Одна из наиболее затратных статей в здравоохранении – лекарственное обеспечение.
На приобретение медикаментов лечебные учреждения тратят до четверти своего бюджета. В связи с этим одним из возможных путей рационализации расходов бюджетных средств в здравоохранении является использование генериков. Согласно современной концепции ВОЗ, препараты-генерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с их доступной ценой.
Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправданно лишь в одном случае: если врач убежден, что это не снизит эффективность лечения и тем более не будет угрожать здоровью пациента. По данным исследований ВОЗ, 10–20 % генерических лекарственных препаратов, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их изготовления производятся в развивающихся странах азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит особенно остро. Это обусловлено удешевленным технологическим процессом синтеза и производства, не соответствующим правилам надлежащей производственной практики (GMP), использованием более дешевых и менее очищенных химических веществ и субстанций [2]. При изготовлении генериков в указанных странах используются модифицированные методы синтеза, что может приводить к образованию токсичных примесей, накоплению продуктов деградации и т. д. Для выявления этих нарушений требуется химико-аналитическая экспертиза субстанции. Поэтому, для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности оригинальным лекарствам, необходима действенная система контроля их качества с внедрением в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами.
В связи с вышеизложенным основным приоритетом общественного здравоохранения и ВОЗ является защита населения от вреда, который могут причинить некачественные, небезопасные лекарства.
В производстве лекарственных средств существует ряд технологических процессов, внесение изменений в которые приводит к изменению качества конечного продукта. Так, поскольку стоимость субстанции приблизительно составляет половину себестоимости производства генериков, в целях снижения затрат нередко используются недорогие субстанции невысокого качества. Причиной снижения качества препарата может также служить изменение методов синтеза (различная степень дисперсности, наличие стереоизомеров, токсичных примесей, продуктов деградации и т. д.). К сожалению, фармакопейные статьи не вполне отражают тонкости в изменении синтеза, для выявления которого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции. Одним из негативных факторов считается то обстоятельство, что субстанции для генериков часто производятся в странах, мало доступных для контроля, и нередко связь поставщиков с клиентами осуществляется через множество посредников или перекупщиков, которые могут иметь дело не с одним, а с несколькими производителями одной и той же субстанции.
Качество генериков зависит и от вспомогательных веществ (наполнителей, красителей, корректоров вкуса и т. д.). Требования к ним должны быть такими же, как и к активной субстанции. Это касается изучения реологических свойств, растворимости и кинетики растворения, гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др. Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарства может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В связи с этим в клинической практике нередко встречаются случаи развития тяжелых аллергических реакций при приеме генерика пациентами, которые до этого длительное время принимали оригинальный препарат без каких-либо побочных явлений.
Большое влияние на качество лекарственных препаратов оказывают и упаковочные материалы (контейнеры), т. к. они непосредственно контактируют с лекарственным средством. При этом требования, предъявляемые к упаковочным материалам, зависят от климатических условий [5].
Немаловажным при изучении химической идентичности двух лекарственных средств остается выявление микробной контаминации, посторонних частиц, продуктов разрушения, остатков растворителя, а также загрязнения неорганическими веществами, поскольку все вышеуказанные посторонние примеси могут представлять потенциальную угрозу здоровью пациента [6]. Различные твердые частицы постоянно присутствуют в окружающей среде, причем даже там, где созданы асептические условия. Загрязнение лекарственных веществ может произойти во время их производства, транспортировки или хранения, а также при непосредственном использовании в клинических условиях; например, существует возможность попадания в них частиц стекла при вскрытии ампулы, частиц резины или пластика, из которых изготовлены пробки флаконов или шприцы. Наличие примесей, особенно в препаратах для парентерального использования, чрезвычайно опасно. Твердые микроскопические частицы примесей могут приводить к развитию нежелательных реакций различной тяжести: от скрытых легочных гранулем, локальных инфарктов в тканях до тяжелых дыхательных расстройств и летальных исходов.
Таким образом, с учетом ряда вышеуказанных обстоятельств зачастую воспроизведенные препараты отличаются как от оригинального продукта, так и друг от друга рядом физико-химических свойств, что неизбежно влечет изменение (чаще всего снижение) их терапевтической активности, а в целом ряде случаев – и ухудшение профиля безопасности.
Недавно в рамках Программы ВОЗ по преквалификации лекарственных средств было проведено довольно крупное исследование качества антималярийных лекарственных средств, применяемых в Африке [6], в ходе которого было установлено, что в некоторых странах этого континента до 60 % антималярийных препаратов не соответствовали установленным международным требованиям и нормам лабораторного контроля качества. Более того, многие из лекарств, не удовлетворяющих требованиям качества, были официально зарегистрированы и одобрены уполномоченными контролирующими органами этой страны.
Таким образом, чтобы реализовать экономическое преимущество генерика – более доступную цену, он и оригинальный препарат должны быть фармацевтически и терапевтически эквивалентны, т. е. можно ожидать, что они будут иметь одинаковые клинический эффект и профиль безопас ности при введении пациентам.
Самым объективным способом доказательства терапевтической эквивалентности является проведение клинических исследований. Однако это неизбежно приводит к значительному удорожанию воспроизведенного препарата.
На практике наиболее подходящим методом подтверждения терапевтической эквивалентности является доказательство биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников, отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется определение биоэквивалентности. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т. е. фармакологических свойств, таких, например, как расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления); сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме; исследованиях invitro, например определении растворимости дозированной формы (dissolution test), в т. ч. и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам [7].
Итак, в соответствии с регуляторными требованиями, действующими на сегодняшний день, производитель генерического препарата в отличие от компании – производителя оригинального продукта не должен проводить длительные и дорогостоящие доклинические, токсикологические и клинические исследования, а может ограничиться суррогатными методами доказательства терапевтической эквивалентности, в частности, подтвердив биоэквивалентность оригинального и воспроизведенного лекарственных средств преквалификациилекарственных средств.
Считается, что тщательный контроль за производством препарата и доказательства его биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) оригинальному лекарственному средству в значительной степени обеспечивают идентичность терапевтических свойств. На этом утверждении строится доктрина продвижения генериков, которая утверждает, что если генерик зарегистрирован и разрешен к применению в клинике соответствующими государственными органами, врач может быть уверен в идентичности его терапевтических свойств оригинальному препарату. При этом подразумевается, что генерик доказал свою биоэквивалентность оригинальному препарату.
Однако данные по биоэквивалентности существуют, как оказалось, не для всех генериков, а если они и имеются, то не доступны. Кроме того, понятие биоэквивалентности – достаточно условно, ее критерии нередко меняются и в настоящее время различаются в разных странах. Но даже при доказанной биоэквивалентности, если ее показатели смещены к крайним значениям, существует реальная вероятность различия в концентрации лекарственного вещества при использовании оригинального препарата и генерика, а значит, и различия в их эффективности. Вследствие названных выше причин можно утверждать, что далеко не все присутствующие на рынке генерики обладают терапевтической эквивалентностью с оригинальными препаратами.
Следует также подчеркнуть, что рассмотренный выше упрощенный подход к установлению эквивалентности лекарственных средств, применяемый в случае твердых пероральных лекарственных форм, невозможен для ингаляторов, поскольку до конца не известна взаимосвязь между ингалируемой дозой, топической эффективностью и системной концентрацией лекарственного препарата.
Таким образом, для установления эквивалентности ингаляционных препаратов необходимо осуществить минимум 5 шагов [8]:
1. Подтверждение эквивалентности качественного и количественного состава основного и вспомогательных веществ.
2. Установление сходства используемых средств доставки.
3. Оценка свойств ингалятора invitro, в т. ч. оценка размеров частиц вдыхаемой дозы.
4. Изучение легочного распределения и системной фармакокинетики препарата invivo.
5. Доказательство сходства терапевтической эффективности.
В 2009 г. после довольно долгого обсуждения официально было утверждено руководство Европейского медицинского агентства (ЕМА) по оценке биоэквивалентности ингаляционных препаратов, которое предполагает ступенчатый подход к установлению биоэквивалентности оригинального и генерического ингаляторов [9]:
1. Оценка эквивалентности состава сравниваемых препаратов и сходства свойств используемого средства доставки.
2. Изучение системной фармакокинетики и легочного депонирования.
3. Оценка фармакодинамических свойств и клинической эффективности.
Чрезвычайно важно, что подтверждение эквивалентности на этапе 1 или 2 не требует проведения дальнейших исследований.
В соответствии с требованиями ЕМА возможно ограничиться исследованиями invitroв случае, если:
• сравниваемые препараты содержат одинаковую активную субстанцию (т. е. одинаковую соль, эфир и т. д.);
• используется одна и та же лекарственная форма (аэрозоль для ингаляций, порошок для ингаляций дозированный и т. д.);
• активная субстанция представляет собой твердое вещество (порошок, суспензия);
• количественные и качественные различия в составе вспомогательных веществ не влияют на свойства препарата (величину ингалируемой дозы, размер частиц) и субъективные ощущения пациента при ингаляции (охлаждение слизистой оболочки, наличие частиц во рту и т. д.);
• количественные и качественные различия в составе вспомогательных веществ не влияют на профиль безопасности препарата;
• ингалируемый объем лекарственного препарата и ингалируемая доза лекарственного вещества должны быть сходными (± 15 %);
• принцип действия устройств доставки сравниваемых препаратов должен быть сходным;
• сравниваемые устройства должны создавать одинаковое сопротивление воздушному потоку (± 15 %). Одним из основных тестов, применяемых на данном этапе, является оценка структуры распределения частиц различного диаметра в ингалируемой дозе. Данное исследование проводится с использованием каскадного импактора Андерсена, в результате всю вдыхаемую дозу препарата условно делят на 7 фракций: от фракции 1 с размером частиц более 9 мкм до фракции 7 (размер частиц менее 0,4 мкм). Доказано, что эффективно распределяются в легких частицы с размером 1–5 мкм (фракции 3–5).
Подобные исследования структуры распределения ингалируемых частиц проводятся и в нашей стране. Так, Л.А. Трухачева и соавт. [10] изучили степень эквивалентности вдыхаемых фракций для дозированных аэрозольных ингаляторов: Серетид 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза (производство ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалсз, Польша) и Тевакомб 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза (производство Ципла Лтд., Индия). В исследовании изучали по 6 образцов каждого наименования. Для моделирования invitroвдоха пациента использовали 7-ступенчатый каскадный импактор нового поколения Next (Copley Scientific Limited, Англия). Количественный анализ частиц флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата, собранных на ступенях импактора, проводили в соответствии с методами, описанными в Европейской фармакопее 6-го издания.
Результаты изучения аэродинамического распределения частиц на единичных ступенях показали статистически достоверное отличие между оригинальным и воспроизведенным дозированными аэрозольными ингаляторами. На всех ступенях, за исключением 5-й (для флутиказона пропионата), 90 % доверительные интервалы не укладывались в нормируемый диапазон ± 15 % (0,85–1,18).
Различия подтвердились при определении таких статистически значимых параметров, как масс-медианный аэродинамический диаметр частиц и геометрическое стандартное отклонение от масс-медианного аэродинамического диаметра, а также значений фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ) и величины выпущенной дозы. Для салметерола ксинафоата величины ФМЧ составляли 42,06 (Серетид) и 35,53 % (Тевакомб) соответственно, для флутиказона пропионата – 42,94 (Серетид) и 35,44 % (Тевакомб).
Таким образом, результаты теста на аэродинамическое распределение частиц показали неэквивалентность дозированных аэрозольных ингаляторов Серетид (оригинальный) и Тевакомб (воспроизведенный), что может обусловливать различия в фармакологических эффектах данных препаратов.
Ранее нами было установлено, что упомянутый выше воспроизведенный препарат отличается от оригинального и по количеству содержащихся в нем примесей. В испытательной лаборатории Национального агентства клинической фармакологии и фармации проведено сравнительное хроматографическое исследование оригинального аэрозоля для ингаляций дозированного Серетида 25/125 мкг/доза (ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз СА) и его генерика, препарата Тевакомб в аналогичной дозировке (Ципла Лтд.). Несмотря на то что оба препарата соответствовали заявленным требованиям нормативной документации, сумма примесей флутиказона пропионата в генерике находилась на верхней границе допустимой нормы (не более 0,4 %) и составила 0,385 %. Кроме этого в Тевакомбе обнаружены следовые количества брома (0,7 ppm), наличие которого вообще не предполагается действующей нормативной документацией [11].
Описанные выше различия в свойствах оригинального и генерического препаратов могут в т. ч. объяснять различия в эффективности применения Серетида и Тевакомба. Так, А.А. Шабанова [12] отметила, что при переводе пациентов с Серетида на Тевакомб отмечаются случаи ухудшения состояния.
Таким образом, рассматривая вопрос о взаимозаменяемости оригинальных и генерических препаратов, мы должны делать выбор обдуманно и осторожно, поскольку подтверждение биоэквивалентности, которое требуется нормативными документами, далеко не всегда является гарантией того, что генерик будет обеспечивать тот же терапевтический эффект, что и оригинальный препарат. Чтобы быть уверенными в правильном выборе, наряду с исследованиями биоэквивалентности нам нужны и другие исследования – оценки фармацевтического качества препарата в пострегистрационном периоде, клинической эффективности, безопасности, фармакоэкономической приемлемости использования данного лекарственного средства.
