Введение
Моноклональные антитела (mAbs, МАт) – это молекулы, полученные лабораторным путем из В-клеток пациента, переболевшего инфекцией SARS-CoV-2. Они исследуются как потенциальная терапия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [1]. Вируснейтрализующим действием в отношении SARS-CoV-2 обладают искусственные МАт. МАт человека класса IgG1, связываясь с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена S-белка, блокируют взаимодействие S-белка SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом-2 (АПФ2), что приводит к подавлению инфицирования клеток хозяина и останавливает репликацию вируса [2]. На примере сотровимаба также известно, что МАт связываются с участком вируса, содержащим гликан N343, который высококонсервативен в подроде Sarbecovirus (подрод коронавирусов). Эта область не конкурирует со связыванием АПФ и не перекрывается мутациями, которые сейчас наблюдаются у SARS-Cov-2 [3].
Характеристика препаратов
Поскольку МАт являются относительно новым классом препаратов для лечения инфекции, вызванной SARS-Cov-2, в обзор были включены данные о трех препаратах, ввоз которых в настоящее время разрешен на территорию РФ (бамланивимаб, этесевимаб, сотровимаб). С учетом того, что в августе 2021 г. Кокрановским сообществом был опубликован систематический обзор по данным препаратам [1], сначала будет представлена характеристика каждого из них наряду с данными, которые не вошли в обзор, а далее сам обзор с выводами. В связи с тем, что с мая 2021 г. препарат бамланивимаб назначается только в комбинации с этесевимабом, эти препараты будут рассмотрены совместно.
Сотровимаб. Препарат произведен британской GSK и американской VirBiotechnology [4]. В исследованиях препарат известен как Sotrovimab, а также под номерами VIR-7831, GSK4182136. На сайте https://clinicaltrials.gov (доступ 28.10.2021) найдено 9 клинических исследований (КИ) с упоминанием данного препарата [5], из них завершено только одно ключевое исследование COMET-ICE [NCT04545060] – рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое для оценки безопасности и эффективности МАт VIR-7831 (сотровимаб) для раннего лечения COVID-19 у негоспитализированных пациентов [6]. Первые промежуточные результаты опубликованы 27 октября 2021 г., поэтому часть данных не попала в Кокрановский обзор. В этом двойном слепом исследовании третьей фазы исследователи случайным образом распределили в соотношении 1:1 в группу лечения и в группу контроля (плацебо) негоспитализированных пациентов с симптомами COVID-19 (≤5 дней после появления симптомов) и по крайней мере одним фактором риска при прогрессировании заболевания. Критерием включения служили пациенты от 18 до 55 лет с сопутствовавшими заболеваниями (факторами риска) и пациенты старше 55 лет независимо от факторов риска. Факторы риска: диабет, ожирение (индекс массы тела [ИМТ]>35), хроническая болезнь почек, застойная сердечная недостаточность (2-го класса и выше), хроническая обструктивная болезнь легких. Также у пациентов должно быть наличие подтвержденного COVID-19, сатурация 94% и более и по одному, или более из следующих симптомов: лихорадка, озноб, кашель, боль в горле, недомогание, головная боль, боль в суставах или мышцах, изменение запаха или вкуса, рвота, диарея, одышка при физической нагрузке. Исключались госпитализированные пациенты или те, которым планируется госпитализация в ближайшие 24 часа, а также с симптомами, соответствующими тяжелой форме COVID-19, которые определяются одышкой в состоянии покоя, респираторным дистресс-синдромом или потребностью в кислороде. Пациентам, включенным в исследование, проводилась однократная инфузия сотровимаба в дозе 500 мг или плацебо. Первичным результатом эффективности была госпитализация (более 24 часов) по поводу любой причины или смерти в течение 29 дней после рандомизации. В этом промежуточном анализе с участием 583 пациентов (291 в группе сотровимаба и 292 в группе плацебо); 3 (1%) пациента в группе сотровимаба по сравнению с 21 (7%) пациентом в группе плацебо имели прогрессирование заболевания, приведшее к госпитализации или смерти (снижение отношения рисков [ОР]=85%, 97,24% доверительный интервал [ДИ]: 44–96; р=0,002). В группе плацебо пять пациентов были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, в т.ч. один умер на 29-й день. Безопасность была оценена у 868 пациентов (430 в группе сотровимаба и 438 в группе плацебо). О побочных эффектах сообщили 17% пациентов в группе сотровимаба и 19% пациентов в группе плацебо; серьезные побочные эффекты при приеме сотровимаба встречались реже, чем при приеме плацебо (у 2 и 6% пациентов соответственно). Исследователи сделали вывод, согласно которому сотровимаб снижает риск прогрессирования заболевания среди пациентов с высоким риском COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести. Сигналов безопасности выявлено не было [6]. Также обращают на себя внимание другие исследования сотровимаба: COMET-PEAK [NCT04779879], ACTIV-3-TICO [NCT04501978] и BLAZE-4 [NCT0463440 [9]. Они еще не завершены, официальные публикации отсутствуют, а часть данных также попала в Кокрановсий обзор, выдержки из которого представлены ниже.
Комбинация бамланивимаб+этесевимаб. Бамланивимаб и этесевимаб являются рекомбинантными нейтрализующими МАт человека IgG1κ к S-белку SARS-CoV-2, которые блокируют связывание данного белка с рецептором АПФ2 человека с целью предотвращения дальнейшего проникновения вируса в клетку. Бамланивимаб и этесевимаб связываются с разными участками рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка [7].
В РКИ показано достоверное снижение вирусной нагрузки на 11-й день лечения при применении комбинации бамланивимаб+этесевимаб по сравнению с монотерапией бамланивимабом [8]. Частота госпитализаций пациентов или обращений за неотложной помощью в связи с COVID-19 составила 9 (5,8%) случаев при приеме плацебо, 1 (1%), 2 (1,9%) случая, 2 (2%) случая при приеме банланивимаба в дозе 700 мг, 2800 и 7000 мг соответственно и 1 (0,9%) случай при приеме комбинации бамланивимаб+этесевимаб. Реакции гиперчувствительности немедленного типа развились у 9 пациентов (6 на бамланивимабе, 2 – на комбинированной терапии и 1 при приеме плацебо). Летальных исходов не зарегистрировано.
На сайте www.clinicaltrials.gov зарегистрировано 1 сравнительное исследование (III фаза) комбинации бамланивимаб+этесевимаб с монотерапией бамланивимабом, сотровимабом и комбинацией касиривимаб+имдевимаб [NCT04790786].
Согласно препринту мета-анализа 3 РКИ и 7 когортных исследований с участием 14 461 взрослого пациента, бамланивимаб может предотвращать госпитализацию или обращение за неотложной помощью (ОР=0,41, 95% ДИ: 0,29–0,58), сокращать число госпитализаций в отделение интенсивной терапии (ОР=0,47; 95% ДИ: 0,23–0,92) и смертность от болезни (ОР=0,32; 95% ДИ: 0,13–0,77]). Комбинации двух или более МАт усиливают эффект [9].
В исследовании ACTIVE-2 при использовании бамланивимаба в монотерапии в дозировке 700 мг (в настоящее время препарат не применяется в монотерапии) могут выявляться резистентные штаммы, что может в дальнейшем быть связано с сохранением вирусной нагрузки в дыхательных путях и клиническим ухудшением. При разработке и клиническом внедрении противовирусных средств в лечение COVID-19 первоочередное внимание следует уделять тщательной вирусологической оценке [10]. По мнению некоторых авторов, широкое использование антител к SARS-CoV-2 может приводить к селекции устойчивых штаммов и потребовать усиленного геномного надзора для выявления и снижения распространения этих вариантов [11].
Кокрановский обзор исследований МАт
Поскольку основные исследования по данной проблеме представлены и описаны в Кокрановском обзоре [1], мы решили частично представить его результаты. Авторы обзора от 17.06.2021 провели поиск в MEDLINE, Embase, Кокрановском регистре исследований COVID-19, а также в трех других базах данных, кроме того, запрашивали необходимые данные у авторов публикаций.
В обзор включали только рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых оценивали МАт, нейтрализующие SARS-CoV-2, отдельно или в комбинации по сравнению с другим активным лечением, плацебо или отсутствием лечения пациентов с COVID-19. Не включались исследования по профилактическому применению МАт, нейтрализующих SARS-CoV-2. Приоритетными исходами были смертность от всех причин к 30-му и 60-му дням, клиническое прогрессирование, качество жизни, госпитализация, нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ). Достоверность доказательств оценили с помощью системы GRADE.
В обзор попали шесть РКИ с запланированными сроками завершения в период с июля 2021 по декабрь 2021 г., которые предоставили результаты от 17 495 участников (мы приводим данные по препаратам бамланивимаб, сотровимаб, этесевимаб). Целевые размеры выборки варьировались от 1020 до 10 тыс. участников. Средний возраст составлял от 42 до 53 лет в четырех РКИ с участием негоспитализированных пациентов и 61 год в двух РКИ с участием госпитализированных пациентов. В нескольких исследованиях оценивались монопрепараты бамланивимаб (N=465), сотровимаб (N=868), а также комбинация бамланивимаб+этесевимаб (N=1035).
Сравнение бамланивимаба с плацебо. К 29-му дню в исследовании не было летальных исходов. К 29-му дню наблюдения были госпитализированы 9 человек из 156 в группе плацебо по сравнению с 1 из 101 в группе пациентов, получавших бамланивимаб в дозе 700 мг (ОР=0,17, 95% ДИ: 0,02–1,33]), 2 из 107 в группе пациентов, получавших 2,8 г (ОР=0,32, 95% ДИ: 0,07–1,47]) и 2 из 101 в группе пациентов, получавших бамланивимаб в дозе 7000 мг (ОР=0,34, 95% ДИ: 0,08–1,56). При применении 700 мг, 2800, 7000 мг бамланивимаба частота НЯ может быть аналогичной плацебо (ОР=0,99, 95% ДИ: 0,66–1,50; ОР=0,90, 95% ДИ: 0,59–1,38; ОР=0,81, 95% ДИ: 0,52–1,27). Влияние на риск СНЯ не определено. О клиническом прогрессировании/улучшении симптомов или развитии тяжелых симптомов не сообщалось.
Сравнение комбинации бамланивимаб+этесевимаб с плацебо. К 30-му дню было зарегистрировано 10 смертей в группе плацебо и ни одного случая смерти в группе бамланивимаб+этесевимаб (ОР=0,05, 95% ДИ: 0,00–0,81). Бамланивимаб+этесевимаб может снижать число госпитализаций к 29-му дню (ОР=0,30, 95% ДИ: 0,16–0,59), приводить к небольшому увеличению числа НЯ любой степени (ОР=1,15, 95% ДИ: 0,83–1,59) и увеличивать СНЯ (ОР=1,40, 95% ДИ: 0,45–4,37).
О клиническом прогрессировании/улучшении симптомов или развитии тяжелых симптомов не сообщалось.
Сотровимаб по сравнению с плацебо. Не установлено, влияет ли сотровимаб на смертность (ОР=0,33, 95% ДИ: 0,01–8,18), а также потребность в инвазивной механической вентиляции или смерть (ОР=0,14, 95% ДИ: 0,01–2,76). Сотровимаб может снижать потребность в кислороде (ОР=0,11, 95% ДИ: 0,02–0,45), риск госпитализации или смерти к 30-му дню (ОР=0,14, 95% ДИ: от 0,04 до 0,48), НЯ 3–4-й степеней (ОР=0,26, 95% ДИ: 0,12–0,60), СНЯ (ОР=0,27, 95% ДИ: 0,12–0,63) и может иметь незначительное влияние или его не оказывать на риск НЯ любой степени (ОР= 0,87, 95% ДИ: 0,66–1,16).
В заключение Кокрановского обзора сделан вывод [1], согласно которому уровень доказательств для всех негоспитализированных лиц низкий, а для госпитализированных – от очень низкого до умеренного. Авторы считают, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы сделать значимые выводы относительно лечения с помощью МАт, нейтрализующих SARS-CoV-2. Необходимы дальнейшие исследования и долгосрочные данные текущих исследований, чтобы подтвердить или опровергнуть эти первоначальные результаты и понять, как появление новых вариантов вирусов может влиять на эффективность МАт, нейтрализующих SARS-CoV-2.
Возможность применения моноклональных антител в отношении пациентов, получивших вакцины против SARS-COV-2
Данные о применении МАт пациентами, привитыми против SARS-CoV-2, ограничены. Изучалась эффективность МАт у 1395 пациентов, заболевших COVID-19 после полного курса вакцинации [12], из них 37,8% (n=527) получали МАт против S-белка и 62,2% (n=868) не получали этого лечения. Пациенты принимали МАт (казиривимаб–имдевимаб или бамланивимаб+этесевимаб) в среднем через 5 дней с момента появления симптомов и через 2 дня с момента тестирования большинство пациентов принимали казиривимаб+имдевимаб, что ограничивает возможность обобщения результатов на другие МАт. В целом частота госпитализации составила 2,65% среди пациентов, получавших МАт, по сравнению с 10,7% среди тех, кто не получал терапии (ОШ=0,227, 95% ДИ: 0,128–0,403; p<0,001).
С поправкой на критерии MASS включения в терапию МАт она была связана с более низким уровнем госпитализации (ОШ=0,14, 95% ДИ: 0,079–0,265]; p<0,0001). NNT для предотвращения одной госпитализации коррелировало со степенью сопутствующей патологии и составило 255 среди вакцинированных лиц без сопутствующих заболеваний высокого риска и от 3 до 8 среди пациентов с множественными заболеваниями высокого риска. У 61 (4,4%) пациента развилась гипоксия, и им потребовалась кислородотерапия. Лечение МАт против S-белка было связано с более низкими показателями гипоксии (0,95 против 6,45%; ОШ=0,139, 95% ДИ: 0,055–0,349; p<0,001). Большинство (n=56, 91,8%) пациентов, которым требовалась кислородотерапия, не получали Мат, 5 (0,36%) пациентам потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, из них ни один не получал МАт. Из 1395 вакцинированных пациентов с COVID-19 не было летальных случаев.
Особенности применения МАт при COVID-19, показания и противопоказания, дозы
В настоящий момент многие страны разрешили экстренное применение препаратов МАт сотровимаб и комбинации бамланивимаб+этесевимаб. Препараты сотровимаб и комбинация бамланивимаб+этесевимаб в разное время были разрешены в странах Европы и США по ускоренным процедурам. Сотровимаб был одобрен Американской FDA (с 26.05.2020) [13], Европейским медицинским агентством EMA (с 21.05.2020) [14], Медицинским департаментом Австралийского управления терапевтических товаров (TGA) (с 21.08.2021) [15]. Бамланивимаб+этесевимаб был одобрен к применению регуляторными органами FDA, США (c 09.02.2021 с пометкой к использованию только в тех штатах, территориях и юрисдикциях США, в которых комбинированная частота вариантов, устойчивых к бамланивимабу и этесевимабу, вводимых вместе, меньше или равна 5%) [16], Европейским медицинским агентством EMA (c 05.03. 2021) [17].
Назначение комбинации бамланивимаб+этесевимаб и сотровимаба одобрено Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), 13-е издание, при наличии решения врачебной комиссии и разрешения на временное обращение данных препаратов [2].
Препараты сотровимаб и комбинация бамланивимаб+этесевимаб имеют схожие показания и целевые категории пациентов: они одобрены к применению в первые 10 дней заболевания для лечения легкой и средней степеней тяжести COVID-19 у взрослых и детей (12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг) с положительным результатом прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2 и высоким риском прогрессирования до тяжелой формы Covid-19, включая госпитализацию или смерть [2, 13–15, 18, 19].
Критерии высокого риска [18, 19]:
- пожилой возраст (≥65 лет);
- ожирение или избыточная масса тела (например, взрослые с ИМТ>25 кг/м2 или если лица в возрасте 12–17 лет имеют ИМТ≥85-го процентиля для своего возраста и пола по данным CDC (https://www.cdc.gov/growthcharts/clinical_charts.htm);
- следующие заболевания или состояния: беременность, хроническое заболевание почек, диабет, иммунодепрессивное заболевание или прием иммунодепрессантов, сердечно-сосудистые заболевания (включая врожденные пороки сердца) или артериальную гипертензию, хронические заболевания легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, астма – от средней до тяжелой, интерстициальное заболевание легких, муковисцидоз и легочная гипертензия), серповидно-клеточная анемия, нарушения нервного развития (например, церебральный паралич) или другие отягощающие состояния (например, генетические или метаболические синдромы и тяжелые врожденные аномалии);
- наличие зависимости от медицинских приборов (например, трахеостомия, гастростомия или вентиляция с положительным давлением, не связанная с COVID-19).
Помимо этого с сентября 2021 г. комбинация бамланивимаб+этесевимаб получила ускоренное одобрение FDA для постконтактной профилактики COVID-19 у взрослых пациентов и детей с 12 лет (с массой тела от 40 кг) с высоким риском прогрессирования COVID-19 в тяжелую форму, включая госпитализацию или смерть, которые не полностью вакцинированы или от которых не ожидается адекватного иммунного ответа после полного курса вакцинации против SARS-CoV-2 (например, пациенты с иммунодефицитными состояниями, в т.ч. принимающие иммунодепрессанты) и которые:
- контактировали с человеком, инфицированным SARS-CoV-2, в соответствии с критериями тесного контакта Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) либо
- имеют высокие риски контакта с человеком, инфицированным SARS-CoV-2, из-за возникновения инфекции SARS-CoV-2 у других лиц в том же учреждении (например, в домах престарелых, тюрьмах).
Препараты сотровимаб и комбинация бамланивимаб+этесевимаб не разрешены к применению в отношении пациентов [18, 19]:
- госпитализированных в связи с COVID-19, или
- нуждающихся в кислородотерапии из-за COVID-19, или
- нуждающихся в увеличении исходного потребления кислорода из-за COVID-19 (у тех, кто находится на хронической кислородной терапии из-за сопутствующей патологии, не связанной с COVID-19).
Рекомендованный режим применения комбинации бамланивимаб+этесевимаб — однократная внутривенная инфузия 700 мг бамланивимаба и 1400 мг этесевимаба в разведении с раствором натрия хлорида 0,9% 50–250 мл в течение 21–60 минут в зависимости от объема раствора как можно раньше после получения положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2 либо контакта с носителем инфекции [17]. Не требуется коррекция дозы детям, пожилым пациентам, беременным и кормящим женщинам, при печеночной и почечной недостаточности.
Рекомендованный режим применения сотровимаба – однократная внутривенная инфузия 500 мг в течение 30 минут, вводимая как можно скорее после положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2 и в течение 10 дней с момента появления симптомов [18].
Безопасность применения МАт
Согласно информации FDA [17, 18], при приеме комбинации бамланивимаб+этесевимаб и сотровимаба возможно развитие серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, и инфузионных реакций, включая серьезные или опасные для жизни, в т.ч. через 24 и более часов после инфузии, что требует немедленного прекращения инфузии и/или коррекции осложнения. Симптомы инфузионных реакций: лихорадка, затрудненное дыхание, гипоксемия, озноб, аритмии, боль или дискомфорт в груди, слабость, изменение психического статуса, тошнота, головная боль, головокружение, потливость бронхоспазм, гипотензия, гипертензия, ангионевротический отек, кожные реакции, вазовагальные реакции (предобморочное состояние, обморок).
В исследовании COMET-ICE по сотровимабу были зарегистрированы единичные случаи анафилаксии, частота развития реакций гиперчувствительности составила 2%, инфузионных реакций – 1%. В исследованиях BLAZE-1 и BLAZE-4 по комбинации бамланивимаб+этесевимаб частота инфузионных реакций составила 1,1%. При применении как сотровимаба, так и комбинации бамланивимаб+этесевимаб отмечались единичные случаи анафилаксии и серьезных инфузионных реакций, потребовавших отмены инфузии и фармакологической коррекции [17, 18].
Также сообщалось о клиническом ухудшении COVID-19 после применения МАт с лихорадкой, гипоксией или усилением дыхательной недостаточности, аритмиями (например, фибрилляцией предсердий, синусовой тахикардией, брадикардией), утомляемостью и психическими нарушениями; в некоторых случаях потребовалась госпитализация. Связь этих событий с применением МАт или же с прогрессированием COVID-19 не установлена [17, 18].
Оценка влияния бамланивимаба, сотровимаба и этесевимаба на риск канцерогенеза, мутагенеза и на репродуктивную функцию не проводилась [17, 18].
Заключение
В настоящее время имеются предпосылки и перспективы, чтобы рекомендовать препараты сотровимаб и бамланивимаб+этесевимаб на догоспитальном этапе для амбулаторных пациентов. Оба препарата одобрены к применению в первые 10 дней для лечения легкой и средней степеней тяжести COVID-19 у взрослых и детей (12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг) с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2 и высоким риском прогрессирования до тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или смерть.
Необходимы дальнейшие исследования и долгосрочные данные существующих исследований, чтобы подтвердить или опровергнуть первоначальные результаты исследований и понять, как появление вариантов вирусов может влиять на эффективность МАт, нейтрализующих SARS-CoV-2
Препараты нейтрализующих МАт не рекомендуется применять пациентам, госпитализированным по поводу COVID-19, нуждающимся в кислородной поддержке, механической вентиляции или пациентам на хронической кислородной терапии из-за основного заболевания, не связанного с COVID-19.
Дополнительная информация. Представленные в ответе рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клинического мышления врача, самостоятельный поиск последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация, представленная в ответе, основана на результатах научного поиска, проведенного 05.11.2021 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.
