Цереброваскулярная патология на сегодняшний день является одной из наиболее значимых медицинских проблем. Распространенность сосудистого поражения головного мозга крайне высока. По оценкам экспертов, у 6,8 млн американцев старше 20 лет был инсульт. В целом показатель распространенности инсульта на 2010 г. составляет около 2,8%. По прогнозам, к 2030 г. дополнительно 4 млн человек будут иметь инсульт, т.е. предполагается 21,9%-ное увеличение распространенности инсульта по сравнению с 2013 г. [1].
В Российской Федерации заболеваемость инсультом составляет 2,5–3,0 случая на 1000 населения в год и частота мозговых инсультов в популяции у лиц старше 50–55 лет увеличивается в 1,8–2,0 раза в каждом последующем десятилетии жизни. Ежегодно инсульт развивается более чем у 450 тыс. человек, из них примерно 35% человек умирают в остром периоде заболевания [2].
Огромная социальная значимость церебрального инсульта также обусловлена высокой степенью инвалидизации пациентов. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2020 г. инсульт будет входить в пятерку наиболее важных причин инвалидности во всем мире (World Health Organization, 2004). Проблема инвалидизации особенно актуальна с учетом увеличения числа больных инсультом среди молодых. За последние 20 лет число пациентов молодого и среднего возраста возросло почти на 25% [3].
В России проживают свыше 1 млн человек, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, при этом треть из них составляют лица трудоспособного возраста, к труду же возвращается только каждый четвертый больной [4]. Около 80% больных остаются инвалидами и до конца жизни нуждаются в медико-социальной поддержке [2].
В США среди выживших после ишемического инсульта (ИИ), которые были старше 65 лет, через 6 месяцев после начала заболевания чаще всего наблюдались такие симптомы, как гемипарез (50%), нарушение способности ходить без какой-либо помощи (30%), когнитивный дефицит (46%), депрессия (35%), афазия (19%), зависимость в повседневной деятельности (26%) [1, 5]. Таким образом, нарушения когнитивных функций по своей значимости и распространенности после инсульта были сопоставимыми с двигательными расстройствами.
Обследование пациентов, проведенное в Норвегии, установило, что 57% пациентов, перенесших острый инсульт, имели когнитивные нарушения (КН) в течение первого года после инсульта [6]. Французское исследование когорты пациентов с первым инсультом выявило частоту встречаемости КН через 3 месяца после инсульта у 47,3% [7]. Результаты других наблюдений демонстрируют большую распространенность когнитивного дефицита, достигающую 70% [8]. Таким образом, более половины пациентов после инсульта имеют КН, причем в ряде случаев они достигают тяжелой степени выраженности или постинсультной деменции. Частота постинсультной деменции значительно варьируется в различных исследованиях, составляя в среднем около 20% [9].
Для постинсультных когнитивных нарушений, как и для всех когнитивных расстройств сосудистого генеза, характерно преобладание симптомов лобной дисфункции, включающей нейродинамические расстройства и нарушения исполнительных функций. У больных отмечают снижение скорости протекания психических процессов, трудности концентрации внимания, нарушение работоспособности, истощаемость. Нарушения исполнительных функций характеризуются снижением инициативности, замедленностью психической деятельности, снижением времени реакций, нарушением планирования, организации и контроля деятельности, нарушениями адаптации и социального поведения, персевераторными проявлениями. Также для постинсультных когнитивных расстройств характерно наличие фокальных КН, связанных непосредственно с очаговым поражением мозга (афазия, амнезия, апраксия, агнозия). Эти нарушения могут быть монофункциональными или затрагивать несколько функций, что обусловлено большими размерами очага поражения и диффузностью сосудистого поражения, затрагивающего различные мозговые структуры.
Одними из основных факторов, определяющих степень выраженности когнитивного дефицита, являются объем поврежденной мозговой ткани, локализация очагов в зонах, являющихся стратегически важными для осуществления когнитивных функций, и распространенность лейкоареоза.
Однако не во всех случаях постинсультные КН связаны непосредственно с инсультом. Предшествовавший когнитивный дефицит способствует формированию более выраженных нарушений и препятствует нормальному течению восстановительных процессов. Примерно у 10% больных деменция обнаруживается до первого инсульта [10]. По данным H. Henon и соавт., у 11% больных деменция присутствовала еще до инсульта [11]. Оценка преморбидного состояния когнитивных функций показала наличие доинсультной деменции у 26% пациентов, а доинсультных КН – у 75% [12]. Предшествующие нарушению мозгового кровообращения расстройства могут быть обусловлены нейродегенеративной патологией.
По данным M.A. Mackowiak-Cordoliani и соавт., у пациентов с постинсультными КН в 19–61% случаев выявляются симптомы болезни Альцгеймера [13]. В связи с этим терапия постинсультных КН должна быть также эффективной и в отношении нейродегенеративного процесса.
Постинсультные КН оказывают негативное влияние на течение основного заболевания, не только повышая риск смертности, затрудняя проведение реабилитационных мероприятий, восстановление повседневной активности, нарушая приверженность терапии, но и увеличивая вероятность развития повторного инсульта. КН сами по себе могут быть независимым фактором риска развития инсульта [14]. Данные мета-анализа выявили, что у лиц с глобальным когнитивным снижением относительный риск инсульта составлял 1,19 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,12–1,27) [15]. Кроме того, доказано неуклонное прогрессирование КН при цереброваскулярной патологии, что еще раз подчеркивает необходимость их целенаправленной терапии.
Особое внимание в последнее время уделяется нейропротекции. Необходим поиск препаратов, которые бы позволили уменьшить или предотвратить гибель нейронов за пределами ишемического ядра, а также стимулировать процессы нейропластичности [16]. Некоторые из молекулярных событий, на которые может быть направлено действие нейропротекторов, включают высвобождение глутамата, активацию рецепторов глутамата, эксайтотоксичность, приток Ca2+ в клетки, митохондриальную дисфункцию, активацию многих внутриклеточных ферментов, свободных радикалов, оксида азота, апоптоз и воспаление. Более 1000 потенциальных нейропротекторов было изучено в доклинических исследованиях, ориентированных на некоторые из этих молекулярных событий, однако проблема сохранила свою актуальность [17, 18].
Эксайтотоксичность определяется как чрезмерное воздействие нейромедиатора глутамата или гиперстимуляция его N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов и является одним из ключевых факторов, способствующих повреждению и смерти нервных клеток как при острых, так и при хронических неврологических расстройствах. Активация NMDA-рецепторов приводит к выработке свободных радикалов и запуску других ферментативных процессов, способствующих гибели клеток. С другой стороны, глутамат-опосредованная синаптическая передача является крайне важной для нормального функционирования нервной системы. Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в структурах, связанных с мышлением и памятью, в коре головного мозга и гиппокампе. При недостаточности глутамата нарушаются процессы длительной потенциации, с которыми связана консолидация следов памяти.
Мемантин (Акатинол) является потенциалзависимым, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать рецепторы в процессе запоминания и одновременно блокирует их патологическую активацию. У мемантина выявлено достаточно выраженное нейропротективное действие при нейродегенеративной патологии. Было продемонстрировано уменьшение токсического действия ß-амилоида, липополисахарид-индуцированного воспаления, гиперфосфорилирования тау-протеина, антиапоптотический эффект.
Показанием к назначению препарата являются умеренная и тяжелая деменции, но также он может быть использован и на стадии легкой деменции в качестве монопрепарата или в комбинации с антихолинестеразными средствами. Кокрановский мета-анализ подтвердил эффективность мемантина в отношении когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистой деменции с наивысшим уровнем доказательности [19].
В последнее время большой интерес вызывают исследования нейропротективных свойств мемантина при остром сосудистом поражении. У экспериментальных животных после индукции фототромботического инсульта на фоне терапии мемантином в дозе 30 мг/кг/сут по сравнению с плацебо отмечалось значительное улучшение двигательной функции, увеличение площади сенсорных карт передних лап в коре мозга через 28 дней после инсульта, уменьшение выраженности реактивного астроглиоза и увеличение плотности сосудов вокруг очага ишемии в головном мозге [20]. Следует отметить, что различий в размерах очагов ишемии и плотности нейронов у животных (в группах мемантина и плацебо) обнаружено не было, так же как и в других исследованиях [21, 22]. Отсутствие принципиальных различий в числе сохранившихся нейронов свидетельствовало о том, что основным фактором положительного результата являлось возможное повышение восстановительного потенциала мозговой ткани. Одним из важнейших путей реализации восстановительного потенциала нервной системы является нейропластичность, которая во многом определяется уровнем продукции нейротрофических факторов. На фоне введения мемантина наблюдали увеличение экспрессии BDNF (brain-derivedneurotrophic factor) и рецепторов фосфорилированной тропомиозин-связанной киназы-В по сравнению с группой плацебо [20]. Это увеличение было специфичным для полушария с очагом инфаркта, позволяя предположить активацию восстановления в периинфарктной области. Однако повышение экспрессии мРНК BDNF было отмечено во всем головном мозге [23].
В то же время в работе было показано снижение объема ишемического очага на фоне введения мемантина [24]. На экспериментальной модели церебральной ишемии при окклюзии средней мозговой артерии было показано, что мемантин предотвращал развитие церебральных инфарктов и нейрональное повреждение, снижал апоптоз корковых нейронов, индуцированный кислородно-глюкозной депривацией. Кроме того, мемантин уменьшал количество поврежденных астроцитов и активированной микроглии через 24 часа после ишемии. Более детальные исследования продемонстрировали улучшение функций нейрососудистого блока на фоне терапии мемантином [25].
Было проведено исследование эффективности мемантина в отношении поведенческих характеристик после множественных эмболических инсультов у кроликов. Полученные результаты свидетельствовали, что мемантин оказывал значительный положительный эффект на поведенческие нарушения у животных, связанные с множественными эмболическими инсультами [22].
На фоне введения мемантина в культуру корковых нейронов отмечено снижение пронейротоксического эффекта тканевого активатора плазминогена – TPA. Мемантин уменьшал негативные эффекты отсроченного тромболизиса по объему поражения и неврологическому дефициту после ИИ [26]. Отмечено уменьшение воспалительных реакций, связанных с ишемическим повреждением [27].
Поскольку фармакологический профиль и токсичность мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера представляются достаточно хорошими, были предприняты исследования возможности использования этого препарата у больных ИИ.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности мемантина в лечении афазии после инсульта показало положительное влияние препарата, которое сохранялось на протяжении длительного периода наблюдения [28].
В другом наблюдении за 69 пациентами, перенесшими ИИ, было проведено сравнение терапии Акатинолом (20 мг/сут с постепенной титрацией дозы в течение 3 недель) и пирацетамом (внутривенно струйно по 10 мл ежедневно в течение 10 дней c дальнейшим переходом на пероральный прием по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3–4 недель) [29]. При нейропсихологическом исследовании, проведенном в динамике после курса лечения мемантином, отмечено достоверное улучшение процессов запоминания, сохранения и воспроизведения аудиальной информации. Корректурная проба Бурдона после лечения мемантином показала достоверное увеличение показателей продуктивности, темпа и точности выполнения задания, что свидетельствует о повышении степени концентрации и устойчивости внимания у больных ИИ. При лечении мемантином установлен регресс тревожных и депрессивных расстройств у больных ИИ, что, видимо, связано с улучшением межнейрональной передачи информации в головном мозге [29].
Было показано выраженное влияние Акатинола на восстановление высших психических функций и в меньшей степени – двигательного дефицита у больных, перенесших левополушарный инсульт [30]. В другом исследовании наряду с регрессом когнитивных расстройств отмечено увеличение повседневной активности и улучшение эмоционального статуса пациентов [31].
В открытом рандомизированном проспективном исследовании была выполнена оценка эффективности применения мемантина больными легким и среднетяжелым инсультом; 24 больных наряду с базовой терапией получали в соответствии с рекомендациями AHA/ASA (American Heart Association/American Stroke Association) мемантин 20 мг 3 раза в сут (16 женщин и 8 мужчин, средний возраст – 73,33±9,35 года) и 29 больных составили контрольную группу (15 женщин и 14 мужчин, средний возраст – 70,78±10,92 года) [32]. Мемантин назначали в первые 24 часа от развития заболевания и далее в течение 5 суток. Оценка динамики неврологического статуса на 1-е и 5-е сутки заболевания показала достоверно большую редукцию неврологических расстройств в группе больных, получавших мемантин (снижение среднего балла по шкале NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale на 2,96±0,1 по сравнению с 1,24±0,96; p<0,0001). Наиболее распространенной неблагоприятной реакцией в группе мемантина была тошнота у 25% пациентов, что послужило причиной несоблюдения дальнейшего приема высоких доз мемантина и исключения 3 пациентов из исследования. Тем не менее полученные результаты позволили заключить, что мемантин в дозе 60 мг может быть полезным для улучшения неврологической функции больных ИИ. Авторы исследования использовали крайне высокие дозировки мемантина, что, возможно, и послужило причиной такого большого числа побочных эффектов.
В настоящее время инициировано пилотное двойное слепое плацебо контролируемое исследование эффективности мемантина в улучшении восстановления после инсульта (Pilot Study of Memantine for Enhanced Stroke Recovery) [33], которое, возможно, откроет дальнейшие перспективы для использования этого препарата в лечении острых церебральных катастроф.
На нашей кафедре была проведена оценка эффективности терапии Акатинолом пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией. Уже через 2 месяца лечения отмечено статистически достоверное улучшение когнитивных функций. Наиболее выраженная положительная динамика и статистически достоверное улучшение отмечено при исследовании понимания и выполнения команд, мыслительного праксиса, речевых функций, подбора слов и запоминания инструкций [34]. Проведение терапии Акатинолом в значительной степени улучшило возможности самообслуживания больных и привело к сокращению поведенческих расстройств.
Открытое рандомизированное исследование 112 пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами показало достоверную эффективность применения препарата с наибольшей положительной динамикой со стороны идеаторного праксиса, зрительно-пространственных и речевых функций, подбора слов, запоминания инструкций, слухо-речевой и зрительной памяти [35].
Акатинол продемонстрировал свою эффективность в терапии умеренных когнитивных расстройств в открытом 6-месячном клиническом исследовании. Была обследована когорта из 60 пациентов, средний возраст – 67,7±7,2 года, из которых 40 человек получали Акатинол 10 мг, 20 – пирацетам 1200 мг.
Исследование завершили 38 (95%) пациентов, принимавших Акатинол, и 18 (90%) пациентов, принимавших пирацетам. При терапии Акатинолом доля пациентов с ухудшением и отсутствием эффекта была достоверно ниже, а доля пациентов с выраженным и значительным улучшением — достоверно выше, чем при лечении пирацетамом. Общая оценка когнитивных функций по шкале MMSE (Mini-mental State Examination) в обеих группах достоверно увеличилась к концу 3-го месяца, однако только у пациентов, принимавших Акатинол, достигнутое улучшение сохранялось к концу 6-го месяца. Лечение Акатинолом обусловило также положительную динамику симптомов депрессии, субъективных симптомов и качества жизни [36].
Таким образом, полученные результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о широких перспективах использования мемантина в терапии постинсультных когнитивных расстройств.
