевой (2017) отмечено, что антитромбин III разрушается эластазой активированных нейтрофилов [24]. Кроме того, вследствие дисфункции печени снижается синтез антитромбина III и происходит внесосудистая потеря данного ингибитора протеаз [22, 23, 25, 27]. Реализация тромботических состояний у пациентов с ХБП может объясниться также дефицитом протеина С и S [23]. Между тем в ряде исследований отмечено, что повышение уровня протеина С у детей с НС и тромбоэмболическими осложнениями может играть защитную роль путем противодействия состоянию гиперкоагуляции [28].
Имеются сведения о том, что выраженный дефицит протеина С может служить причиной развития артериального тромбоза [29], т.к. протеин С играет важную роль в антикоагуляции. В 2019 г. E.Mansour и A. Isaeva продемонстрировали случай развития острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST у 32-летнего мужчины на фоне дефицита протеина С [29]. При обследовании у пациента было выявлено отсутствие других факторов сердечно-сосудистых заболеваний, за исключением курения, лабораторно выявлялись повышение концентрации тропонина крови и гипокинез стенок левого желудочка по данным эхокардиографии. Во время селективной коронароангиографии у пациента была обнаружена тромботическая окклюзия левой передней нисходящей артерии [29]. В возникновении тромбозов, ассоциированных с дефицитом антитромбина III при НС, важен системный атеросклероз [30]. Многочисленные фундаментальные работы российских и зарубежных авторов посвящены вопросам патогенеза нарушений метаболизма липидов и развития атеросклероза при ХБП, в т.ч. и при НС [31, 32]. Как отмечено, антитромбин III синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и при ХБП функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза [22, 23]. Как в общей, так и в популяции пациентов с ХБП распространенность и выраженность минерализации артериальной стенки в аорта-подвздошном сегменте выражены в наибольшей степени. По данным исследователей, это может свидетельствовать о том, что кальцификация атеросклеротических бляшек оказывает существенное влияние в процессе инициации тромбоза [33].
Как при сердечно-сосудистых, так и при почечных заболеваниях огромную роль в атерогенезе придают маркерам воспаления. В частности, С-реактивный белок (СРБ) признан независимым фактором риска атеросклероза [34]. Патофизиологическими механизмами взаимосвязи тромбозов и эмболии с СРБ считаются нарушения функции эндотелия [35]. Нормальный, неповрежденный эндотелий сосудов создает и поддерживает сложный механизм, препятствующий как тромбообразованию, так и непродуктивной вазоконстрикции [36]. В ряде исследований установлено, что СРБ оказывает патогенное влияние на сосуды, вызывая эндотелиальную дисфункцию, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, а также регулируя фагоцитоз макрофагами липопротеидов низкой плотности в пределах атеросклеротической бляшки [37]. Одновременно окисленные липопротеиды низкой плотности способствуют снижению продукции оксида азота эндотелием [38]. Согласно данным литературы, дисфункция эндотелия и дефицит оксида азота приводят к повышению экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса. Этот процесс сопровождается повреждением сосудистой стенки и адгезией моноцитов, что вызывает развитие и прогрессирование атеросклероза, с одной стороны, и повышение протромбогенного потенциала крови, с другой [39]. Кроме того, при нефрогенной дислипидемии высокие уровни липопротеида (а) в плазме крови способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний, прогрессированию ХБП и значительно повышают протромботический потенциал. Последний феномен объясняется тем, что липопротеид (а) оказывает синергизм в отношении маркеров воспаления, таких как СРБ и фибриноген крови [40]. При диабетической нефропатии гипергликемия способствует активации свободнорадикальных процессов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, что является одним из потенциальных факторов, ведущих не только к развитию и прогрессированию атеросклероза, но возникновению тромбозов. Кроме того, хроническая гипергликемия приводит к дефициту оксида азота, а также к активации продукции эндотелина-1 [41]. Эти процессы вместе оказывают мощное атерогенное действие, стимулируя вазоконстрикцию, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию свертывающей системы крови и снижение активности фибринолиза [41]. Следует отметить, что у пациентов с ХБП наблюдается гиперпродукция ангиотензина II, который также способствует росту числа тромбоэмболических осложнений посредством вазоконстрикции, индуцированию оксидативного стресса, усилению продукции эндотелина-1. Поэтому гиперпродукция ангиотензина II рассматривается как протромбогенный фактор [42]. В норме сосудистый эндотелий не вырабатывает эндотелин-1, однако его синтез резко увеличивается при активации эндотелия. В физиологических концентрациях эндотелин-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких – активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию [42]. Важно отметить, что у пациентов с ХБП, особенно диабетической этиологии, повышается агрегация тромбоцитов, в результате – потеря эластичности внутренней стенки сосудов [43]. За последние десятилетия вырос интерес исследователей к роли гипергомоцистеинемии в возникновении тромбозов при ХБП. Снижение скорости клубочковой фильтрации приводит к изменению метаболизма гомоцистеина в почках, следовательно, регистрируется увеличение концентрации гомоцистеина в крови [44]. В обзорном исследовании М.В. Лебеденковой (2006) подробно изложено значение гипергомоцистеинемии в прогрессировании нефропатий [45]. Так, повышение уровня гомоцистеина наблюдается в результате нарушения внутриклеточного метаболизма: гомоцистеин выводится из клетки во внеклеточное пространство и далее в кровь, что приводит к токсическому воздействию на клетки эндотелия. В норме примерно 80% общего гомоцистеина плазмы связано с белком, прежде всего с альбумином [45]. Уровень гомоцистеина в плазме крови у взрослых в норме составляет 5–15 мкмоль/л. Результаты исследования по изучению гипергомоцистеинемии показывают, что при концентрации гомоцистеина выше 10 мкмоль/л значительно снижается синтез простациклина и повышается образование эндотелиальными клетками тромбоксана А2 [46]. Высокие уровни гомоцистеина наряду с оксидативным стрессом и повреждением эндотелия подавляют продукцию простациклина, а также усиливают синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к развитию тромбозов [47]. Гомоцистеин в повышенной концентрации подавляет функцию антитромбина III и протеина С. Кроме того, гомоцистеин нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, способствует связыванию липопротеида (а) с фибрином, что ведет к угнетению фибринолиза [47, 48]. Имеются данные о взаимосвязи увеличения концентрации гомоцистеина в крови с многократным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен [49, 50].
Обсуждая вопросы патогенеза тромбозов при ХБП, следует остановиться на роли фибриногена крови. Фибриноген – это белок, синтезируемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу сгустка при свертывании крови. Фибрин впоследствии образует тромб, завершая процесс свертывания крови [51]. У пациентов с ХБП гиперфибриногенемия регистрируется при наличии анемии, прогрессировании атеросклероза и нефротических протеинуриях [52]. Фибриноген стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, участвует в формировании фибринового тромба и повышении вязкости плазмы [36]. Высокие уровни фибриногена коррелируют с повышенным риском тромбозов.
В литературе имеется достаточно обобщенных данных, касающихся роли сниженного уровня альбуминов крови в возникновении тромбозов. Гипоальбуминемия (<35 г/л) является характерным признаком для НС и независимым предиктором неблагоприятного прогноза. Существуют данные, что пациенты с персистирующей гипоальбуминемией имеют повышенный риск венозной [53] и артериальной тромбоэмболии [7]. Гипоальбуминемия повышает синтез тромбоксана А2, что также способствует адгезии тромбоцитов. Кроме того, гиповолемия увеличивает вязкость крови, способствуя повышению агрегации эритроцитов и образованию сгустков [54, 55]. Дополнительными механизмами активации тромбоцитов являются гиперхолестеринемия и повышение фактора Виллебранда, которые также способствует адгезии тромбоцитов [56]. Фактор Виллебранда синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Образование фактора Виллебранда в сосудах разных областей существенно различается: в легких, сердце, скелетных мышцах выявлен высокий уровень, в почках и печени – низкий [56, 57]. Функция фактора Виллебранда заключается в том, что он является носителем-стабилизатором для прокоагулянтного протеина фактора VIII:C, который циркулирует в сыворотке в виде нековалентносвязанного комплекса и является белком адгезии в процессах гемостаза. При сахарном диабете, ХБП, новообразованиях, сопровождающихся повреждением эндотелия, уровень фактора Виллебранда в крови значительно повышается [57]. Если говорить о венозной и артериальной тромбоэмболии, то нужно отметить роль метаболитов арахидоновой кислоты. Простациклин образуется преимущественно в эндотелии сосудов, и его синтез происходит постоянно, но он не депонируется, а секретируется через люминальную поверхность сосуда в кровь [58, 59]. Рецепторы простациклина локализованы в гладкомышечных клетках артериальных сосудов, а в венозных сосудах эти рецепторы не обнаружены. В отличие от других простагландинов простациклин не разрушается полностью, проходя через легкие, и поэтому в случае локального увеличения его синтеза могут наблюдаться системные эффекты [59].
Тромбозы вен нижних конечностей и почечных вен нередко служат источником тромбоэмболии легочной артерии, частота которой составляет 9–26% [6]. В проведенном систематическом мета-анализе A.N. Leslom et al. (2020) определили, что распространенность тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с НС составляет 7,93% [60]. Как указывают исследователи, пациенты с НС склонны к тромбоэмболии легочной артерии, поэтому раннее лечение имеет решающее значение для снижения смертности [60, 61].
Подытоживая обсуждение вопросов тромбообразования при ХБП важно отметить роль лекарственной терапии [60]. Так, прием глюкокортикоидов и диуретиков при НС способствует развитию тромбоэмболических осложнений при ХБП [6]. Протромбогенный риск лекарственных препаратов может повышаться при низком содержании антитромбина III и протеина С крови [6]. Л.А. Боброва и Н.Л. Козловская отмечают, что описания тромбозов у больных НС впервые появились с началом применения нефрологами преднизолона. Оказалось, что глюкокортикостероиды повышают концентрацию некоторых плазменных факторов свертывания, укорачивают активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время, тем самым усиливая гиперкоагуляционные сдвиги, свойственные НС. Диуретики увеличивают гемокоагуляционный потенциал крови за счет повышения ее вязкости [62].
Что касается предупреждения тромбозов при ХБП, следует отметить, что четкие подходы к проведению профилактической антитромботической терапии в настоящее время не разработаны. В статье Л.А. Бобровой и Н.Л. Козловской подчеркивается, что первичная профилактика тромбозов, по-видимому, оправданна при уровне альбумина менее 20 г/л, а у пациентов с мембранозной нефропатией – ниже 25 г/л. Стандартную антикоагулянтную терапию гепарином или варфарином, по мнению J. Radhakrishnan, следует продолжать до тех пор, пока сохраняется НС, но не менее 6 месяцев, с целевым уровнем международного нормализованного отношения 2,0–3,0 при лечении тромбозов и 1,8–2,0 – при проведении профилактической терапии. Поскольку на риск развития тромбозов при НС влияют многие факторы, решение о проведении лечения и выбор тактики следует индивидуализировать в зависимости от клинического состояния и с учетом индивидуальных факторов риска [63]. Подытоживая данные обзорной статьи и для упрощения понимания материала, предлагаем вниманию читателя сводную табл. 2 факторов высокой частоты тромбозов при нефротическом синдроме.
Заключение
Таким образом, у пациентов с ХБП повышен риск тромбозов и эмболии, связанных с различными патофизиологическими процессами. Факторами, способствующими развитию тромбозов и эмболии, являются нефротическая протеинурия, гипоальбуминемия, атерогенная дислипидемия, снижение содержания антитромбина III и протеина С. Дополнительный вклад в формирование тромбоэмболических осложнений у пациентов с ХБП вносит стойкое повышение уровней гомоцистеина, СРБ и фибриногена крови. Наиболее часто тромбозы возникают в сосудах нижних конечностей и почечных вен. Вопросы тромбообразования в клинике внутренних болезней, в т.ч. и нефрологической, лекарственно-индуцированные тромбозы требуют проведения дальнейших исследований.
