Бронхиальная астма (БА) у детей характеризуется периодически возникающими приступами затруднения дыхания или удушья в результате диффузной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком слизистой оболочки бронхов [1].
Острая респираторная инфекция провоцирует обострение болезни у подавляющего большинства детей, страдающих БА [2–4]. По этой причине до недавнего времени в нашей стране выделяли т. н. инфекционно-аллергическую форму БА в соответствии с классификацией А.Д. Адо, П.К. Булатова (1969). В настоящее время БА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, поэтому принято выделять аллергическую (атопическую), преобладающую в детском возрасте и неаллергическую формы болезни [5].
По степени тяжести и частоте обострений БА выделяют интермиттирующую, легкую персистирующую,
персистирующую средней тяжести и тяжелую персистирующую. В 2006 г. эксперты GINA (Global Initiative for Asthma) рекомендовали выделять на основе оценки состояния больных контролируемую, частично контроли-руемую и неконтролируемую БА [6].
Воспалительная концепция БА отражает возможность участия вирусной инфекции в патогенезе болезни. Развитие патологического процесса от аллергической сенсибилизации до атопической БА встречается большей частью, когда атопия рано сопровождается респираторными вируснымиинфекциями. Вирусные инфекции усиливают ассоциированные с атопией эффекторные механизмы и усиливают развитие аллергического воспаления в инфицированной слизистой оболочке
дыхательных путей, ускоряя развитие БА. Кроме того, инфекционные аген-ты могут вызывать обструкцию бронхов путем неспецифической либерации биологически активных веществ
бронхоконстриктивного действия [7].
Все современные ключевые документы по астме выделяют роль респираторной вирусной инфекции в усилении воспалительного процесса при БА, и в настоящее время форма “вирус-индуцированная астма” представляет собой одну из фенотипических видов болезни [6, 9, 10]. В 2007 г. эксперты
Европейского респираторного общества опубликовали документ GALEN и InterAirways, в котором представлены современное видение и перспективы изучения вирус-индуцированной астмы у детей и взрослых [8]. В обзоре детально рассмотрены экспериментальная модель вирус-индуцированной
астмы; вирус-индуцированная бронхиальная гиперчувствительность; структурные клетки и внеклеточный матрикс; иммунные клетки и их функции (нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, Т- и В-клетки, макрофаги); медиаторы; нейрогенные механизмы; молекулярные пути: взаимодействие между вирусной инфекцией и другими факторами (атопией, аллергенами, поллютантами).
В 2008 г. эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААCI – European
Academy of Allergy and Clinical Immunology) и Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии (ААААI – American Academy of Allergy, Asthma and Immunology) опубликовали международные рекомен-дации – Консенсус по бронхиальной астме у детей PRACTALL (Practical Allergology), где БА определена как “повторяющиеся эпизоды обструкции дыхательных путей и симптомы нарастающей реактивности дыхательных путей на триггерные факторы, такие как физическая нагрузка, экспозиция к аллергенам и вирусные инфекции” [9]. Предложены различные фенотипы БА в зависимости от основного триггера обострения (аллергенов, физической нагрузки, респираторной инфекции) у детей старше 2 лет: аллерген- и вирус-индуцированная, астма физического напряжения и “неуточненная” астма (см. рисунок). Тем не менее разные фенотипы БА не исключают наличия атопии у основного большинства пациентов.
Наиболее часто обострение БА вызывают вирусы гриппа, РС-вирусы, риновирусы, вирусы парагриппа, аде-новирусы; возможно обострение БА при наслоении хламидийной и микоплазменной инфекций, показано участие “новых” вирусов в развитии бронхообструкции – метапневмовируса, бокавируса, коронавируса [3, 7, 11, 12]. Инфекционные агенты могут повреж-дать дыхательный эпителий, вызывать развитие воспаления, индуцировать гиперпродукцию иммуноглобулина Е (IgE) и бронхиальную гиперреактивность [13].
Одним из механизмов формирования обострения БА на фоне острой респираторной вирусной инфекции является выработка IgE-антител на вирусные антигены [14]. Предполагается, что образующиеся при вирусных инфекци-ях IgE-антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Это взаимодействие может стимулировать образование медиаторов аллергии, что в свою очередь способствует обструкции дыхательных путей. Доказана IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа типа 3, риновируса, РС-вируса.
Снижение супрессорной функции Т-лимфоцитов на фоне вирусной инфекции благоприятствует пролиферации В-лимфоцитов и плазмоцитов, ответственных за выработку IgE [14]. Вирусная инфекция может рассматри-ваться как самостоятельная причина формирования атопии на фоне наследственной предрасположенности [15].
Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем эти факторы в отдельности. Было установлено, что РС-вирус провоцирует состояние бронхиальной гиперреактивности и индуцирует аллергическую сенсибилизацию [16, 17]. Эти изменения могут быть связаны со способностью РС-вируса стимулировать эозинофильную инфильтрацию дыхательных путей и активировать синтез цитокинов Th2-системы [18].
Респираторные вирусные инфекции ухудшают мукоцилиарный клиренс, нарушают нейрогенную регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повышают сосудистую проницаемость, стимулируют синтез IgE [2]. Установлено, что вирусы вызывают деструкцию респираторного эпителия и повышают проницаемость слизистой оболочки дыхательных путей [8]. Это открывает доступ раздражителя к ирритантным рецепторам подслизистого слоя и способствует развитию гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции.
Один из важных механизмов, объясняющих обострение аллергического воспаления при вирусных инфекциях, – это усиление высвобождения провоспалительных цитокинов [15]. Цитокины являются основными регу-ляторами воспалительного процесса, обусловленного как вирусной инфекцией, так и аллергией.
В норме респираторные вирусы индуцируют Т-хелперы первого типа (Th1), что влечет за собой повышение продукции цитокинов интерферона-γ и интерлейкина-2 (ИЛ-2), проявляющих антивирусную активность путем активации пролиферации NK-клеток. Развитие иммунного ответа, обусловленного Th2-лимфоцитами, может возникать на фоне респираторной вирусной инфекции у детей с атопией. С другой стороны, непосредственно РС-вирусная инфекция может индуцировать переключение иммунного ответа, обусловленного Th1-лимфоцитами, на Th2-ответ [18].
Контакт с вирусным антигеном (чаще с РС-вирусом, риновирусом и вирусом парагриппа) запускает раннюю аллергическую реакцию, в результате которой происходит выброс из тучных клеток хемотаксического фак-тора эозинофилов и нейтрофилов, лей-котриенов (ЛT) ЛTC4, ЛTD4, ЛTE4, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), гистамина, простагландина D2, обладающих бронхоконстриктивным действием, происходит ИЛ-4-зависимое переключение CD8+T-клеток на синтез ИЛ-5, а также отмечается недостаточная выработка интерферона-γ, что затрудняет элиминацию вируса [2].
Патофизиологическую основу БА составляет нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу, характеризуемое развитием учащенного затрудненного свистящего
дыхания, сопровождаемого удлинением выдоха, спастическим кашлем и имеющего обратимый характер. У большинства детей возникновение первых симптомов вирус-индуцированной БА приходится на ранний и дошкольный возраст.
Программа ведения детей с БА предусматривает комплексный подход с проведением широкого круга мероприятий. Основные направления программы при БА у детей включают устранение воздействия причинных факторов (элиминация), разработку индивидуальных планов базисной противовоспалительной терапии, индивидуальных планов купирования обострений, плана реабилитации и диспансерного наблюдения, просвещение и обучение больных детей и членов семьи, профилактику прогрессирова-ния заболевания, иммунопрофилакти-ку респираторных инфекций (вакци-нацию против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекций, профилактическое назначение иммуномодуляторов микробного происхождения ИРС 19, Бронхомунала, Рибомунила, ликопида) [1, 5, 6, 19].
В основную цель лечения БА входит достижение и поддержание контроля заболевания, что возможно при применении адекватной базисной (противовоспалительной) терапии [6]. К препаратам базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии относятся лекарственные средства с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (ингаляционные и системные глюкокортикостероиды (ГКС), модификаторы лейкотриенов, кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия), анти-IgЕ-препараты; пролонгированные бронходилататоры (длительнодействующие β2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением); аллергенспецифическая иммунотерапия.
Все средства базисной (противовоспалительной) терапии назначают на регулярной основе (принимаются ежедневно и длительно) [5]. Детям старше 5 лет базисная терапия проводится под контролем функции внешнего дыхания.
Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность в настоящее время показана при использовании ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у детей всех возрастных групп [1, 5, 6, 9]. Однако значимость ИГКС в базисной терапии БА, тригерром которой является вирусная инфекция, ограничена [20]. К тому же ИГКС обладают иммуносупрессивным действием. И хотя иммуносупрессия при топическом применении имеет только местный эффект, но этот эффект нежелателен при наличии вирусной инфекции, которая сама вызывает иммуносупрессию и является фактором риска развития бактериальных осложнений, в частности пневмонии.
В настоящее время в случаях бронхообструкций, связанных с вирусной инфекцией, более целесообразным считается применение модификаторов ЛТ [9, 21]. Этот класс препаратов включает антагонисты рецепторов цистеиниловых ЛТ первого типа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст) и ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон). В настоящее время в России к применению разрешены зафирлукаст и монтелукаст.
В воспалительный процесс дыхательных путей при БА вовлечены отдельные клетки воспаления и множество медиаторов [5]. Одними из ключевых медиаторов воспаления являются цистеиновые (пептидные) лейкотриены: ЛTB4 (опосредует хемотаксис, экссудацию плазмы, участвует в иммунных ответах), ЛTC4, ЛTD4, ЛTE4 (относятся к мощным бронхо-констрикторам). Лейкотриены также играют важную роль в развитии бронхоспазма, вызванного воздействи-ем вирусной инфекции [2]. Эффект бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но более продолжительно. Точка приложения ЛТ – рецепторы ЛТ. Выделяют три основных типа лейкотриеновых рецепторов, среди них два типа рецепторов CysLT-R (они сопряжены с G-белком и их модулируют пептидные ЛТ). Бронхоспазм обусловливает взаимодействие ЛТ с CysLTR-рецепторами первого типа, второй тип отвечает за тонус и проницаемость сосудов – увеличение секреции слизи, повышение сосудистой проницаемо-сти, отек [22].
Предупредить развитие воспалительной реакции, медиируемой ЛТ, т. е. предотвратить развитие бронхоспазма, не допустить увеличения секреции слизи, уменьшить сосудистую проницаемость, отек, можно, заблокировав CysLТ-R-рецепторы (убрав точку при-ложения действия ЛТ, обусловливающего бронхоспазм) или ингибировав 5-липоксигеназу (изначально предотвратив их продукцию) [21].
Ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон) прерывает цепочку выработки ЛТ на начальных этапах; антагонисты CysLТ-R1-рецепторов (монтелукаст, пранлукаст, афирлукаст) блокируют эффекты ЛТ (развитие воспаления, бронхоспазма, гиперреактивности бронхов). Клиническими исследованиями доказано, что модификаторы ЛТ обладают небольшим и вариабельным бронхолитирующим эффектом, уменьшают симптомы (включая кашель), улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают воспаление дыхательных путей и обострения астмы [21].
Модификаторы ЛТ – антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), блокирующие рецепторы к ЛТ и препятствующие активации клеток-мишеней, одно из направлений современной фармакотерапии детей с БА легкой и средней тяжести [23–25]. АЛТР (монтелукаст, зафирлукаст) улучшают симптомы БА и обеспечивают бронхопротективное действие при БА у детей дошкольного возраста. Лечение АЛТР обеспечивает отчетливый дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ИГКС [23]. Показана эффективность АЛТР среди пациентов с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств и при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой или холодным воздухом [1, 24]. Из всех модификаторов ЛТ при детской астме широко изучался монтелукаст (сильнодействующий селективный антагонист CysLT-R-рецепторов первого типа), который продемонстрировал высокий профиль безопасности для детей раннего возраста. Монтелукаст применяется детьми с БА и сопутствующим аллергическим ринитом с 2-летнего возраста. Признаков развития толерантности при его применении не наблюдалось в течение 8-недельного периода лечения [25]. Начало действия препарата отмечается уже после приема первой дозы. Монтелукаст обладает достаточ-но высоким профилем безопасности и минимальными побочными эффектами [26, 27].
Результаты изучения эффективности 12-недельного курса монтелукаста натрия в терапии различных фенотипов БА у 69 детей в возрасте от 3 до 16 лет продемонстрировали, что препарат существенно уменьшает гипервоздушность легочной ткани, устраняет обструктивный вентиляционный дефект, восстанавливает чувствительность рецепторного аппарата бронхов и контролирует активность эозинофильного воспаления. Положительное влияние на исследуемые параметры детей с неатопической формой астмы было максимальным, включая полное восстановление вентилируемых объемов [28].
Показано, что назначение Сингуляра пациентам в возрасте от 5 до 14 лет с БА, нуждавшимся в усилении базисной противовоспалительной терапии, позволило значительно улучшить показатели функции внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1), достичь контроля над симптомами болезни в более короткие сроки и без увеличения средней терапевтической суточной дозы ИГКС [29]. Использование у этих детей АЛТР в комбинации с ИГКС уменьшило потребность в бронходилататорах короткого действия в период обострения болезни.
Установлено, что монтелукаст снижает частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией [30, 31]. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных острой респираторной вирусной инфекцией у детей до 10 лет, считается предиктором хорошего клинического эффекта на АЛТР [27]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PREVIA (Prevention of Viral-Induced Asthma) изучалась эффективность применения монтелукаста в дозе 4 мг детьми 2–5 лет с интермиттирующей вирус-индуцированной БА с минимальной симптоматикой между обострениями. Препарат применялся в течение 48 недель [31]. В исследовании приняли участие 549 детей. При оценке эффективности учитывали число обострений БА, их продолжительность и тяжесть, число дней без симптомов астмы, число курсов пероральных и ИГКС и др. Доказано, что монтелукаст эффективно контролировал БА, триг-гером которой стали острые респира-торные инфекции. Отмечено снижение частоты обострений БА на 32 % (1,6 по сравнению с 2,34; р = 0,001 по сравнению с плацебо) и уменьшение частоты применения ГКС на 40 % (0,06 по сравнению с 1,10; р = 0,027 по сравнению с плацебо).
В педиатрической практике ценность препарата особенно высока не только в связи с доказанной противовоспалительной активностью, но и с удобством применения, отсутствием побочных эффектов, высоким уровнем безопасности, что подтверждают и исследования терапевтической эффективности монтелукаста при лечении детей с разными фенотипами БА, проведенные в НЦЗД РАМН [32–34].
Таблетированная форма монтелукаста, а также возможность однократного приема в сутки позволяют детям эффективно применять этот препарат и достигать хорошей приверженности лечению, особенно при стероидофобии родителей пациентов [35]. В Российской Федерации монтелукаст зарегистрирован в форме жевательной таблетки 4 мг для применения один раз в сутки детьми 2–5 лет и 5 мг – детьми 6–14 лет в форме таблетки, покрытой оболочкой, 10 мг – детьми 15 лет и старше. За рубежом детям от 6 месяцев до 2 лет показаны гранулы 4 мг (в России эта форма выпуска пока не зарегистрирована).
Сложность патогенеза болезни, широкий спектр и разнообразие вирусных возбудителей объясняют трудности в предотвращении обострений вирус-индуцированной БА, что свидетельствует о важности дальнейшего поиска новых терапевтических подходов. Модификаторы ЛТ как средство медиаторспецифической терапии БА на современном этапе являются эффективными противовоспалительными препаратами для профилактики обострений вирус-индуцированной
астмы у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Геппе Н.А. Актуальность проблемыбронхиальной астмы у детей // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского 2012. Т. 91. № 3.С. 76–82.
2. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J Allergy Clin
Immunol 2010;125(6):1178–87.
3. Xepapadaki P, Papadopoulos NG. Childhoodasthma and infection: virusinduced exacerbations as determinants and modifiers. Eur Respir J 2010;36:438–45.
4. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Респираторная вирусная инфекция у детей и подростков с аллергической патологией// Детские инфекции 2005. Т. 4. № 4.С. 17–24.
5. Аллергология и иммунология / Под ред. А.А. Баранова, Р.М. Хаитова. 3-е изд., испр. и доп.
(Клинические рекомендации для педиатров). М., 2011. 256 с.
6. Global Initiative for Asthma. GINA report,Global Strategy for Asthma Management andPrevention 2006. Available at: http://www.ginasthma.org/ [Accessed: 20 May 2008].
7. Булгакова В.А. Бронхиальная астмаи респираторные инфекции у детей.Саарбрюккен, Германия: LAP LAMBERTAcademic Publishing, 2011. 292 с.
8. Papadopoulos NG, Xepapadaki P, Mallia P,et al. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the-art. AGA2LEN and InterAirways document. Allergy2007;62(5):457–70.
9. Bacharier LB. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report.
Allergy 2008;63:5–34.
10. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen K-H, et al. International consensus on (ICON) pediatric
asthma. Allergy 2012;67:976–97.
11. Esposito S, Blasi F, Arosio C, et al. Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia
pneumoniae infections in children with wheezing. Eur Respir J 2000;16:1142–46.
12. Smuts H, Workman L, Zar HJ. Role of human metapneumovirus, human coronavirus NL63and human bocavirus in infants and youngchildren with acute wheezing. J Med Virol2008;80:906–12.
13. MacDowell AL, Bacharier LB. Infectious triggers of asthma. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:45–66.
14. Murray CS, Simpson A, Custovic A. Allergens, viruses and asthma exacerbations. Proc AmThorac Soc 2004;1:99–104.
15. Gern JE. Mechanism of virus-induced asthma. J Pediatr 2003;142:9–14.
16. Joshi P, Kakakios A, Isaacs D. The role ofrespiratory syncytial virus (RSV) in the etiology of atopy and asthma. ACI Interhational2000;12(5):213–17.
17. Juntii H, Kokkonen J, Dunder T, et al. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy. Allergy 2003;58:878–84.
18. Roman M, Calhoun WJ, Hinton KL, et al.Respiratory syncitial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:190–95.
19. Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями / Под ред.И.И. Балаболкина, В.А. Булгаковой. М.,2011. 264 с.
20. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001107.
21. Global Initiative for аsthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda (MD):GINA, 2010.
22. Fal AM, Kopec A. Status of leukotrienes in the pathophysiology of asthma. Necessity for antileukotrienes treatment. Pneumonol Alergol Pol 2010;78(1):68–73.
23. Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene
receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J.Allergy Clin Immunol 2008;122(6):1127–35.
24. Hakim F, Vilozni D, Adler A, et al. The effect of montelukast on bronchial hyperreactivity in preschool children. Chest 2007;131:180–86.
25. Wahn U, Dass SB. Review of recent resultsof montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin Ther 2008;30:1026–35.
26. Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, et al.Attenuation of the September epidemicof asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukastadded to usual therapy. Pediatrics 2007;120: 702–12.
27. Bisgaard H, Skoner D, Boza ML, et al. Safety and tolerability of montelukast in placebo-controlled
pediatric studies and their open-label extensions. Pediatr Pulmonol 2009;44:568–79.
28. Кухтинова Н.В., Кондюрина Е.Г.Эффективность монтелукаста натрия в терапии различных фенотипов бронхиальной астмы у детей // Пульмонология 2011. № 1. С. 74–80.
29. Герасимова Н.Г., Горбатов В.А., Чашина Т.Е. Применение Сингуляра в базисной терапии
бронхиальной астмы у детей // Детскаябольница 2012. № 2. С. 56–58.
30. Клименко В.А., Адарюкова Л.М.,Плахотная О.Н. и др. Вирус-индуцированная бронхиальная астма
у детей: состояние проблемы и путирешения // Астма и аллергия 2011. № 4.С. 50–7.
31. Bisgaard H. Montelukast for Viral Respiratory Infection–induced Exacerbations of Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(6):783–84.
32. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ляпунов А.В. и др. Эффективность лечения монтелукастом
детей с бронхиальной астмой // Вопросысовременной педиатрии 2006. Т. 5. № 5.С. 35–38.
33. Геворкян А.К., Галеева Е.А. Эффективность монтелукаста натрия у больных с бронхиальной астмой // Педиатрическаяфармакология 2008. Т. 5. № 4. С. 123–25.
34. Балаболкин И.И., Лукина О.Ф.Терапевтическая эффективность монтелукаста натрия при бронхиальной астме у детей //Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2009. Вып. 9. С. 145.
35. Левина Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С. Оценка эффективности антагонистов лейкотриеновыхрецепторов в терапии бронхиальной астмы у детей // Педиатрическая фармакология
2009. Т. 6. № 4. С. 84–7
