ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Влияние длительной антиоксидантной терапии N-ацетилцистеином на показатели оксидативного стресса у больных хронической обструктивной болезнью легких

Капустина В.А., Овчаренко С.И., Литвицкий П.Ф.

Изучена динамика свободнорадикальных, липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у 62 пациентов со стабильной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) разной степени тяжести в условиях длительного применения высоких доз N-ацетилцистеина в комплексной терапии заболевания. Отмечено, что при ХОБЛ липопероксидные процессы, отражающие интенсивность оксидативного стресса, в большей степени выражены среди пациентов, не принимающих ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). На фоне длительной антиоксидантной терапии ХОБЛ высокими дозами N-ацетилцистеина происходило уменьшение интенсивности оксидативного стресса, при этом антиоксидантный эффект от лечения был существенно более выражен у больных, принимающих ИГКС. Это сопровождалось уменьшением респираторной симптоматики и повышением толерантности к физической нагрузке. Подчеркивается, что включение высоких доз N-ацетилцистеина (1200 мг/сут) в комплексное лечение стабильной ХОБЛ с целью подавления оксидативного стресса целесообразно для пациентов, уже получающих ИГКС, т. е. больных с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

Ключевые слова

хроническая обструктивная болезнь легких
оксидативный стресс
антиоксидантная терапия
N-ацетилцистеин
ингаляционные глюкокортикостероиды

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире [1, 2]. Распространенность ХОБЛ во всех возрастных группах составляет около 1 %, а у лиц старше 40 лет она может достигать 10 % и более [3]. С каждым годом проблема ХОБЛ приобретает все большую медицинскую и социальную значимость.

В основе патогенеза ХОБЛ лежит особая воспалительная реакция, которая ведет к частично обратимому или с течением времени необратимому ограничению скорости воздушного потока. Помимо локального воспалительного ответа у больных ХОБЛ развивается системное воспаление с вовлечением ряда органов и тканей. Вследствие этого патогенез заболевания очень сложен, а ранняя диагностика, к сожалению, затруднительна.

Помимо воспаления в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ большую роль играют свободнорадикальные и липопероксидные процессы. Под действием сигаретного дыма и экзогенных аэрополютантов, главным образом атмосферной пыли, выхлопных газов, промышленных выбросов, в легочной ткани происходит образование оксидантов – свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) с последующим их высвобождением из активированных клеток воспаления, в частности макрофагов и нейтрофилов. Неконтролируемая генерация АФК вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, компонентов биомембран клеток и в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний. Защиту от повреждающего действия избытка свободных радикалов и АФК обеспечивают в первую очередь специальные антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты редокс-системы глутатиона. В норме в системе оксиданты–антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к усилению липопероксидных процессов или свободнорадикальному перекисному окислению липидов (ПОЛ), что в отечественной литературе обозначается термином “оксидативный стресс”.

Оксидативному стрессу у больных с ХОБЛ могут способствовать инфекции дыхательных путей за счет активации и рекрутирования фагоцитирующих клеток в легкие с последующей стимуляцией продукции АФК. Причем оксиданты не только повреждают молекулы (белков, липидов, нуклеиновых кислот), но и опосредуют множество процессов, благоприятствующих развитию ХОБЛ: повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, стимулируют образование тромбоксана, повышают проницаемость эпителия, ухудшают функцию ресничек мерцательного эпителия и т. д.

В связи со столь значительной ролью оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ применение антиоксидантных препаратов при этом заболевании является вполне оправданным. С позиций доказательной медицины наиболее изученным препаратом с антиоксидантными свойствами является N-ацетилцистеин, относящийся к группе муколитических средств. Антиоксидантные свойства N-ацетилцистеина обусловлены, с одной стороны, наличием свободных тиоловых групп, способных взаимодействовать с АФК с образованием дисульфида N-ацетилцистеина (т. н. прямая антиоксидантная активность препарата) и с другой – тем, что он является предшественником глутатиона, служащего центральным фактором защиты против эндогенных (продукты клеточного дыхания и метаболизма фагоцитов) и экзогенных токсичных агентов (оксид азота, оксид серы, другие компоненты табачного дыма и поллютанты).

Клиническая эффективность N-ацетилцистеина при ХОБЛ исследовалась в ряде работ и была подтверждена во многих научных исследованиях. Показано, что N-ацетилцистеин в стандартной дозировке 600 мг/сут внутрь можно с успехом использовать как муколитический препарат, однако для восстановления внутриклеточного пула глутатиона и подавления оксидативного стресса суточная доза 600 мг может быть недостаточной [4, 5]. Высокие дозы N-ацетилцистеина (1200–1800 мг/сут) являются более эффективными, чем стандартные.

Целью нашего исследования явилось изучение динамики свободнорадикальных, липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у пациентов со стабильной ХОБЛ разной степени тяжести в условиях длительного применения высоких доз N-ацетилцистеина в комплексной терапии заболевания.

Материал и методы

Под наблюдением находились 62 амбулаторных пациента с ХОБЛ, из них 36 мужчин и 26 женщин в возрасте от 48 до 76 лет.

Критерии включения в исследование:

• возраст больных > 40 лет;

• подтвержденный диагноз ХОБЛ (согласно критериям GOLD).

Пациенты находились в фазе стабильного течения заболевания (не менее 4 недель после завершения предшествующего обострения).

Исключались пациенты, имевшие в анамнезе бронхиальную астму и атопию, кровохарканье, легочное кровотечение, а также лица с сопутствующими болезнями органов дыхания (туберкулез, пневмония, пороки развития легких) и тяжелыми сопутствующими заболеваниями других органов (почечная, печеночная, сердечная недостаточность), острыми воспалительными заболеваниями или обострением хронических воспалительных заболеваний, злокачественными новообразованиями любой локализации и принимавшие в предшествующий год N-ацетилцистеин. Кроме того, с учетом раздражающего влияния препарата на слизистые оболочки верхних отделов пищеварительного тракта в исследование не включались больные ХОБЛ в сочетании с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, а также с наличием повышенной чувствительности к N-ацетилцистеину.

Все больные были разделены на 2 группы: 1-я (n = 31) – пациенты с ХОБЛ, не получавшие базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС); 2-я группа (n = 31) – пациенты с ХОБЛ, принимавшие ИГКС.

Лечение больных проводилось с соблюдением принципов, изложенных в международных и отечественных руководствах по диагностике и лечению ХОБЛ. Всем пациентам в дополнение к базисной терапии назначался N-ацетилцистеин (Флуимуцил) в дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.

Ежемесячно на каждом визите проводилось клиническое обследование больных, включавшее целенаправленный активный сбор жалоб и физикальное обследование. Для объективной оценки и выраженности респираторных симптомов использовались опросники, включавшие специальные шкалы, позволявшие перевести качественные характеристики в их количественные аналоги. Оценка жалоб (кашель, продукция мокроты, одышка), предъявленных пациентом, в зависимости от выраженности проведена в баллах, где 0 – отсутствие признака, а 3 балла – максимальная выраженность симптома. Дополнительно для оценки респираторной симптоматики и влияния одышки на повседневную активность использована шкала MRC (Medical Research Council Grading System) [8]. Для оценки степени тяжести ХОБЛ и определения прогноза выживаемости больного подсчитывался индекс BODE (Body mass index, Obstruction, Dyspnea, Exercise), представляющий собой суммарную оценку индекса массы тела, уровня обструкции, одышки, и толерантность к физической нагрузке. Данный показатель более значим, чем любой взятый по отдельности признак, и выражается в баллах [9]. Уровень индекса (низкий – 0–3 балла, средний – 4–6 и высокий – 7–10 баллов) отражает степень клинико-функциональных нарушений у больных ХОБЛ, причем чем выше его значение, тем в большей степени выражены функциональные нарушения.

Всем пациентам до начала терапии и через 6 месяцев лечения помимо общеклинического обследования проведены исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на аппарате Schiller SP-1 (Швейцария) и тест 6-минутной ходьбы (6-МТ). Перед началом и в конце теста оценивалась одышка по шкале Борга, по которой оценка варьировала от 0 до 10 баллов, где 0 – нет одышки, 10 – максимальная одышка, и проведено измерение сатурации артериальной крови кислородом и пульса с помощью пульсоксиметра Nonin 8500 (США).

Исследование параметров оксидативного стресса проведено исходно, чрез 1, 3 и 6 месяцев антиоксидантной терапии. Суть метода заключается в выделении лейкоцитарной массы из цельной гепаринизированной крови больного, освобождении ее от примеси эритроцитов и определении генерации АФК лейкоцитами – путем измерения базальной (в покое вне фагоцитоза) и стимулированной (при добавлении корпускулярных частиц зимозана) хемилюминесценции (ИХЛб и ИХЛс соответственно). ПОЛ определено по уровню малонового диальдегида (МДА) в плазме. Антиоксидантную активность крови отражала антиперекисная активность плазмы (АПА) – показатель устойчивости плазмы к инициированию свободнорадикальных процессов перекисью водорода. Поскольку АПА является величиной, обратно пропорциональной антиоксидантной активности крови, чем меньше АПА, тем выше антиоксидантная защита, и наоборот. Таким образом, в ходе исследования оценивалась динамика сразу трех звеньев оксидативного стресса, патогенетически связанных между собой.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программ SPSS Statistics v17.0, Microsoft Excel. В случае нормального распределения для описания локализации использовано среднее значение, для описания мер рассеивания – стандартное отклонение. В случае ненормального распределения – соответственно, медиана и интерквартильный интервал (25 и 75 процентили). Для оценки достоверности различий между переменными при нормальном распределении выборки использован парный критерий Стьюдента. При ненормальном распределении переменных различия между зависимыми выборками высчитывались с помощью критерия Вилкоксона, для несвязанных выборок был выбран критерий Манна–Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

На момент начала терапии средняя доза ИГКС у больных 2-й группы составила 500 мкг/сут. Пациенты, получавшие ИГКС, имели достоверно более низкие показатели ФВД (p < 0,05) и меньшую пройденную дистанцию 6-МТ (p > 0,05), отражавшие функциональное состояние организма, более тяжелую одышку и статистически значимо более высокий индекс BODE, нежели пациенты, не получавшие ИГКС. Данные различия объясняются тем, что, согласно современным руководствам по диагностике и лечению ХОБЛ, ИГКС назначаются пациентам, начиная с тяжелой стадии заболевания (при снижении значения объема форсированного выдоха за первую секунду [ОФВ1] < 50 %) и при наличии частых обострений. Это подтверждается распределением больных с разной степенью тяжести заболевания по группам: в 1-й преобладали пациенты с легкой и среднетяжелой стадиями ХОБЛ, во 2-й группе – с тяжелой и крайне тяжелой стадиями заболевания. Кроме того, среди пациентов, получавших ИГКС, было больше активно продолжавших курить с несколько большим индексом курения, чем среди больных, не принимавших ИГКС. Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Примечание. ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких.

Уже через месяц после добавления высоких доз N-ацетилцистеина к базисной терапии у пациентов стала легче отходить мокрота и уменьшилась интенсивность одышки. Вслед за облегчением отхождения мокроты наблюдалось уменьшение ее отделения. Клинически и статистически значимое уменьшение респираторной симптоматики было достигнуто в обеих группах к 3-му месяцу комплексной терапии.

Через 6 месяцев активного лечения у больных отмечено нарастание толерантности к физической нагрузке, что выражалось в достоверном увеличении пройденной дистанции в 6-МТ как в абсолютных значениях, так и в процентном отношении к должным величинам. Так, пройденная дистанция у не получавших ИГКС пациентов увеличилась с 406,5 ± 72,3 (81,0 ± 17,6 %) до 425,5 ± 92,7 м (85,6 ± 13,3 %; p = 0,01), а у получавших ИГКС было отмечено нарастание дистанции с 374,0 ± 61,2 (78,0 ± 12,4 %) до 414,0 ± 44,1 м (85,0 ± 7,9 %; p = 0,0004), при этом функциональные показатели не различались достоверно между двумя группами к концу исследования. В то же время при изучении ФВД ни один из спирометрических параметров к концу периода наблюдения не претерпел существенных изменений: все показатели легочной функции остались на прежнем уровне, при этом прием ИГКС существенно не влиял на динамику легочной функции.

Исходно показатели ИХЛб и ИХЛс, отражающие генерацию АФК нейтрофилами, и АПА были сопоставимыми между исследуемыми группами, лишь уровень МДА, косвенно отражавший интенсивность процессов ПОЛ, был достоверно выше у пациентов, не получавших ИГКС, причем это различие сохранялось на протяжении всего периода наблюдения (табл. 2).

Таблица 2.

Примечание. Все значения даны в виде медиан (25–75 процентили).

К концу исследования, через 6 месяцев лечения, при сравнении двух групп разница была выявлена и по всем остальным показателям: у пациентов, получавших ИГКС, уровни ИХЛб и ИХЛс были значимо ниже, а значения АПА – выше, чем у больных, не получавших ИГКС.

По мере увеличения продолжительности лечения отмечено прогрессирующее снижение уровня МДА в обеих группах. Однако по сравнению с исходными значениями достоверное снижение уровня МДА к 6-му месяцу лечения отмечено лишь у пациентов, получавших ИГКС (1,4 против 1,8 нмоль/мл; p = 0,017), тогда как среди не получавших ИГКС изменение этого показателя не достигало уровня достоверности.

Положительная динамика отмечена в обеих группах и в отношении ПИХЛб. В 1-й группе пациентов, не получавших ИГКС, значение ИХЛб несколько увеличилось через месяц лечения и в дальнейшем постепенно снижалось, однако конечные значения ИХЛб статистически значимо не различались с исходными. Через 6 месяцев лечения достоверное снижение ИХЛб выявлено лишь во 2-й группе больных, получавших ИГКС (11,9 против 37,1 мВ/с; p = 0,0004).

В обеих группах на фоне терапии N-ацетилцистеином отмечено нарастание АПА. Однако через 6 месяцев лечения уровень АПА достоверно не отличался от исходного ни в группе получавших ИГКС (2,2 против 2,7; p = 0,065), ни в группе не получавших ИГКС (1,9 против 2,0; p = 0,75).

Таким образом, в группе больных, не получавших ИГКС, через 6 месяцев лечения не было обнаружено статистически значимых изменений ни одной из изучаемых характеристик оксидативного стресса, а в группе, получавшей лечении ИГКС, динамика отмечена в отношении ИХЛб и МДА.

Представляет интерес тот факт, что у женщин с ХОБЛ уровень АПА был достоверно ниже, чем у мужчин: 1,9 (1,7–2,4) против 2,6 (2,0–3,7; p = 0,0001), что отражало более высокий уровень антиоксидантной защиты, однако на эту разницу могли влиять более молодой возраст пациенток, меньшие тяжесть ХОБЛ, длительность и интенсивность курения.

При проведении корреляционного анализа изучаемых показателей оксидативного стресса с клинико-функциональными параметрами пациентов оказалось, что факт курения положительно коррелировал с ИХЛб, ИХЛс и АПА (p < 0,05) – иными словами, с увеличением интенсивности курения у больных нарастала интенсивность свободнорадикальных процессов и снижалась антиоксидантная активность крови. Уровень МДА обратно коррелировал с дозой принимаемого ИГКС (r = -0,46; p = 0,03).

Длительная терапия высокими дозами N-ацетилцистеина в целом переносилась хорошо. У одной пациентки вскоре после приема препарата развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, потребовавшая его отмены. Еще у одной пациентки через месяц после приема N-ацетилцистеина развилось обострение хронического гастродуоденита, потребовавшее дополнительного назначения ингибиторов протоновой помпы и антацидных обволакивающих препаратов.

Обсуждение

Для изучения антиоксидантных свойств высоких доз N-ацетилцистеина при стабильной ХОБЛ нами было проведено исследование, в рамках которого были обследованы пациенты с разной степенью тяжести заболевания, дополнительно к базисной терапии был назначен N-ацетилцистеин по 1200 мг/сут в течение 6 месяцев и изучена динамика свободнорадикальных, липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови.

Исходно в группе больных, принимавших ИГКС, было достоверно больше курящих лиц с более высоким индексом курения; респираторная симптоматика и тяжесть ХОБЛ у них были достоверно выше, чем у не принимавших ИГКС, в связи с чем можно было ожидать усиления оксидативного стресса у получавших ИГКС, однако уровень МДА, отражающий липопероксидные процессы, был у них даже существенно ниже. Эта разница сохранялась в дальнейшем на протяжении всего периода антиоксидантной терапии. Снижение интенсивности ПОЛ на фоне лечения ИГКС может свидетельствовать о проявлении антиоксидантых свойств ИГКС в дополнение к имеющимся противовоспалительным эффектам, однако исследований антиоксидантых свойств ИГКС в литературе мы не обнаружили.

Положительная динамика всех показателей оксидативного стресса в условиях антиоксидантной терапии оказалась более выраженной в группе больных, принимавших исходно ИГКС, что может также говорить об аддитивном антиоксидантном эффекте ИГКС и N-ацетилцистеина. В пользу этой теории свидетельствует и обнаруженная негативная корреляционная связь дозы ИГКС и уровня МДА: с увеличением дозы принимаемого ИГКС происходило торможение липопероксидных процессов.

Длительная терапия больных ХОБЛ N-ацетилцистеином в высоких дозах продемонстрировала высокую клиническую эффективность, выраженную в достоверном снижении интенсивности таких респираторных симптомов, как одышка, кашель и продукция мокроты, а также в улучшении функциональных показателей в виде повышения толерантности к физической нагрузке, которую оценивали в 6-МТ. Несмотря на то, что через 6 месяцев лечения не было выявлено достоверных изменений при повторном проведении ФВД, значимым является уже то, что за полгода наблюдения за пациентами ХОБЛ у них не произошло падения ОФВ1.

Выводы

1. При ХОБЛ липопероксидные процессы, отражающие интенсивность оксидативного стресса, в большей степени выражены среди пациентов, не принимающих ИГКС.

2. Длительное применение N-ацетилцистеина в высоких дозах в комплексном лечении ХОБЛ сопровождается уменьшением респираторной симптоматики и улучшением таких функциональных показателей, как пройденная дистанция в 6-МТ.

3. На фоне длительной антиоксидантной терапии ХОБЛ высокими дозами N-ацетилцистеина происходит уменьшение интенсивности оксидативного стресса (торможение липопероксидных процессов, снижение генерации АФК нейтрофилами), при этом антиоксидантный эффект от лечения существенно более выражен у больных, принимающих ИГКС.

4. Включение высоких доз N-ацетилцистеина (1200 мг/сут) в комплексное лечение стабильной ХОБЛ с целью подавления оксидативного стресса целесообразно для пациентов, уже получающих ИГКС, т. е. больных с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

Список литературы

1. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370:765–73.

2. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004;364:613–20.

3. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:188–207.

4. De Benedetto F, Aceto A, Formisano S, et al. 2005. Long-term treatment with N-acetylcysteine (NAC) decreases hydrogen peroxide level in exhaled air of patients with moderate COPD. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:A725.

5. Bridgeman MM, Marsden M, Selby C, et al. Effect of N-acetylcysteine on the concentrations of thiols in plasma, bronchoalveolar lavage fluid, and lung tissue. Thorax 1994;49:670–75.

6. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007 (www. goldcopd.com).

7. Хроническая обструктивная болезнь легких. (Федеральная программа). Практическое руководство для врачей. Издание 2-е переработанное и дополненное / Под ред. ЧучалинаА.Г. М., 2004.

8. Wedzicha JA, Bestall JC, Garrod R. Randomized controlled trial of pulmonary rehabilitation in severe chronic obstructive pulmonary disease patients, stratified with the MRC dyspnea scale. Eur Respir J 1999;12:363–69.

9. Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The bodymass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350(10):1005–12.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.