Введение
Пульмонология как раздел клинической медицины уникальна используемыми в ней средствами доставки лекарственных препаратов. Существует огромное разнообразие различных типов ингаляторов, каждый из которых обладает как рядом преимуществ, так и рядом недостатков, и клиническому специалисту, взвешивая «за» и «против», приходится постоянно выбирать наиболее подходящее средство доставки для конкретного пациента.
Небулайзер – устройство, которое позволяет превращать жидкое лекарственное вещество в аэрозоль, предназначенный для использования в клинической практике. Сфера применения небулайзеров достаточно широка. Мы постараемся указать на наиболее существенные преимущества небулайзера как средства доставки, имеющие наибольшее значение для клинической практики.
Главным условием эффективности проводимой аэрозольной терапии с использованием небулайзеров является правильный выбор устройства. Основные требования к ком-прессорным небулайзерам изложены в Европейском стандарте по небулайзерной терапии «prEN 13544-1» (2001) [1]:
- 50% и более генерируемых частиц аэрозоля должны иметь размер менее 5 мкм (т.н. респирабельная фракция);
- остаточный объем лекарственного вещества после ингаляции – не более 1,0 мл;
- время ингаляции – не более 15 минут при объеме раствора 5,0 мл;
- рекомендуемый поток – не более 10 л/мин, давление – 2–7 бар;
- производительность – не менее 0,2 мл/мин;
- максимальную эффективность терапии обеспечивают небулайзеры, активируемые вдохом пациента (в таких небулайзерах на пике вдоха пациента при скорости инспираторного потока 30–100 л/мин доля частиц с аэродинамическим размером менее 5 мкм достигает более 80%) и снабженные прерывателем потока в фазе выдоха пациента;
- небулайзер должен быть протестирован на основе использования метода низкопоточной каскадной импакции – самого точного метода исследования аэродинамических частиц аэрозоля.
Все модели небулайзеров OMRON (Япония) соответствуют требованиям Европейского стандарта по небулайзерной терапии «prEN 13544-1» (2001), представляют собой универсальные аппараты для применения в пульмонологии и клинически апробированы с целым перечнем лекарственных препаратов, рекомендованных для небулайзерной терапии, в который входят:
- бронхолитики;
- муколитики;
- антибактериальные средства;
- ингаляционные кортикостероиды;
- противокашлевые средства.
Соответствие стандарту по небулайзерной терапии дает возможность доставки большей дозы препарата и получения эффекта за более короткий промежуток времени, применения широкого спектра лекарственных средств и их комбинаций (возможность одновременного применения двух и более лекарственных препаратов), обеспечивая простую технику проведения ингаляций, в т.ч. в домашних условиях.
Небулайзер и его преимущества перед иными средствами доставки
К двум наиболее важным преимуществам небулайзеров как средства доставки относятся независимость успешности ингаляции от пикового инспираторного потока (ПИП), раз-виваемого пациентом, и отсутствие необходимости правильного выполнения дыхательного маневра.
ПИП представляет собой максимальное значение скоростного потока, достигаемое во время маневра вдоха. Его величина зависит главным образом от силы дыхательных мышц, которая зачастую бывает ослабленной у лиц с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в результате гиперинфляции, гипоксемии и истощения мышечной ткани [1]. В то же время ПИП – один из наиболее важных критериев, по которым можно оценивать прогностическую эффективность используемых пациентом ингаляторов. Известно, что для успешного дыхательного маневра и получения лечебной депозиции лекарственного вещества в легких для таких ингаляторов, как дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ), требуется инспираторный поток более 30 л/мин. Преимущества и недостатки средств доставки ингаляционной терапии представлены в табл. 1 [2].
Более того, помимо абсолютного значения ПИП требуется принимать во внимание такой фактор, как внутреннее сопротивление устройства. Оно представляет собой силу, которую необходимо преодолеть пациенту для создания адекватного дыхательного маневра при работе с ингалятором. При выборе ингалятора клиницисту необходимо соотносить ПИП пациента и внутреннее сопротивление устройства, поскольку правило «чем меньше сопротивление, тем лучше» в данном случае не работает. При маневре с ингалятором, обладающим низким внутренним сопротивлением, инспираторный поток может достигать более высоких значений, чем необходимо для эффективного его распределения в периферических дыхательных путях, и в таком случае будет наблюдаться осаждение большей части лекарственного вещества на задней стенке ротоглотки [3]. Небулайзеры представляют собой устройства, при использовании которых ПИП пациента не играет абсолютно никакого значения, что отображено в табл. 1 [2].
Правильность выполнения дыхательного маневра – одна из наиболее значимых проблем в современной пульмонологии. В частности, известно, что до 54% пациентов допускают ошибки при совершении дыхательного маневра с дозированными аэрозольными ингаляторами (ДАИ) [4].
Наиболее распространенными были нижеследующие ошибки:
- неверное положение ингалятора,
- недостаточно полный выдох перед ингаляцией, недостаточно сильное инспираторное усилие и недостаточная по времени задержка дыхания.
Во избежание данных ошибок рекомендуется на каждом визите пациента проводить инструктаж по технике ингаляции. Однако зачастую пожилые люди или иные группы пациентов, имеющие когнитивный дефицит, оказываются неспособными к правильной технике ингаляции, что заставляет, в частности, Европейское респираторное общество (ERS – European Respiratory Society) рекомендовать таким группам больных именно небулайзер как средство доставки лекарственного вещества [5].
Табл. 2 иллюстрирует возможность использования небулайзеров любыми группами пациентов [6].
Рабочая группа Европейского респираторного общества по использованию небулайзеров выделяет три основных показания к проведению небулайзерной терапии:
- Необходимость назначения больших доз бронходилатационных препаратов.
- Необходимость использования лекарственного вещества, не имеющего иных способов доставки (например, рекомбинантная дезоксирибонуклеаза, некоторые антибиотики).
- Неумение или невозможность пациента использовать другие ингаляционные устройства или состояние пациента, при котором с ним сложно добиться продуктивного контакта.
Спектр лекарственных препаратов, имеющих регистрацию в РФ для небулизцаии, представлен в табл. 3 [7].
Перейдем к рассмотрению частных случаев использования небулайзерной терапии.
Обострение ХОБЛ
Обострение ХОБЛ определяется как ухудшение респираторных симптомов, которое приводит к увеличению объема терапии [8]. Под увеличением объема терапии в зависимости от тяжести обострения, как правило, понимают увеличение дозы бронходилататоров, назначение антибиотиков или же глюкокортикостероидов, как ингаляционных, так и системных в зависимости от клинической ситуации [9].
Для купирования бронхообструктивного синдрома применяются главным образом 2 группы препаратов – β2-адреноагонисты короткого действия (КДБА) и антихолинергические препараты короткого действия (КДАХП).
Наиболее широко используемыми КДБА, применяемыми в качестве купирования бронхообструктивного синдрома (БОС), являются сальбутамол и фенотерол, они же имеют небулизированную форму выпуска – небулы и флаконы [7]. Данная группа препаратов отлично зарекомендовала себя в клинической практике. К их наиболее существенным преимуществам относятся быстрое начало действия (от 1 до 5 минут) и благоприятный профиль безопасности [10].
Из нежелательных явлений стоит отметить риск возникновения тахиаритмий, нарушений ритма (экстрасистолии, удлинение интервала Q-T), возрастание потребности миокарда в кислороде. Кроме того, КДБА оказывают влияние на углеводный обмен, а также на водно-электролитный, увеличивая выведение калия почками, стимулируют гликогенолиз.
Контроль за безопасностью применения препаратов должен включать мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений, уровень сывороточного калия, глюкозы крови, проведение ЭКГ-исследования (с обязательным подсчетом длины корригированного интервала QT). Для минимизации риска не рекомендуют использования КДБА более 4–6 раз в сутки. С осторожностью КДБА применяют при тахиаритмиях и других нарушениях сердечного ритма, артериальной гипертензии, миокардите, пороках сердца, аортальном стенозе, сахарном диабете, тиреотоксикозе, глаукоме, острой сердечной недостаточности (при условии тщательного контроля врача).
Единственным КДАХП для небулизированного использования является ипратропия бромид. В отличие от КДБА ипратропий имеет большее время, необходимое для начала действия: до 30 минут. В связи с этим для купирования острого БОС наиболее оптимальным представляется использование ипратропия бромида в комбинации с КДБА. Помимо того быстродействия, которое обеспечивают КДБА, и пролонгирования эффекта, который достигается благодаря КДАХП, комбинация бронхолитиков позволяет использовать β2-адреноагонисты в половинной дозе, что обеспечивает более благоприятный профиль безопасности, нежели у монотерапии КДБА.
С осторожностью следует применять данную группу препаратов пациентами с закрыто-угольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо контролировать частоту сердечных сокращений, внутриглазное давление, проводить ЭКГ-исследование.
Установлено, что клиническая эффективность КДБА и ипратропия при обострении ХОБЛ примерно равна.
Показано, что в отношении пациентов с обострением ХОБЛ ингаляционная небулизированная терапия фенотеролом/ипратропием может рассматриваться как терапия выбора, т.к. данная комбинация приводит к более быстрому улучшению функциональных и клинических (одышка) показателей, а по числу побочных эффектов не превосходит монотерапию β2-адреноагонистами [11].
Обострение бронхиальной астмы (БА)
Наибольшую эффективность в отношении купирования БОС при БА продемонстрировали КДБА, в частности сальбутамол.
Через небулайзер используются дозы сальбутамола 2,5–5 мг [12]. В качестве первой дозы назначают 5 мг с дальнейшим применением по 2,5 мг. Ответ на ингаляции сальбутамола наблюдается обычно в течение 5–15 минут, если же облегчение симптомов отсутствует, назначают повторные ингаляции [7]. В случае тяжелого обострения БА нашла свое применение следующая схема терапии: в первый час проводятся 3 ингаляции по 2,5 мг сальбутамола каждые 20 минут, затем ингаляции проводят ежечасно до клинически значимого улучшения респираторной симптоматики, после чего кратность ингаляций составляет 1 раз в 4 часа [12].
Помимо КДБА при лечении обострений БА используются глюкокортикостероиды. Длительное время было принято считать, что пероральный путь их введения более эффективен. Однако С.Н. Авдеевым и соавт. (2006) было проведено рандомизированное контролируемое исследование по сравнению эффективности и безопасности небулизированного будесонида (Pulmicort Respules) и преднизолона per os для больных с тяжелым обострением БА [13]. В исследование были включены 93 пациента, методом рандомизации разделенных на 2 группы: терапия будесонидом 2 мг 2–4 раза в сутки и терапия преднизолоном 40 мг/сут в течение 7 дней. Все больные при необходимости получали также КДБА и кислород. По результатам исследования, терапия ингаляционным будесонидом и пероральным преднизолоном привела к сходным изменениям параметров функции внешнего дыхания и оксигенации. У больных, получавших будесонид, наблюдалось более значимое уменьшение одышки (по шкале Борга). Также у пациентов группы будесонида отмечено более значительное снижение выраженности свистящих хрипов и участия в дыхании вспомогательных мышц. У больных, принимавших преднизолон, достоверно чаще наблюдались побочные эффекты: гипергликемия, повышение артериального давления, повышение аппетита и боли в эпигастрии. Авторы пришли к следующему выводу: небулизированный будесонид имеет преимущество перед пероральным преднизолоном у больных с тяжелым обострением БА [13].
Алгоритм оказания неотложной помощи при остром БОС у больных БА и ХОБЛ при помощи небулайзерной терапии представлен в табл. 4 [14].
В исследованиях и наблюдениях установлены следующие ошибки при оказании неотложной помощи пациентам с острым БОС [15]:
- отсутствие кислородотерапии при SpO2 <92% (у беременных <95%);
- недостаточная разовая доза ингаляционных бронходилататоров короткого действия и большой временной интервал между их применением во время оказания неотложной помощи;
- применение системных глюкокортикостероидов с отсроченным началом действия (дексаметазон).
Хроническое течение бронхообструктивных заболеваний
В то время как роль небулайзеров при проведении неотложной терапии имеет достаточно точно определенную нишу, их значение в проведении длительной (регулярной) поддерживающей терапии пациентов с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы до конца не установлено [16]. Для принятия решения о предпочтении того или иного ингаляционного устройства рекомендуется применять ниже приведенные критерии [17]:
- возможность у больных правильно использовать ингаляционное устройство;
- личный выбор пациента при использовании ингаляционного устройства;
- доступность комбинации лекарство/устройство доставки;
- возможность обучения больного правильной ингаляционной технике;
- денежные затраты на терапию.
Как было сказано выше, некоторые группы пациентов, такие как, например, пожилые больные, страдающие когнитивными нарушениями, испытывают трудности с координацией дыхательных движений, а также имеют слишком выраженную одышку, чтобы задерживать дыхание. Поэтому значимым событием стало появление длительно действующих антагонистов мускариновых рецепторов (LAMA – long acting muscarinic antagonists), имеющих небулизированную форму доставки.
На настоящий момент существуют два одобренных FDA (Food and Drug Administration) длительнодействующих антихолинергических препарата, доставляемых в бронхи посредством небулайзера, для лечения пациентов с ХОБЛ: гликопироллат и ревефенацин, первый из которых используется 2 раза в сутки, второй – 1 раз.
В III фазе клинических исследований ревефенацин, применяемый в дозе 175 мкг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев, обеспечил статистически и клинически значимое улучшение объема форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ1) у пациентов с ХОБЛ от средней до очень тяжелой степени и может быть предназначен больным, нуждающимся или предпочитающим небулизированную терапию [18].
Ингаляционная антибактериальная терапия
В терапии таких широко известных респираторных заболеваний, как бронхоэктазы и муковисцидоз, ингаляционная антибактериальная терапия занимает одну из ключевых позиций. Несмотря на существующие различия в подходах к проведению антибактериальной терапии, в настоящее время ведущая роль среди ингаляционных антимикробных препаратов отводится тобрамицину и колистиметату натрия, которые нашли применение при обеих вышеперечисленных нозологиях.
Тобрамицин – это антибактериальный препарат группы аминогликозидов, механизм действия которого заключается в ингибировании синтеза бактериальных белков. Он эффективен в отношении широкого спектра грамотрицательных бактерий. Использование ингаляционных форм тобрамицина больными бронхоэктазами и муковисцидозом оправданно с точки зрения доказательной медицины, рекомендуется руководством ERS по лечению клинически манифестных бронхоэктазов [19] и Международными руководствами по лечению инфекций легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa [20, 21].
Колистиметат натрия – это антибиотик, относящийся к группе полимиксинов, обладающий бактерицидным эффектом по отношению к грамотрицательным бактериям. Его важная особенность в практически полном отсутствии развития резистентности P. aeruginosa к препарату [18, 19]. Пациенты с муковисцидозом в целом хорошо переносят колистиметат натрия, однако в ряде случаев наблюдается бронхоспазм, что наиболее характерно для больных БА или с гиперреактивностью дыхательных путей. Использование КДБА (сальбутамола), предваряющее применение колистиметата, является решением данной проблемы.
Ингаляционная муколитическая терапия
Ингаляционная муколитическая терапия – обязательная составная часть лечения пациентов с муковисцидозом и бронхоэктазами.
Основные принципы муколитической терапии муковисцидоза изложены в Национальном консенсусе (2-е издание) «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» [19].
Целью муколитической терапии является, во-первых, снижение вязкости секрета, во-вторых, повышение активности мукоцилиарного клиренса, обеспечивающего элиминацию секрета дыхательных путей и придаточных пазух носа.
Дорназа альфа (Пульмозим) – ингаляционный препарат, представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы. Применение дорназы альфа позволяет добиваться снижения вязкости отделяемого секрета верхних и нижних дыхательных путей, ее следует назначать всем пациентам со смешанной и респираторной формами муковисцидоза вне зависимости от показателей функции внешнего дыхания и возраста, в т.ч. больным, не имеющим клинических проявлений болезни.
Одна доза препарата содержит 2,5 мг дорназы альфа, что соответствует содержимому 1 ампулы (2,5 мл неразведенного раствора, т.е. 2500 ЕД); принимается 1 раз в сутки [19].
Имеются данные, согласно которым ингаляции с дорназой альфа сокращают смертность среди больных муковисцидозом на 20% [22].
Препарат следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным муковисцидозом сразу после постановки диагноза [19].
Симптоматическая ингаляционная терапия небулизированными муколитиками и гиперосмолярными средствами, применяемыми для очищения дыхательных путей, вносит свой вклад в уровень качества жизни пациентов с бронхоэктазами. Наибольшую доказательную силу имеет 7%-ный гипертонический раствор NaCl, а также препарат Гианеб, представляющий собой NaCl и гуалуроновую кислоту [19]. Данная терапия хорошо переносилась пациентами и имела равное с контрольными группами количество нежелательных явлений.
В табл. 5 представлен систематический обзор эффективности муколитиков при часто встречающихся в практике терапевта заболеваниях [23].
Заключение
В статье содержится обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной возможностям небулайзерной терапии в лечении пациентов с различными заболеваниями бронхолегочной системы. Эффективность лечения ингаляционными препаратами во многом зависит от характеристики используемого средства доставки. Представленные данные позволяют получить представление о преимуществах небулайзеров перед иными средствами доставки ингаляционных лекарств, а также оценить их роль в схемах терапии бронхолегочных заболеваний, как острых состояний, так и хронической патологии.
