Ввиду чрезвычайной распространенности заболевания опорно-двигательного аппарата (ОДА) являются актуальной проблемой современной медицины. Более 70 % жителей планеты в течение жизни испытывают острую боль в нижней части спины. Более 10 % отмечают хронические боли, связанные с дорсопатиями, столько же страдают остеоартрозом (ОА), не менее 1,0–1,5 % – хроническими воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника, такими как ревматоидный (РА) и псориатический артрит. В различные периоды жизни боль, обусловленная поражением ОДА, встречается среди 20–45 % населения земного шара, чаще у женщин, чем у мужчин, и в старших возрастных группах [1].
Лечение лиц с заболеваниями ОДА осложняется пожилым возрастом большинства пациентов, наличием у них сопутствующих заболеваний и необходимостью сопутствующей терапии.
Все эти факторы относятся к факторам риска развития осложнений при приеме нестероидных противооспалительных средств (НПВС) – одной из наиболее широко приме- няемых фармакологических групп в терапии боли. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн рецептов на эти препараты, 14–20 млн пациентов принимают НПВС длительное время. В эти данные не входят более 26 млрд таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В развитых странах НПВС получают 20–30 % лиц пожилого возраста, среди которых около трети вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений со стороны как желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы [2]. С одной стороны, применение НПВС в мире постоянно увеличивается, с другой – показано, что около 25 % случаев экстренной госпитализации лиц пожилого возраста так или иначе связаны с побочными эффектами НПВС [3, 4].
Проблема коморбидности при заболеваниях ОДА всегда беспокоила клиницистов. В последние годы появляются новые данные о частоте сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями ОДА. В исследовании случай–контроль [5], проведенном в Великобритании, при сравнении частоты развития коморбидности у 11 375 больных ОА с 11 780 лицами без ОА было выявлено увеличение при ОА частоты следующих заболеваний: ожирения – в 2,25 раза, гастрита – в 1,98, флебитов – в 1,8, грыж диафрагмы – в 1,8, ишемической болезни сердца (ИБС) – в 1,73, дивертикулеза кишечника – в 1,63 раза. По мнению многих авторов, наиболее частыми коморбидными состояниями являются артериальная гипертензия (АГ), ИБС и сахарный диабет (СД). Так, анализ коморбидных заболеваний среди 15 тыс. больных жителей США в возрасте 65 лет и старше, страдающих ОА, показал, что 80 % из них имеют АГ, 31,3 % – СД, 38 % – признаки сердечной недостаточности (СН), 16,9 % – ИБС, а 17,3 % – цереброваскулярные нарушения [6–8].
Врачи хорошо информированы о различных поражениях ЖКТ на фоне приема НПВС – от рефлюксной болезни и диспепсии до таких серьезных, как изъязвление и перфорация слизистой оболочки желудка и кишечника, но редко принимают во внимание наличие у пациента АГ или возможность развития АГ на фоне приема НПВС. Хотя наличие у больного АГ является фактором риска при приеме НПВС, с одной стороны, с другой – применение НПВС усугубляет течение АГ, уменьшает эффективность антигипертензивной терапии, может усугублять застойную СН [9–11].
Показано, что длительное применение НПВС лицами старше 60 лет является независимым фактором развития АГ. Среди больных АГ при приеме НПВС на 30 % ухудшается возможность контроля уровня артериального давления (АД), а по данным мета-анализа, прием НПВС приводит к повышению АД в среднем на 5,4 мм рт. ст. Риск развития СН возрастает более чем в 2 раза, причем каждый 5-й случай ее декомпенсации можно связать с приемом НПВС. Наконец НПВС ослабляют терапевтическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и диуретиков [12].
В целом факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная СН, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Исследователи призывают к осторожности и контролю при приеме НПВС пациентами с АГ, наличием в анамнезе указаний на инфекию Helicobacter pylori или язвенную болезнь, при одновременном использовании кортикостероидов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [13, 14].
Публикации последних лет свидетельствуют, что в развитии кардиоваскулярных осложнений, в частности при ревматических заболеваниях, важную роль играет воспаление [15]. Отмечена прямая корреляция между состоянием сосудистой стенки и высоким уровнем С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α (ФНО- α), интерлейкина-1, интерлейкина-6 и др. [16].
В развитии сердечно-сосудистых осложнений при приеме НПВС важная роль отводится простагландину I2 и тромбоксану А2, участвующим в регуляции сосудистого гомеостаза. Простагландин I2, образующийся в эндотелии сосудов и сосудистых гладкомышечных клетках, обладает антитромботическим и антивоспалительным эффектами, способствует вазодилатации, подавляет адгезию лейкоцитов к эндотелию. Тромбоксан A2 способствует выработке тромбоцитов и мононуклеаров, индуцирует вазодилатацию, стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры, способствует митогенезу. Не менее важным ферментом, влияющим на состояние сосудистой стенки, является синтетаза оксида азота (NOS), представленная тремя изоформами: нейрональной, индуцибельной, эндотелиальной [17]. Нейрональная NOS конституционально в небольших количествах экспрессируется в нейронах, а также присутствует в скелетных мышцах и миокарде. Физиологическое действие индуцибельной NOS направлено на антимикробную активность макрофагов [18]. Эндотелиальная NOS вырабатывается сосудистым эндотелием. Под влиянием провоспалительных цитокинов NOS генерирует в больших количествах NO, вовлеченный в патогенез воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В экспрессии циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и NOS усиливают воспаление суставов и участвуют в их деструкции [19]. Оксид азота ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, предупреждая развитие атеросклероза. Кроме того, он ингибирует митогенез и пролиферацию клеток сосудов гладкой мускулатуры, замедляя образование фиброза [20].
Негативное действие НПВС на АД определяется снижением синтеза простагландина (ПГ) Е2 и простациклина, играющих важную роль в регуляции почечного кровотока. Сужение артериол и снижение клубочковой фильтрации приводят к активации ренин-ангиотензиновой системы, усилению реабсорбции натрия и задержке жидкости [21]. На почечном уровне ингибиция ПГ снижает гломерулярную фильтрацию с последующим нарастанием уровней мочевины и креатинина, повышает абсорбцию хлоридов с задержкой натрия, развитием отеков и гипертензией, снижает уровни ренина и альдостерона с задержкой калия и развитием гиперкалиемии, повышает содержание антидиуретическоо гормона [22, 23]. Эти побочные эффекты заметно редки среди молодых и относительно здоровых лиц, но часты и опасны для пациентов с недостаточностью функции почек, СН и пожилых лиц со склонностью к задержке жидкости даже без приема НПВС [19].
Таким образом, требования к мед каментозной терапии, способной уменьшать выраженность воспаления и боли, с учетом необходимости длительного приема препаратов определяются выраженностью анальгетического и противовоспалительного эффектов и их безопасностью.
Для снижения частоты побочных эффектов НПВС разработан новый класс препаратов с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 – т. н. селективные НПВС. В России одним из наиболее широко применяемых ингибиторов ЦОГ-2 является нимесулид (Найз), анальгетический эффект которого опосредован снижением активности ноцицептивной системы на периферическом и спинальном уровнях. Центральная анальгетическая активность нимесулида зависит от ингибиции как ЦОГ-2, так и NOS в спинном мозге, что подтверждено подавлением активации рецепторов NMDA (N-methyl-D-aspartat) при воспалительной гипералгезии.
Механизм действия нимесулида обусловлен ингибицией следующих процессов:
• синтеза ПГE2, ПГH2;
• синтеза фактора активации тромбоцитов;
• гипералгезией, индуцированной брадикинином и фактором активации тромбоцитов;
• активности эластазы, коллагеназы, стромелизина;
• синтеза лейкотриена В4;
• высвобождения гистамина;
• синтеза пероксидов и троибоксана А2;
• синтеза интерлейкина-6, урокиназы [24].
Эффект нимесулида определяется также активацией гиперфосфорилирования глюкокортикоидных рецепторов.
Преимущество нимесулида обусловлено не только его высоким противовоспалительным и анальгетическим действием, но и возможностью применения у пациентов с т. н. аспириновой астмой, а также низкой частотой развития осложнений со стороны ЖКТ [25]. Безопасность Найза показана во многих исследованиях с участием пациентов с ревматическими заболеваниями в отношении как осложнений со стороны ЖКТ [26, 27], так и гепатотоксичности [28]. В плане сердечно-сосудистых осложнений, в частности возможности повышать АД, нимесулид также показал свою безопасность. По данным постмаркетингового исследования нимесулида, включившего более 118 млн пациентов, частота кардио-васкулярных осложнений составила около 5 % [25]. В мета-анализе, в который вошли данные 100 тыс. больных, получавших нимесулид, только в 11 случаях отмечена возможная связь почечных осложнений с приемом препарата [29].
В исследовании, целью которого стала оценка влияния нимесулида на 322 больных ревматическими заболеваниями, в доклиническом периоде получавших препарат не менее 12 месяцев, не наблюдали эпизодов ишеического инсульта; у 2 пациентов с АГ в анамнезе зафиксированы изменения на электрокардиограмме. На стационарном этапе повышение АД отмечено среди 11,55 % больных, преимущественно страдавших АГ [30].
В отечественной литературе имеется несколько сообщений, касающихся влияния нимесулида (Найза) на развитие АГ [19]. Так, Н.В. Чичасова и соавт. оценивали результаты суточного мониторирования АД у 48 больных ревматическими заболеваниями (у 40 – ОА и у 8 – РА) с сопутствующими АГ и ИБС (у 27 пациентов). В связи с наличием АГ пациенты получали ингибиторы АПФ или β-адреноблокаторы. После 3-дневного перерыва в приеме НПВС больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали диклофенак в дозе 100–150 мг/ сут, 2-й группы – Найз 200–400 мг/ сут в течение 20 дней. АД регистрировали 6 раз в сутки. Было зафиксировано повышение среднесуточного систолического АД (САД) в 1-й группе на 15,74 ± 11,0 мм рт. ст., во 2-й – на 1,71 ± 5,22 мм рт. ст. При приеме диклофенака отмечено повышение и диастолического АД (ДАД), у 16 пациентов появились кардиалгии, у 6 была увеличена доза антигипертензивных препаратов. Среди больных, получавших Найз, значимого повышения АД выявлено не было, все они благополучно завершили исследование.
В исследовании О.А. Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза среди 40 пациентов с ОА, половина из которых имели АГ и получали эналаприл в дозе 5–10 мг 2 раза в сутки. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108 ± 6,4 до 127 ± 5,7 мм рт. ст., ДАД – с 70,1 ± 5,3 до 72,3 ± 4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. Среди больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в обеих подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции антигипертензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз, не было выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВС задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма NO, а также эндотелиальной функции.
Аналогичные результаты получены Б.Ф. Немцовым и И.А. Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с РА, в качестве базисной терапии получавших метотрексат в дозе 7,5–10 мг в неделю. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГE2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные и селективные НПВС. Через 6 месяцев терапии снижение концентрации ПГE2 у пациентов, получавших Найз, было недостоверным в отличие от больных, лечившихся диклофенаком (соответственно на 12,4 и 42,7 %). Не было отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.
В открытом 4-недельном российском клиническом испытании, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем РА (n = 268), АГ также отмечена лишь у единичных больных. Хотя более 20 % пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5 % на момент включения в исследование была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД было зарегистрировано лишь среди 5,6 % пациентов, получавших нимесулид по 400 мг, 2,6 % – нимесулид по 200 мг, 9,7 % – диклофенак по 200 мг и 7,3 % – диклофенак по 100 мг в сутки (p > 0,05) [31].
Не менее важным является вопрос о сопутствующей антигипертензивной терапии, которую назначают лицам с заболеваниями ОДА. Исследователи схожи во мнении, что при монотерапии АГ предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие доказательства того, что НПВС не снижают их гипотензивный эффект. Так, в сравнительном исследовании J. Polonia и соавт. показано, что на фоне приема индометацина эффективность эналаприла в среднем снизилась на 45 %, в то время как нифедипин с замедленным высвобождением продолжал успешно контролировать АГ [32]. Аналогичные данные были получены T. Morgan и соавт. в ходе 3-недельного двойного слепого рандомизированного клинического исследования. В этой работе сравнивали эффективность контроля АД на фоне приема эналаприла и амлодипина больными АГ, получавшими индометацин по 100 мг/сут. Если эффект амлодипина оставался фактически неизменным, то лечебное действие представителя ингибиторов АПФ достоверно снижалось: подъем САД составил в среднем 10,1 мм рт. ст., а ДАД – 4,9 мм рт. ст. [33].
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о безопасности Найза для больных ревматическими заболеваниями, в т. ч. с сопутствующей АГ, поскольку установлены его безопасность и отсутствие влияния на эффект антигипертензивных препаратов. Преимущество препарата особенно очевидно для пожилых больных, у которых поражение суставов часто сочетается с факторами риска кардио-васкулярных осложнений.
Что же можно рекомендовать практическому врачу при выборе НПВС для пациентов с заболеваниями ОДА и сопутствующей АГ либо с повышенным АД, выявленным впервые?
Во-первых, перед назначением обезболивающих препаратов необходимо выяснить у больного, страдает ли он хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При этом следует учитывать, что существенная часть людей, страдающих АГ (особенно относительно молодого возраста), не знают об этом и никогда не обследовались. По этой причине проведение минимального обследования, включающего расспрос (наличие жалоб на боли в сердце, отеки, одышку, ощущение перебоев в области сердца), измерение АД, определение частоты пульса и сердечного ритма, несомненно должно являться обязательным компонентом оценки состояния больного перед назначением обезболивающих препаратов.
Во-вторых, чрезвычайно большое значение для снижения риска развития сосудистых катастроф имеет рациональный выбор НПВС для пациентов, страдающих АГ (предпочтение отдается НПВС, в частности нимесулиду), особенно в тех нередких случаях, когда повышение АД выявлено при обследовании, проведенном с целью диагностики причины появления боли, и антигипертензивная терапия была назначена впервые.
В-третьих, при АГ, ассоциированной с приемом НПВС, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов.
В-четвертых, при высоком риске желудочно-кишечных осложнений, но низком риске развития кардио- васкулярных нарушений возможно применение селективного ингибитора ЦОГ-2.
В-пятых, НПВС следует назначать по возможности короткими курсами, т. к. при длительном приеме риск осложнений может перевесить потенциальную пользу.
В-шестых, не допускается одномоментное назначение более одного НПВС. У всех пациентов, принимающих НПВС, необходимо следить за возможными побочными эффектами со стороны ЖКТ, почек, сердечно-сосудистой системы [34].
