За последние 30 лет появилось значительное количество новой информации о боли. Сегодня боль рассматривают не только как симптом, но и как состояние, само по себе требующее наблюдения и лечения. Это распространенная и сложная проблема, которую приходится решать врачам первичного звена и семейным врачам [1]. Перед врачами, лечащими пациентов с болевым синдромом, не связанным со злокачественным заболеванием, возникают специфические трудности. Во-первых, на практике бывает затруднительно оценить, измерить и интерпретировать боль [2]. Кроме этого пациенты могут занижать выраженность переносимой ими боли либо необъективно отмечать ее снижение. Для того чтобы помочь специалисту оценить боль, были разработаны и утверждены многочисленные средства. Одномерные средства измеряют только интенсивность боли, однако их легко применять, они понятны большинству пациентов [3]. К таким средствам диагностики относятся многочисленные оценочные шкалы: числовая (NRS) и словесная (VRS), шкала интенсивности болевых ощущений по лицу (FPRS). Все эти шкалы просты, воспроизводимы, позволяют оценить небольшие изменения интенсивности боли и удобны при лечении пациентов с различным культурным уровнем. NRS является более чувствительным показателем интенсивности боли по сравнению с VRS, однако ее применение затруднительно для пациентов с нарушением когнитивных функций. FPRS можно использовать при оценке лечения детей и умственно неполноценных взрослых, однако требуется тщательное разъяснение методики, результаты могут быть искажены из-за нарушения зрения. Комплексные инструменты измеряют несколько параметров боли, включая интенсивность, частоту и влияние на качество жизни. Возможно, они дают более надежную оценку общего болевого синдрома, наблюдаемого у пациента [3], однако для их заполнения требуется больше времени, поэтому они не всегда подходят для оказания первичной медицинской помощи.
Пациентам с тяжелой болью неопиоидные анальгетики не всегда способны обеспечить достаточное обезболивание [2]. Опыт лечения хронической боли, связанной со злокачественной опухолью, свидетельствует о том, что другие формы сильной хронической боли можно длительное время безопасно лечить, используя опиоидные анальгетики [4, 5]. В результате опиоиды стали основным средством надежного лечения умеренной или выраженной ноцицептивной боли [6, 7]. Из специфических показаний к назначению опиодов можно назвать остеоартрит, травмы или заболевания пояснично-крестцовой области, послеоперационную травму [3]. Поскольку область применения опиоидов продолжает расширяться, возникает множество вопросов и проблем, касающихся использования данной группы препаратов. Дополнительного изучения требуют определение режима дозирования для достижения адекватного обезболивания, минимизация лекарственных взаимодействий, высокая вариабельность ответных реакций пациентов и минимизация лекарственной зависимости. Ожидается, что новые технологии или знания позволят разработать новые формы выпуска, исключающие вероятность развития лекарственной зависимости.
В настоящее время опиоидные анальгетики используются при нейропатии для купирования болевого синдрома, развивающегося вследствие недостаточности периферической или центральной нервной системы. Эта недостаточность в свою очередь вызывает нарушения сенсорной передачи, сохраняющиеся даже после выздоровления пациента [3, 8]. Несмотря на множество преимуществ опиодных анальгетиков, тяжело изменить устои клинической практики и социальную позицию по отношению к опиоидам. Одной из причин, по которой пациенты могут противиться приему опиоидных анальгетиков, является страх зависимости [9]. Врачи могут объяснить таким пациентам, что, несмотря на возможность такого риска, для подавляющего большинства пациентов, принимающих опиаты, он довольно незначителен. В одном из исследований с участием более 100 человек установлено, что при средней (14 месяцев) продолжительности приема опиатов для купирования хронической боли, не связанной со злокачественными заболеваниями, частота развития зависимости составила 2,8 % [10]. При анализе фармацевтической документации 152 пациентов с заболеваниями позвоночника у 11 (7,2 %) наблюдали устойчивое повышение средней суточной дозы в течение 3-летнего периода исследования [11]. У 3 из (2,0 %) них повышение дозы нельзя было объяснить усилением боли, а поведение пациентов характеризовалось признаками наркотической зависимости. Доля больных, у которых развилось привыкание к наркотическому препарату (≤ 2,8 %), свидетельствует о том, что при надлежащем лечении вероятность привыкания к опиатам при долгосрочном купировании боли, не связанной со злокачественным заболеванием, низкая. Обеспокоенность врачей по поводу злоупотребления опиоидами остается, возможно, наиболее значимым препятствием для оптимального их использования при лечении пациентов с хронической болью, не связанной со злокачественным заболеванием [12].
На сегодняшний день разработаны программы и рекомендации, помогающие избегать или выявлять ситуации, когда возможно использование препарата не по назначению [4]. Они включают подготовку врачей, соглашения по поводу дозировки опиатов, вопросы комбинированной анальгезии, скрининг мочи, фармацевтический мониторинг многократного назначения опиатов [12, 13]. Правильный отбор пациентов, которым показано применение опиатов, позволяет снизить вероятность ненадлежащего их применения. В целом длительное лечение опиатами показано пациентам в случае неэффективности предшествовавшего применения неопиоидных анальгетиков и пациентам, у которых в анамнезе отсутствуют данные о злоупотреблении или ненадлежащем применении алкоголя и наркотиков. Для того чтобы снизить риск ненадлежащего употребления опиатов, следует предвидеть ситуации, способствующие подобному поведению.
В последнее время предпринято несколько попыток разработать средства, направленные на оценку рисков привыкания к наркотическим анальгетикам. Например, специально для пациентов с хронической болью, не связанной со злокачественным заболеванием, была разработана и утверждена оценочная шкала Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain (SOAPP), состоящая из 24 элементов и позволяющая прогнозировать возможность аберрантного поведения в связи с наркотической зависимостью [14]. Принципы, лежащие в основе SOAPP, включают нейробиологические подходы к медицине, оценку поведения в связи с приемом препарата, антисоциальное поведение и анамнез злоупотребления алкоголем или наркотиками, психиатрический анамнез, психосоциальные проблемы, взаимоотношения между врачом и пациентом, вопросы ухода за собой и образа жизни. К другим инструментам скрининга, разработанным для пациентов с хронической болью, относятся опросник Pain Medication Questionnaire [15], состоящий из 26 пунктов, и шкала оценки риска наркотической зависимости Screening Tool for Addiction Risk [16], состоящая из 14 пунктов.
Лечащие врачи могут опасаться повышения дозы опиатов для преодоления устойчивости, которая может развиваться вследствие фармакокинетической адаптации, выражающейся повышением клиренса препарата, или фармакодинамической адаптации, такой как снижение чувствительности опиоидных рецепторов [17]. С расширением опыта лечения хронической боли обнаружилась способность высоких доз опиатов вызывать гиперальгезию [18]. Перед началом терапии опиатами необходимо определить режим дозирования и кратность приема препаратов с учетом выраженности болевого синдрома, наличия сопутствующих заболеваний и приема других медикаментов, а также приема опиоидных анальгетиков в анамнезе (SORT, уровень С) [19, 20]. Дозы и кратность приема должны соответствовать рекомендациям производителя. Предпочтение следует отдавать препаратам короткого действия, т. к. их легче дозировать.
Широкое применение получила мультимодальная терапия боли с использованием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), что помогает снизить потребность в опиоидных анальгетиках на 25–50 %, а также имеет особое преимущество – снижение частоты возникновения нежелательных явлений, риска развития опиоидной устойчивости и гиперальгезии [21]. Применение вспомогательных или адъювантных средств, действующих в отличных от опиатов точках приложения, может повысить общую эффективность лечения без увеличения дозы опиоидных анальгетиков [22, 23].
Кодеин – анальгетик центрального действия, который обычно используют в комбинации с другими обезболивающими препаратами в такой низкой дозе, что она не способна вызывать клинический эффект, но может усиливать обезболивающее действие анальгетиков периферического действия, таких как НПВС, что служит обоснованием применения комбинированной терапии [24, 25]. Идеалом с точки зрения безопасности является достижение значимого увеличения анальгезии без дополнительных осложнений. С целью определить, является ли добавление 20 мг кодеина к 400 мг ибупрофена эффективным и при каком режиме приема (однократном или многократном, или при обоих видах) проявляется данная эффективность, было проведено одно исследование, о котором пойдет речь ниже [26]. Добавление кодеина к эффективному и безопасному ибупрофену было предсказуемым шагом на пути повышения эффективности обезболивания. Обоснованием выбора данной комбинации послужили также данные о том, что ацетилсалициловая кислота и парацетамол менее эффективны при купировании острой боли [27, 28]. Целью исследования было выявить повышение степени обезболивания при добавлении 20 мг кодеина (25,6 мг кодеина фосфата) к ибупрофену в дозе 400 мг. Данное исследование было двойным слепым рандомизированным, а для максимальной чувствительности исследования использовали перекрестный дизайн с многократным приемом изучаемых препаратов. В исследовании участвовали 25 пациентов обоих полов в возрасте от 16 до 50 лет, которым выполняли хирургическое билатеральное удаление симметрично ретинированных нижних третьих моляров. Если боль после первой операции (удаление нижнего третьего моляра с одной стороны) достигала умеренной или высокой интенсивности, пациент принимал первый исследуемый анальгетик и продолжал при необходимости терапию в течение 6 дней. При необходимости испытуемые принимали две таблетки не более 3 раз в сутки. Оценку боли и обезболивающего действия препарата регистрировали в первый день после операции и последующие 5 дней. Пациенты наблюдались 7 дней после операции. Не менее чем через 3 недели пациентам выполняли вторую операцию и назначали аналогичное лечение (табл. 1).
Таблетки белого цвета различались только по номеру пациента и группы лечения. Каждая доза препарата состояла из двух таблеток; 10 мг кодеина эквивалентны 12,8 мг кодеина фосфата.
Существенных различий между схемами лечения после проведения разных видов операций (нижний и нижний плюс верхний третий моляры), объемом вводимого местного анестетика, длительностью операции, интервалом между введением анестетика и началом операции, интервалом от момента окончания операции до первого приема анальгетиков, а также в исходных оценках интенсивности боли не было. Ни один из пациентов не выбыл из исследования. Совместный анализ эффективности первого и второго приемов препаратов показал, что комбинированная терапия оказывала на 30 % более выраженное обезболивающее действие, чем монотерапия ибупрофеном. Для второго приема анальгетиков в среднем это значение в группе комбинированной терапии было на 16 % выше, чем для первого приема, против 8 % в группе монотерапии ибупрофеном. Двадцати двум пациентам группы ибупрофена и 21 – группы комбинированной терапии потребовался повторный прием препарата в день операции. Тринадцати и 11 пациентам соответственно потребовалось в тот день принять анальгетики трижды. На 2-й день исследования первую дозу препаратов приняли 18 и 15 пациентов соответственно.
Комбинированная терапия оказывала более выраженное обезболивающее действие на основании анализа показателей визуальной аналоговой шкалы степени обезболивания (VAS REL) после третьего приема препаратов в 1-й день после операции. Кроме того, в данной группе лечения зарегистрированы более низкие показатели интенсивности боли перед первым приемом препаратов на 2-й день лечения (визуальная аналоговая шкала интенсивности боли – VAS INT; категориальная шкала интенсивности боли – PAIN INT).
Двум пациентам прием препаратов после операции не потребовался, один пациент получал оба вида терапии, но не отдал предпочтения какому-либо определенному виду лечения, 16 предпочтений из 22 (72,7 %) относились к комбинированной терапии. Комбинированная терапия увеличивала в 2–4 раза период времени с минимальной интенсивностью боли.
Более сложный общий анализ степени обезболивания после первого и второго приемов анальгетиков в день операции также показал преимущество добавления кодеина, что сопровождалось незначительным повышением частоты нежелательных явлений.
Эффективность комбинированной терапии ибупрофеном и кодеином была значительно выше монотерапии ибупрофеном. Частота возникновения побочных явлений была низкой. Число пациентов, у которых были зарегистрированы побочные эффекты, в обеих группах достоверно не различалось. Все данные и различия результатов в этом исследовании были статистически значимыми и достоверными.
Результаты данного исследования доказали, что добавление кодеина является эффективным и показали преимущество комбинации ибупрофена и кодеина. Повышение эффективности на 30 % не сопровождалось существенным повышением частоты возникновения нежелательных явлений. В том случае, когда комбинация не является фармакокинетически нежелательной, препараты имеют большие различия в период полувыведения, эффективность комбинированной терапии может оказаться выше по сравнению со значительным повышением дозы каждого препарата.
В другом рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебоконтролируемом исследовании с многократным приемом препаратов [29] сравнивали эффективность комбинированной терапии ибупрофен/кодеин (400 мг ибупрофена и 25,6 мг кодеина фосфата) и парацетамол/кодеин/кофеин (1 г парацетамола, 16 мг кодеина фосфата и 160 мг кофеина) в купировании болевого синдрома в течение 6 дней после двухэтапного билатерального удаления нижних третьих моляров.
Обезболивающее действие комбинированной терапии с ибупрофеном было более выраженным, чем с парацетамолом, как при анализе эффективности однократно принятых препаратов во 2-й и 3-й дни лечения, так и при анализе эффективности многократного приема лекарственных средств в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни. Средняя частота возникновения нежелательных явлений в течение 6 дней терапии составила 20 % для обеих комбинаций. Настоящая модель послеоперационной зубной боли соответствовала требованиям исследования для изучения эффективности анальгетиков при их многократном приеме [30, 31]. Пациентов просили оценить интенсивность болевого синдрома в течение дня после операции и в последующие дни. Кроме стандартных оценок эффективности в течение всего периода исследования определяли интенсивность боли и степень обезболивания после приема каждой дозы препаратов. В данном исследовании приняли участие 30 пациентов обоих полов в возрасте 18–40 лет. Если боль после проведения первой операции (удаление нижнего третьего моляра с одной стороны) достигала умеренной или высокой интенсивности, пациент принимал первый исследуемый анальгетик и при необходимости продолжал терапию в течение 6 дней. Если требовалось, кратность приема препарата достигала 4 раз в сутки. Оценку боли и обезболивающего действия препарата регистрировали в дневнике в первый день после операции и в последующие 5 дней. Пациенты наблюдались в течение 7 дней после операции. Не менее чем через 3 недели пациентам выполняли вторую операцию и назначали такое же послеоперационное лечение (табл. 2).
По дневникам пациентов изучали данные самооценки. Ежедневно пациенты регистрировали любые нежелательные явления. Все комментарии пациента обсуждали при следующем посещении. Существенных различий между схемами лечения после проведения разных видов операций (нижний и нижний плюс верхний третий моляры), объемом вводимого местного анестетика, длительностью операции и интервалом между введением анестетика и началом операции не было. Частота возникновения нежелательных явлений возрастала в соответствии с длительностью действия препаратов, однако к последнему дню лечения большей части пациентов прием анальгетиков не требовался. Средняя частота возникновения нежелательных явлений (за весь период лечения) составила 21,5 % в группе ибупрофена, 20,9 % – в группе парацетамола и превышала таковую в 1-й день. Тошнота возникала значительно чаще в группе парацетамола. Ни один из пациентов не выбыл из исследования вследствие возникновения нежелательных явлений.
Как при однократном, так и при многократном приеме комбинация с ибупрофеном была статистически значимо эффективнее комбинации с парацетамолом. В 1-й день лечения при приеме комбинации с ибупрофеном среднее значение эффективности обезболивания было на 50 % выше, чем при приеме комбинации с парацетамолом, а на 2-й день лечения это значение было выше на 70 %.
Было отдано 29 предпочтений: 21 (72,4 %) пациент предпочел комбинацию с ибупрофеном, 8 (27,6 %) – комбинацию с парацетамолом. Один пациент не отдал предпочтения какой-либо комбинации. Все данные и различия в результатах этого исследования были статистически значимы и достоверны.
Один из аргументов в пользу исследований с многократным приемом препаратов: при повторном приеме препарата возможно выявить нарастающую эффективность. В частности, для кодеина были получены такие данные [30]: эффективность обезболивания была на 36 % выше в группе ибупрофена на 2-й день лечения по сравнению с 1-м днем и на 18 % выше, чем в группе парацетамола. Таким образом, комбинированная терапия ибупрофеном и кодеином оказывала более выраженное обезболивающее действие, чем комбинация парацетамола, кодеина и кофеина.
В комбинации опиоидного анальгетика и НПВС последнее способно повысить свою эффективность [27, 32–34], что может объясняться помимо потенцирования анальгетического эффекта двойным действием этой комбинации [35, 36]. Результаты последнего исследования в послеоперационном периоде показали, что для достижения максимального обезболивания необходимо применение обоих компонентов терапии.
В целом обзор приведенных данных подтверждает, что такой метод обезболивания, как мультимодальная анальгезия, предлагает альтернативы увеличения обезболивающего действия и снижения частоты возникновения нежелательных явлений. Применение новых знаний и технологий при назначении опиоидов обеспечивает лечащих врачей первичного звена и семейных врачей новыми средствами контроля болевого синдрома, что позволяет сочетать эффективность комбинации опиоида и НПВС с ее безопасностью. Таким препаратом с доказанной безопасностью и высокой эффективностью в отношении сильного болевого синдрома является Нурофен Плюс, а сочетание в нем ибупрофена (200 мг) и кодеина фосфата (12,8 мг) является наиболее эффективным и безопасным (в т. ч. в отношении лекарственного взаимодействия) для лечения острого болевого синдрома среди аналогичных комбинаций кодеинсодержащих анальгетиков. Таким образом, высокие анальгетическая активность и безопасность Нурофена Плюс делают его препаратом выбора при интенсивном болевом синдроме.
