Органы дыхания в силу особенностей своей анатомии и физиологии подвержены постоянному воздействию экзогенных аэрополютантов, главным образом атмосферной пыли, выхлопных газов, промышленных выбросов, табачного дыма и патогенных микроорганизмов. Неспецифическим механизмом защиты от вредного воздействия окружающей среды служит мукоцилиарный клиренс, обеспечиваемый деятельностью реснитчатого эпителия и секреторных желез дыхательных путей. Его нарушение играет ключевую роль в патогенезе многих инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.
Первоначальной реакцией на ингаляцию аэрополютантов является гиперсекреция вязкой бронхиальной слизи, направленная на защиту слизистой оболочки воздухоносных путей. Однако увеличение объема и вязкости бронхиального секрета со временем затрудняет его выведение. Это создает благоприятные условия для колонизации дыхательных путей микроорганизмами, более глубокого проникновения их в толщу слизистой оболочки и усиления воспалительного процесса. При этом вязкий бронхиальный секрет не позволяет создавать местную концентрацию антибактериальных препаратов, необходимую для эрадикации возбудителя. Применение антибиотиков в свою очередь приводит к увеличению вязкости бронхиального секрета вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов, замыканию “порочного круга”. Наряду с этим известно, что в естественных условиях обитания (как во внешней среде, так и в организме человека при патологических состояниях) бактерии создают т. н. биопленки – тонкий слой микроорганизмов с секретированными ими полимерными веществами, удерживающими вместе сообщество бактерий [1]. В форме биопленок бактерии хорошо защищены от фагоцитоза, действия антибактериальных препаратов и факторов иммунной защиты человека. Биопленки способны выдерживать концентрации антибиотиков в 100 и даже в 1000 раз выше, чем подавляющие одиночные бактериальные клетки [2]. Поэтому одновременное применение муколитического и антибактериального препаратов способно решить эти сложные задачи.
Универсальным мукоактивным препаратом является N-ацетилцистеин. В отличие от многих муколитиков N-ацетилцистеин воздействует на большинство звеньев мукоцилиарного клиренса. Прямое муколитическое действие препарата обусловлено наличием свободных сульфгидрильных групп в молекуле N-ацетилцистеина, которые разрушают дисульфидные связи между молекулами гликопротеидов бронхиальной слизи и снижают вязкость бронхиального секрета. За счет усиления двигательной активности ресничек мерцательного эпителия препарат оказывает также отчетливое мукокинетическое действие. Наконец, N-ацетилцистеин обладает мукорегуляторным эффектом – стимулирует секрецию менее вязких сиаломуцинов. Существенным преимуществом N-ацетилцистеина является его антиоксидантная активность, обусловленная наличием тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород и нейтрализует окислительные радикалы. Кроме того, N-ацетилцистеин служит предшественником одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты –глутатиона, цитопротектора, улавливающего эндогенные и экзогенные свободные радикалы и токсины, препятствующего развитию окислительного стресса.
Еще одной особенностью N-ацетилцистеина является его способность ослаблять процесс адгезии бактерий к эпителию слизистой бронхов и таким образом снижать эндобронхиальную колонизацию. Применение метода браш-биопсии у пациентов с хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) показало, что длительная терапия N-ацетилцистеином в дозе 400–600 мг/сут достоверно снижает выраженность бактериальной нагрузки в дыхательных путях по сравнению с контролем [3]. При проведении электронной микроскопии было обнаружено, что N-ацетилцистеин способен уменьшать адгезию одного из обитателей воздухоносных путей – Moraxella catarrhalis – на эпителиальных клетках глотки. При этом эффект является дозозависимым и может быть связанным со снижением частоты и продолжительности обострений хронических заболеваний органов дыхания на фоне лечения N-ацетилцистеином [4].
Являясь активным комплексоном, N-ацетилцистеин подавляет активность антибактериальных препаратов, поэтому принимаемые внутрь антибиотики следует использовать не ранее чем через 2 часа после его приема. Показано также, что при ингаляциях и инстилляциях N-ацетилцистеин не следует смешивать с антибактериальными препаратами, т. к. при этом происходит их взаимная инактивация. Все вышеизложенное послужило предпосылкой к созданию комбинированного лекарственного средства – тиамфеникола глицината ацетилцистеината (ТГА), объединяющего в своем составе универсальный муколитик (N-ацетилцистеин) и антибиотик широкого действия (тиамфеникол) в дозе 500 мг. Этот препарат выпускается в виде порошка во флаконе в комплекте с растворителем – водой для инъекций в ампуле.
Тиамфеникол относится к группе амфениколов. Однако в отличие от хлорамфеникола он обладает значительно меньшей миелои гепатотоксичностью; в частности, препарат не вызывает медуллярной аплазии. Это связывают с заменой нитрогруппы (NO2) в молекуле хлорамфеникола на метилсульфоновую группу (CH3-SO2) в молекуле тиамфеникола. Его антимикробная активность обусловлена вмешательством в синтез бактериальных белков. В результате микробиологических лабораторных исследований, проведенных в отношении 397 клинических патогенных штаммов, было установлено, что в отличие от антибиотиков, обычно применяемых в соответствии с международными методическими рекомендациями при лечении инфекционных заболеваний дыхательных путей, тиамфеникол хорошо “справляется” со многими штаммами, стойкими к β-лактамным антибиотикам, уступая некоторым защищенным пенициллинам по силе воздействия на Streptococcus pneumoniae [5–8]. К тому же тиамфеникол воздействует на внутриклеточные патогенные микроорганизмы, не доступные для β-лактамных антибиотиков. По чувствительности основных патогенных микроорганизмов, чаще всего вызывающих развитие респираторных инфекций (Streptococcuspneumoniae, Haemophilusinfluenzae, Chlamydiapneumonia), к антибиотикам тиамфеникол превосходит макролиды, тетрациклин и ко-тримоксазол.
Последние исследования показали, что сочетание тиамфеникола и N-ацетилцистеина позволяет лекарственному препарату сохранять неконъюгированную форму и достигать очага воспаления в концентрациях, достаточных для обеспечения бактерицидного эффекта. ТГА применяется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами и сопровождающихся мукостазом, в т. ч. в оториноларингологии, при этом муколитическая активность проявляется в отношении любого вида секрета – слизистого, слизисто-гнойного или гнойного.
Возможность проводить ингаляции через небулайзер – большое достоинство Флуимуцил-антибиотика ИТ, ведь именно такой способ доставки лекарственных веществ рекомендуется для лечения пациентов с тяжелым обострением хронического обструктивного бронхита, ХОБЛ, муковисцидоза. При распылении через небулайзер этого лекарственного средства порядка 90 % частиц имеют диаметр менее 5 мкм, т. е. основная масса лекарственного аэрозоля способна проникать в нижние дыхательные пути, что может служить альтернативой эндобронхиальному введению антибактериальных препаратов при бронхоскопии в случаях тяжелых нагноительных заболеваний дыхательных путей.
В условиях факультетской терапевтической клиники ММА им. И.М. Сеченова в комплексной терапии ряда больных с бронхоэктатической болезнью, обострением ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами нами с успехом применяется ТГА, вводимый через небулайзер, о чем уже сообщалось ранее [9]. Накопленный опыт его применения только укрепил наши позиции относительно использования ингаляционной формы N-ацетилцистеина в сочетании с тиамфениколом в лечении нагноительных заболеваний органов дыхания. Нижеследующее наблюдение еще раз напоминает врачам о возможности терапии инфекционно-воспалительных заболеваний с использованием ТГА.
Больной Г. 57 лет, москвич, преподаватель вуза, поступил в клинику 15.09.2008 с жалобами на повышение температуры тела до 37,6 °С, кашель с отхождением вязкой мокроты гнойно-слизистого характера в объеме до 100 мл/сут, ощущение свиста в грудной клетке при дыхании, одышку при физической нагрузке, выраженную ночную потливость и общую слабость.
Из анамнеза известно, что в 17 лет перенес правостороннюю нижнедолевую пневмонию. В течение последующих 8 лет с частотой 1–2 раза в год возникали эпизоды повышения температуры тела до фебрильных цифр, сопровождавшиеся кашлем с отхождением слизисто-гнойной мокроты, которые со слов больного расценивались как повторные пневмонии, проводились курсы антибактериальной терапии с хорошим эффектом. В 25 лет при бронхографии выявлены множественные бронхоэктазы в нижней доле правого легкого. От предложенного хирургического лечения пациент отказался. В дальнейшем при подобных обострениях бронхоэктатической болезни, повторявшихся 2 раза в год, проводилась терапия антибактериальными и отхаркивающими препаратами, во время неоднократных госпитализаций выполнялись санационные бронхоскопии. Больной выписывался из стационара с улучшением, но обострения бронхоэктатической болезни повторялись с той же частотой, а с мая 2008 г. стали возникать через месяц. При каждом обострении мокрота становилась чрезвычайно вязкой, отделялась с трудом, приобретала желтоватый или зеленоватый цвет, при умеренной физической нагрузке стала возникать одышка. В сентябре 2008 г. развилось очередное обострение бронхоэктатической болезни, сопровождавшееся повышением температура тела до субфебрильных цифр, потливостью и слабостью, в связи с чем больной был госпитализирован в клинику.
Также известно, что с 55 лет пациент страдает артериальной гипертензией (максимальные подъемы цифр артериального давления до 180 и 100 мм рт. ст.), по поводу чего постоянно получает Конкор 2,5 мг, Нормодимин 2,5 мг. В 56 лет впервые был выявлен эрозивный гастрит. На фоне антисекреторной терапии омепразолом было достигнуто клиническое улучшение и эпителизация эрозивных дефектов. В дальнейшем обострений не отмечал.
При поступлении состояние средней тяжести. Температура тела – 37,6 °С. Кожные покровы влажные. Ногти деформированы по типу “часовых стекол”. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Число дыханий – 21 в минуту. Над легкими при аускультации на фоне жесткого дыхания выслушиваются звонкие влажные хрипы, преимущественно справа в нижних отделах. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений – 65 ударов в минуту, артериальное давление – 110 и 80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка перкуторно не увеличены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена.
В клиническом анализе крови изменений не выявлено (лейкоциты 8,6 × 109/л без сдвига влево, СОЭ – 9 мм/ч). В биохимическом анализе крови все показатели в пределах нормы. С-реактивный белок отрицательный. Маркеры гепатитов В, С и антитела к ВИЧ не выявлены, комплекс серологических реакций на сифилис отрицательный.
При микроскопии мокроты: лейкоциты 60–80 в поле зрения, в скоплениях густо покрывают поле зрения.
По данным компьютерной томографии органов грудной клетки отмечены уплотнение и деформация стенок бронхов, в базальных отделах, преимущественно справа, визуализировались множественные цилиндрические бронхоэктазы с большим количеством содержимого в их просветах, перибронхиальная инфильтрация легочной ткани справа. Выявленные изменения соответствовали правосторонней нижнедолевой пневмонии на фоне хронического бронхита с формированием цилиндрических бронхоэктазов.
При фибробронхоскопии: слизистая оболочка бронхов гиперемирована, отечна, в просвете бронхов определялось умеренное количество слизисто-гнойного вязкого секрета, явления диффузного двустороннего катарально-гнойного эндобронхита II степени активности воспаления. При бактериологическом исследовании бронхоальвеолярного смыва были высеяны Serratia marcensces в титре 105 КОЕ/мл. Штамм чувствителен к имипенему, левофлоксацину, ципрофлоксацину.
По данным функции внешнего дыхания (ФВД) исходно жизненная емкость легких (ЖЕЛ) – 4,04 литра (64 % от должной), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) – 2,5 литра (64 %), отношение ОФВ1/ ФЖЕЛ – 60 %, снижены скоростные потоки – преимущественно в бронхах мелкого и среднего калибра (МОС25 – 63 %, МОС50 – 34 %, МОС75 – 20 %). После ингаляции атровента: ОФВ1 – 3,04 литра (77 %), ОФВ1/ФЖЕЛ – 71 %, наросли скоростные потоки (МОС25 – 65 %, МОС50 – 59 %, МОС75 – 31 %). Вентиляционные нарушения смешанного типа.
На ЭКГ ритм синусовый, частота сердечных сокращений 58 уд./мин, электрическая ось сердца расположена нормально, признаков ишемии и гипертрофии миокарда не выявлено. При ультразвуковом исследовании сердца обнаружены нарушение диастолической функции левого желудочка (Е/А = 0,67), гиперкинез свободной стенки правого желудочка, признаки незначительной легочной гипертензии (АТ/ЕТ = 0,38, среднее давление в легочной артерии – 21 мм рт. ст., диаметр легочной артерии – 2,2 см).
Таким образом, на основании анамнеза, физикального обследования и данных лабораторно-инструментальных исследований были диагностированы очаговая правосторонняя нижнедолевая пневмония, бронхоэктатическая болезнь с формированием периферических цилиндрических бронхоэктазов интермиттирующего течения в фазе обострения, артериальная гипертензия II стадии 2-й степени повышения артериального давления среднего риска. Особенностью инфекционно-воспалительного заболевания явилось отсутствие лейкоцитоза, нарастания СОЭ и других острофазовых показателей крови.
В первые дни пребывания в клинике пациент получал антибактериальную терапию Клацидом 500 мг 2 раза/сут в сочетании с Амоксиклавом 1,2 г 2 раза в сутки внутривенно капельно, бронхолитическую терапию через небулайзер (Беродуал по 15 капель 4 раза в день) в сочетании с Лазолваном (по 2 мл 4 раза в день); проводились занятия дыхательной гимнастикой. По поводу артериальной гипертензии получал Конкор 2,5 мг/сут и Нормодипин 10 мг/сут. Несмотря на комплексную терапию, самочувствие больного улучшилось незначительно: сохранялась одышка, мокрота хоть и стала лучше откашливаться, но оставалась вязкой. В легких продолжали выслушиваться влажные звонкие хрипы.
С учетом недостаточной эффективности антибактериального лечения к плановой бронхолитической терапии был добавлен ТГА. Препарат вводился через небулайзер по 500 мг/сут в 2 приема в течение 7 дней.
На этом фоне отмечено улучшение состояния пациента: температура тела нормализовалась, исчезли потливость и слабость, кашель стал беспокоить меньше, мокрота стала откашливаться легко, приобрела слизистый характер. В легких при аускультации хрипы не выслушивались. При повторной оценке ФВД отмечено увеличение ОФВ1 до 2,86 литра (73 % от должного) исходно и до 3,5 литра (78 %) после ингаляции бронхолитика.
В удовлетворительном состоянии больной был выписан домой с рекомендациями продолжить бронхолитическую терапию Беродуалом через дозированный аэрозольный ингалятор по 2 вдоха 3 раза в сутки. При возникновении обострения заболевания, сопровождающегося повышением температуры тела, ухудшением общего самочувствия, увеличением количества и затруднением отхождения мокроты, при появлении признаков бронхообструкции (свиста в грудной клетке) провести 5-дневнй курс небулайзерной терапии раствором ТГА 500 мг/сут с предварительным использованием Беродуала по 15 капель через небулайзер.
Приведенное клиническое наблюдение продемонстрировало высокую клиническую эффективность ТГА и показало, что комбинация N-ацетилцистеина с тиамфениколом может с успехом применяться для лечения больных с хроническими заболеваниями органов дыхания, в частности при инфекционно-воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей, отдавая предпочтение небулайзерному пути введения.
Информация об авторах:
Овчаренко Светлана Ивановна – доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской
терапии № 1 лечебного факультета Первого Московского
государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
E-mail: svetftk@mail.ru;
Капустина Валентина Андреевна – аспирант кафедры факультетской
терапии № 1 лечебного факультета Первого Московского
государственного мдицинского университета им. И.М. Сеченова.
Тел. (499) 248-62-22;
Сон Елена Алексеевна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской
терапии № 1 лечебного факультета Первого Московского
государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Тел. (499) 248-62-22
