Введение
Эпилепсия и противоэпилептические препараты (ПЭП) могут комплексно воздействовать на репродуктивную систему, приводя к снижению фертильности как у женщин, так и у мужчин, а также вызывая различные эндокринные расстройства [1]. В настоящее время ПЭП используются не только для лечения эпилепсии, но и при следующих заболеваниях: невропатическая боль и фибромиалгия, мигрень, тревожные и биполярные расстройства, шизофрения, эссенциальный тремор [2]. Известно, что ПЭП имеют ряд побочных эффектов на эндокринную систему, влияя на метаболизм половых гормонов посредством индукции или ингибирования микросомальных ферментов печени (см. таблицу) [1].
Система цитохрома P-450 (CYP) представляет суперсемейство гемопротеинов, состоящих из белка с ковалентно связанным гемом, обеспечивающим присоединение кислорода. Эти соединения повсеместно встречаются у животных, растений, грибов и бактерий. У млекопитающих ферменты CYP присутствуют во всех тканях с наибольшей концентрацией в печени и тонком кишечнике. Эти мембраносвязанные белки, которые имеются в большом количестве в микросомах фракции печени, играют решающую роль в метаболизме чужеродных соединений, в т.ч. лекарственных средств. CYP также присутствуют во внутренних мембранах митохондрий стероидогенных тканей, таких как кора надпочечников, яички, яичники, молочная железа и плацента, участвуют в синтезе и деградация эндогенных стероидных гормонов [3].
ПЭП классифицируются по принципу их действия [4]:
1. Средства, блокирующие Na+ каналы: дифенин, ламотриджин, топирамат, карбамазепин, натрия вальпроат.
2. Средства, блокирующие Ca2+ Т-типа: этосуксимид, триметин, натрия вальпроат.
3. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему: бензодиазепины, фенобарбитал, натрия вальпроат, вигабатрин, тиагабин.
4. Средства, понижающие активность глутаматергической системы: ламотриджин, топирамат.
Из данной классификации понятно, что некоторые препараты могут иметь несколько механизмов действия. Кроме того, ПЭП могут по-разному взаимодействовать с ферментами печени, тем самым влияя на метаболизм половых гормонов.
В зависимости от этого ПЭП подразделяются на несколько групп.
1. Фермент-индуцирующие препараты: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются индукторами ферментов широкого спектра действия, поскольку они стимулируют активность многих ферментов цитохрома Р-450 (CYP), а также уридин-глюкуронилтрансфераз (УГТ) и эпоксидгидролазы. Окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, фелбамат, руфинамид, топирамат (в дозах >200 мг/сут/) обладают более слабыми фермент-индуцирующими свойствами и могут стимулировать более ограниченный диапазон CYP и/или УГТ изоферментов [5].
2. Фермент-ингибирующие препараты: среди часто используемых ПЭП вальпроевая кислота может считаться ингибитором ферментов широкого спектра действия, поскольку она ингибирует активность ферментов UGT (UGT1A4 и UGT2B7), а также CYP2C9 и в меньшей степени CYP2C19 и CYP3A4 [5].
3. Неэнзиминдуцирующие препараты: бензодиазепины, габапентин, леветирацетам, ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, зонизамид, прегабалин, лакозамид, клобазам, топирамат в дозе менее 200 мг/сут. Эти препараты не метаболизируются системой цитохрома P-450 [6].
Метаболизм половых гормонов происходит в два этапа: первый включает окисление, восстановление, гидролиз; второй включает глюкуронирование, ацетилирование, присоединение глутатиона. Трансформация концентрации ключевых ферментов изменяет скорость метаболизма половых гормонов. Реакции первого этапа протекают с помощью группы изоферментов цитохрома Р-450 (CYP450). Таким, понимание данных процессов необходимо для оценки влияния ПЭП на процесс метаболизма половых гормонов путем индукции экспрессии генов семейства CYP [7].
Фермент-индуцирующие препараты
Предположение, что изменение уровней половых гормонов в сыворотке крови женщин, страдающих эпилепсией, связан с приемом некоторых ПЭП, индуцирующих печеночные ферменты, опубликовано еще в 1980-х гг., когда обнаружили снижение уровня половых стероидов, таких как эстрадиол (Е2), ДГЭА-С, свободный тестостерон [8, 9]. Эти данные подтверждались и в более поздних исследованиях [10]. Известно, что применение ПЭП, индуцирующих ферменты печени, повышает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в сыворотке крови, что приводит к снижению биоактивности половых гормонов [11]. Снижение уровня ДГЭА - эндогенного предшественника стероидных гормонов, отмечено у женщин, принимающих карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал в моно- или политерапии [12]. Увеличение концентрации ГСПГ в сыворотке и как следствие - снижение уровней свободных фракций половых гормонов могут нарушать регуляцию гипофизарной секреции по принципу обратной связи, что может приводить к ановуляции и нарушению менструального цикла и другим нарушениям репродуктивной функции [13].
Экспрессия генов рецептора андрогенов, рецептора эстрогенов и цитохрома P-450-3A (CYP3A) проанализирована в гиппокампе пациентов с височной эпилепсией и в линии клеток гиппокампа мышей. Как у людей, так и у мышей экспрессия гена рецептора андрогенов, CYP3A4 (человек) или CYP3A11 (мышь), участвующих в метаболизме тестостерона, повышалась при применении ферментиндуцирующих ПЭП, что приводило к последовательному ускорению метаболизма тестостерона, спососбствующего снижению его уровня в гиппокампе [14].
Окскарбазепин имеет другой, чем карбамазепин, путь метаболизма. Вместо окисления он метаболизируется путем восстановления его активного метаболита дигидро-10-гидроксикарбамазепин и индуцирует ферментную систему Р-450 печени только при высоких дозах [15]. Однако значения ГСПГ через 6 месяцев после лечения окскарбазепином были значительно выше, чем значения до лечения, что, вероятнее всего, связано с индукцией печеночных ферментов [16]. По данным других исследований, карбамазепин-ассоциированной индукции ферментной системы Р-450 печени и изменения баланса половых гормонов в сыворотке крови можно избегать, заменяя карбамазепин окскарбазепином [17, 18]. Описывается дозозависимый эндокринный эффект окскарбазепина: в дозе <900 мг/сут - нормальные уровни половых гормонов и ГСПГ, но в дозе >900 мг/сут отмечалось увеличение уровней ГСПГ, общего тестостерона [19].
Топирамат - ПЭП второго поколения с широким спектром противоэпилептической активностьи, который в основном метаболизируется с помощью CYP3A4. В нескольких исследованиях изучалась связь между концентрацией топирамата и его клинической эффективностью, побочными эффектами [20]. Таким образом, влияние топирамата на уровни стероидных гормонов дозозависимо. Поскольку половые гормоны являются субстратом изофермента цитохрома P-450 (CYP) 3A4, топирамат, увеличивая активность и экспрессию CYP3A4 в дозах >400 мг/сут [21], или, по некоторым данным, больше 200 мг/сут, вызывает изменения уровней половых гормонов, аналогичные другим ПЭП, индуцирующим ферменты печени [22].
Фермент-ингибирующие препараты
Достаточно часто в литературе сообщается, что применение вальпроевой кислоты связано с симптомами, характерными для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). В большом исследовании с участием пациентов из Финляндии, Норвегии и Нидерландов гиперандрогения и/или поликистоз яичников обнаружены у 70% пациентов, получавших лечение вальпроевой кислотой, 20% женщин, получавших карбамазепин, и 19% женщин контрольной группы. О нарушениях менструального цикла сообщили 59% женщин, получавших вальпроевую кислоту, по сравнению с 12% женщин, получавших карбамазепин, и 15% женщин в контрольной группе [23]. Прием вальпроевой кислоты способствует увеличению базальной и стимулированной секреции ДГЭА, андростендиона и 17-гидроксипрогестерона по сравнению с контрольными значениями [24]. По данным другого исследования, уровень тестостерона в сыворотке повысился у половины женщин после начала лечения вальпроевой кислотой, а средние концентрации тестостерона, гонадотропинов и ГСПГ также оказались повышенными [25]. Значительное повышение концентрации тестостерона в сыворотке особенно заметно у женщин, начавших лечение в возрасте до 20 лет, что позволяет предположить, что молодые женщины с эпилепсией, по-видимому, особенно уязвимы к воздействию вальпроевой кислоты [26]. По данным проведенного исследования, на клеточной линии карциномы надпочечников человека H295R in vitro воздействие вальпроевой кислоты приводило к снижению уровня эстрадиола и общему подавлению экспрессии генов, кодирующих ферменты на ранних стадиях стероидогенеза. Ген CYP19 кодирует ароматазу, фермент, который катализирует ароматизацию андростендиона и тестостерона с образованием эстрона и эстрадиола соответственно. Снижение экспрессии CYP19, наблюдаемое при воздействии вальпроевой кислоты, дает возможное объяснение данным изменениям [27].
Неэнзиминдуцирующие препараты
По данным большинства исследований, ламотриджин почти не оказывает неблагоприятного воздействия на женскую репродуктивную функцию [28]. С другой стороны, ламотриджин исследовался на клеточных линиях H295R in vitro. По данным этого исследования, ламотриджин может влиять на уровни нескольких стероидных гормонов путем ингибирования CYP17A1. Отмечено увеличение уровня всех прогестагенов (прегненолона, 17а-гидроксипрогестерона, прогестерона, 17а-гидроксипрегненолона), а также снижение уровня андростендиона и тестостерона. Существенных изменений уровней ДГЭА и эстрогенов не наблюдалось [29]. По данным серии исследований, вальпроевая кислота и ламотриджин оказывают противоположное влияние на ДГЭАС и ГСПГ: ДГЭАС уменьшилось, а ГСПГ увеличилось с вальпроевой кислотой, тогда как при лечении ламотриджином ДГЭАС увеличилось, а ГСПГ уменьшилось [30].
Процесс метаболизма леветирацетама происходит с образованием фармакологически неактивного метаболита без участия цитохрома P-450 печени. В связи с этим прием данного препарата практически не вызывает эндокринных побочных эффектов [31]. Тем не менее, по данным некоторых исследований на животных, леветирацетам влияет на стеридогенез, однако было выявлено влияние только на базальные уровни секреции тестостерона и эстрогена свиными яичниками, в связи с этим леветирацетам, вероятнее всего, влияет только на репродуктивную функцию девушек препубертатного возраста, тогда как женщины фертильного возраста не подвергаются риску. В связи с этим леветирацетам в настоящее время является препаратом выбора для лечения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста [32, 33].
Ни прегабалин, ни габапентин не ингибируют основные ферменты цитохрома Р-450. Прегабалин не метаболизируется в печени, на 98% выводится почками в неизмененном виде и не связывается с белками плазмы [34]. Несмотря на это, важным фактором риска репродуктивных эндокринных нарушений является увеличение массы тела. Прегабалин, габапентин, вигабатрин ассоциируются с увеличением массы тела, что в свою очередь может приводить к развитию эндокринных нарушений. Клинически значимое увеличение массы тела отмечается в 23% у пациентов, принимающих габапентин, и у 18%, принимающих прегабалин [35, 36].
Зонисамид представляет собой ПЭП, метаболизирующийся до неактивных метаболитов за счет восстановительного расщепления бензизоксазольного кольца исходного лекарственного средства с помощью CYP3A4. Результаты исследований показывают, что терапевтические дозы зонисамида не оказывают влияния на ферменты печени, а также не вызывают изменения уровней половых гормонов [37, 38]. Проведенное исследование на самцах мышей выявило влияние зонисамида на репродуктивные функции, в т.ч. снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в сыворотке [39]. Исходя из этого, можно предположить, что похожие изменения могут происходить и в женском организме, однако отсутствие достаточного количества данных объясняет необходимость дальнейшего изучения данного вопроса.
Новые ПЭП
Рандомизированные исследования новых ПЭП отсутствуют, и мало что известно об их возможных эндокринных побочных эффектах. Перампенел — пероральный неконкурентный селективный антагонист AMPA-рецепторов. Перампенел интенсивно метаболизируется (>90%) посредством первичного окисления и последовательного глюкуронирования.
По результатам исследований in vitro, первичный окислительный метаболизм, по-видимому, опосредуется CYP3A4 и/или CYP3A5, в меньшей степени - CYP1A2 и CYP2B6. В клинически значимых концентрациях перампенел in vitro не является ингибитором или индуктором CYP [40]. При совместном приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и перампанела не изменяется сывороточная концентрация этинилэстрадиола, а сывороточная концентрация левоноргестрела может быть снижена, в связи с чем высказывается предположение о возможном снижении контрацептивной эффективности [41]. Данных о влиянии перампанела на уровни эндогенных гормонов недостаточно, в связи с чем необходимо продолжить клинические исследования, касающиеся влияния данного препарата на стероидогенез.
Лакосамид метаболизируется с участием ферментов цитохрома Р-450 (CYP), в частности изоформы CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, однако он практически не оказывает индуцируещего или ингибирующего действия на ферменты печени [42]. Клиническое исследование с участием 31 женщины европеоидной расы в возрасте от 18 до 40 лет показали, что одновременный прием лакосамида в дозе 400 мг/ сут не влиял на подавление овуляции при одновременном приеме с КОК, контрацептивная эффективность при совместном приеме не снизилась [43]. Существуют данные об отсутствии признаков клинически значимых побочных эффектов лакосамида на эндокринные или метаболические функции у взрослых пациентов [44]. Проведенное исследование, направленное на изучение влияние ПЭП на гормональный профиль, показало, что у пациентов с наличием сдвига в гормональном профиле на фоне приема энзиминдуцирующих ПЭП переход на лакосамид приводил к нормализации параметров сыворотки [45].
Эзогабин/ретинамид не метаболизируется через систему цитохрома Р-450 и не связывается с белком, что ограничивает его потенциал для взаимодействия с другими веществами [46]. При исследовании совместного применения эзогабина и КОК не было выявлено клинически значимого влияния на уровень экзогенных гормонов [47].
В связи с этим также можно предположить, что данный препарат не влияет на уровни эндогенных гормонов, однако в настоящее время данных, подтверждающих это предположение, недостаточно.
Заключение
Проблема влияния ПЭП на стероидогенез весьма актуальна, в настоящее время, несмотря на массу проведенных исследований, некоторые аспекты требуют дальнейшего изучения. ПЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут влиять на уровни половых гормонов, в связи с чем способствовать развитию различных побочных эффектов, связанных с репродуктивной функцией. ПЭП, не влияющие на систему цитохрома Р-450, имеют меньшее число эндокринных побочных эффектов, в связи с чем они могут быть рекомендованы для женщин репродуктивного возраста. Наиболее изученным препаратом, показавшим свою безопасность и эффективность у женщин репродуктивного возраста, является леветирацетам. Более новые ПЭП имеют большой потенциал в связи с минимальными побочными эффектами, однако данных, подтверждающих или опровергающих это, недостаточно, в связи с чем дальнейшие исследования необходимы.
