Препараты с инкретиновым механизмом действия, в частности ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), стали, по сути, феноменом диабетологии начала XXI в. Уникальные свойства гормонов инкретинового ряда – глюкозозависимое увеличение секреции инсулина, подавление уровня глюкагона, трофический эффект в отношении β-клеток поджелудочной железы, уменьшение инсулинорезистентности, обосновывают этот факт. Поэтому группа глиптинов, становясь все более многочисленной, привлекает пристальное внимание с позиций безопасности, предполагаемой по данным их фармакологической селективности, и клинической – по результатам уже многочисленных рандомизированных клинических исследований II и III фаз.
Безопасность иДПП-4 уже традиционно является сильной стороной данного класса препаратов. Накоплено достаточно сведений о хорошей переносимости глиптинов при минимальном количестве побочных эффектов и нежелательных явлений (НЯ). В различных клинических ситуациях возникает проблема выбора конкретного глиптина. В связи с этим представляется важным подробный анализ их отличий с позиций доказательной медицины, выявляющий те или иные особенности. Безусловно необходимо учитывать состояние органов-мишеней при сахарном диабете (СД). Кроме того, внимание клиницистов все более привлекает возможность применения иДПП-4 в комбинации с инсулином
кроме традиционной с метформином.
Использование глиптинов пациентами с нарушением
функции почек
Режим дозирования иДПП-4 в существенной степени зависит от функции почек. При этом определяющим является достигнутый уровень клиренса креатинина (КК) у конкретного пациента (табл. 1).
Таблица 1. Режим дозирования иДПП-4 в зависимости от степени снижения функции почек.
Профиль безопасности и сахароснижающей эффективности представителей глиптинов при использовании пациентами с СД 2 типа со сниженной функцией почек различается. Эти параметры на терапии саксаглиптином изучались в 52-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) (n = 170 с исходным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) 7–11 % у пациентов на различной стадии хронической болезни почек (ХБП) [1]. При этом 98,2 % пациентов получали сопутствующую сахароснижающую терапию. Были выделены группы пациентов с умеренным (клиренс креатинина [КК] – 49 мл/мин), выраженным (КК – 15–29 мл/мин) снижением функции почек и пациенты с терминальной хронической почечной недостаточностью – ХПН (КК < 15 мл/мин).
К концу исследования в группе саксаглиптина уровень HbA1c в среднем снизился на 0,73 % больше такового в группе плацебо с максимальными различиями в группе умеренного (-0,94 и 0,19 соответственно) и выраженного снижения функции почек (-0,81 и -0,49% соответственно) в отсутствие достоверных различий в группе терминальной ХПН (-1,13 против -0,99 %
соответственно); частота гипогликемий значимо не различалась (29 и 28 % соответственно). В целом переносимость саксаглиптина была удовлетворительной.
Саксаглиптин должен использоваться с осторожностью при тяжелом снижении функции почек и не рекомендоваться при терминальной стадии ХБП, требующей гемодиализа. Опыт использования препарата этими пациентами весьма ограничен. Перед его применением в данной группе пациентов необходима динамическая оценка функции почек [2].
Вилдаглиптин в России в настоящее время не рекомендуется назначать пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности на гемодиализе). Его безопасность для этой категории пациентов изучалась в 24-недельном двойном слепом параллельно-групповом плацебо-контролируемом РКИ [3], включившем 515 пациентов от 18 до 85 лет с исходным уровнем HbA1c 6,5–10,0 %, с умеренным и выраженным снижением функции
почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] – 30–50 и < 30 мл/мин/1,73 м2 соответственно), а также пациентов, находившихся на гемодиализе. Сопутствующая инсулинотерапия проведена 68 % пациентов группы умеренного снижения функции почек и 81 % пациентов группы выраженного снижения функции почек.
К концу исследования у пациентов с умеренным снижением функции почек уровень HbA1c снизился на
0,7 ± 0,1 % (на 0,5 ± 0,1 % больше, чем в группе плацебо; p < 0,0001), в группе выраженного снижения функции почек – на 0,9 ± 0,2 % (на 0,6 ± 0,1 % больше, чем в группе плацебо; p < 0,001). Частота НЯ при приеме вилдаглиптина и плацебо значимо не различалась (68 против 73 % соответственно) и гипогликемий (15,3 против 12,4 % соответственно). Показана удовлетворительная почечная и печеночная безопасность вилдаглиптина, однако чаще регистрировали случаи гиперкалиемии (10,5 против 4,1 %) и легких форм острых респираторных заболеваний (6,5 против 1,0 %). Возможно, это различие частично обусловлено исходно большей частотой инфекций и инвазий в анамнезе у пациентов в группе вилдаглиптина.
Эффективность и безопасность использования ситаглиптина пациентами с СД 2 типа и ХБП изучались в
54-недельном параллельно-групповом двойном слепом РКИ (n = 91, исходный уровень HbA1c – 6,5–10 %). Первые 12 недель группа сравнения получала плацебо с последующим переводом на глипизид до конца исследования. При этом пациенты с умеренным нарушением функции почек в группе препарата исследования получали ситаглиптин 50 мг/сут, пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек – 25 мг ситаглиптина. Терапия глипизидом начиналась с 2,5 или 5,0 мг/сут с последующей титрацией до максимальной дозы –20 мг/сут [4].
Через 12 недель уровень HbA1c снизился в группе ситаглиптина в среднем на 0,6 %, в группе плацебо – на 0,2 %. К концу исследования в группе ситаглиптина среднее снижение уровня HbA1c составило 0,7 %. Частота НЯ в целом значимо не различалась между двумя группами, однако гипогликемии в группе ситаглиптина встречались существенно реже, чем в группе глипизида (4,6 против 23,1 % соответственно).
Приведенные данные о безопасности и эффективности иДПП-4 для пациентов с ХБП согласуются с новыми сведениями о возможной нефропротекции у препаратов данного класса. Так, ситаглиптин в эксперименте значительно улучшал восстановление функции почек лабораторных животных после перенесенной ишемииреперфузии [5]. В одноцентровом пилотном исследовании (n = 36) продемонстрировано уменьшение альбуминурии, систолического и диастолического артериальноого давления (АД) у пациентов с СД 2 типа на терапии ситаглиптином 50 мг/сут с исходным HbA1c > 6,5 % и СКФ > 60 мл/мин [6].
Выбор глиптина при нарушениях функции печени
Случаи увеличения титра ферментов печени при использовании вилдаглиптина редки. При этом уровни ферментов возвращались к нормальным значениям после отмены препарата. Интересен обобщенный анализ данных 38 исследований II и III фаз по применению вилдаглиптина в лечении СД 2 типа (более 7500 и 6000 пациентов в группе вилдаглиптина и в группе препаратов сравнения или
плацебо соответственно). В ходе исследования число пациентов с увеличением верхней референсной границы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза не различалось в группе приема вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки при сопоставлении с группой препаратов сравнения или плацебо [7]. Относительный риск НЯ, связанных с поражением печени, в группе вилдаглиптина оказался равным 0,87 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,64–1,19). Однако на сегодняшний день, согласно инструкции, вилдаглиптин рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, включая лиц с повышенной активностью печеночных ферментов (АЛТ или аспартатаминотрансферазы [АСТ] > 2,5 раза выше верхней границы нормы). Необходим периоди-
ческий контроль уровня трансаминаз при его применении.
Саксаглиптин метаболизируется с участием CYP3A4/5 и должен назначаться с осторожностью при заболеваниях печени [2], без коррекции дозы препарата (в соответствии с инструкцией к нему). С другой стороны ситаглиптин, также в соответствии с инструкцией, одобрен к использованию пациентами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без необходимости коррекции дозы.
Печеночная безопасность ситаглиптина изучалась отдельно для пациентов с СД 2 типа и хроническим вирусным гепатитом С [8]. Уровень HbA1c через 48 недель снизился в среднем на 0,8 % в отсутствие значимых отклонений уровней АЛТ и АСТ и с удовлетворительной переносимостью. Более того, данные последних исследований свидетельствуют о гепатопротекции ситаглиптина. Так, пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и СД 2 типа прием препарата через 4 месяца привел к значимому снижению уровней HbA1c, гликемии, АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидазы [9].
Влияние глиптинов на другие параметры, определяющие
степень сердечно-сосудистого риска
Отсутствие подобного негативного влияния подтверждено результатами мета-анализов данных по всем представленным на отечественном рынке глиптинов [9–11]. В крупнейшем метаанализе по оценке частоты сердечно-сосудистых событий при приеме иДПП-4 было продемонстрировано снижение их числа по сравнению с группами плацебо или других активных препаратов (относительный риск [ОР] = 0,69, 95 % ДИ – 0,528–0,8994; р = 0,006) [12].
Подобная информация крайне важна, поскольку проблема СД 2 типа является не только диабетологической, но и кардиологической вследствие кратного увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. В связи с этим в историческом контексте отказа от целых подгрупп
сахароснижающих препаратов диалектика их применения состоит не просто в безопасности и эффективности, а в кардиологической безопасности и возможной кардиопротективности. Не случайно FDA (Food and Drug Administration) в 2008 г. сформулировало к современным сахароснижающим препаратам рекомендацию “оценить эффект не только сахароснижающий, но и сердечно-сосудистый”.
Кардиопротективные свойства иДПП-4 в настоящее время продолжают изучаться в многоцентровых исследованиях TECOS (ситаглиптин) [13], SAVOR (саксаглиптин) [14], запланировано исследование вилдаглиптина, одной из целей которого является изучение возможности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений [15].
Интересны данные сравнительного исследования, в ходе которого 41 пациент с СД 2 типа и неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином был рандомизирован в группы ситаглиптина (100 мг/сут) и глибенкламида (5 мг/сут) с последующим их приемом в течение 3 месяцев.
В группе ситаглиптина было продемонстрировано значимое снижение уровня триглицеридов в отсутствие такового у глибенкламида (-18,4 ± 45 мг/дл против -0,2 ± 57 мг/дл соответственно; p = 0,018). Кроме того, прием глибенкламида сопровождался увеличением массы тела, в то время как ситаглиптин не оказывал значимого влияния на массу тела (динамика индекса массы тела [ИМТ] – +0,5 ± 1,0 и -0,01 ± 0,9 кг/м2 соответственно; p < 0,001) [16].
Установлено, что постпрандиальные уровни липидов крови как предикторы сердечно-сосудистого риска не менее важны, чем препрандиальные [17, 18]. В двойном слепом РКИ показано благоприятное влияние ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на постпрандиальные показатели липидов крови [19]. Так,
через 6 недель приема ситаглиптина по сравнению с плацебо высоко достоверно снижались площади под кривой постпрандиальной концентрации аполипопротеина (апо)В (-5,1 %; p = 0,002), апо B-48 (-7,8 %; p = 0,03), триглицеридов (-9,4 %; p = 0,006), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (-9,3 %; p = 0,001), свободных жирных кислот (-7,6 %; p = 0,005).
В двойном слепом РКИ с перекрестным дизайном, включившем 20 пациентов с СД 2 типа, через 7 дней
приема вилдаглиптина в дозе 100 мг утром уровни глицерола, триглицеридов, свободных жирных кислот не различались по сравнению с плацебо [20]. Возможно, в этом случае на результат повлиял краткий срок исследования. Так, в другом одноцентровом двойном слепом РКИ прием вилдаглиптина в
дозе 50 мг 2 раза в сутки через 4 недели приводил к значимому снижению площади под постпрандиальной кривой концентрации триглицеридов на 22 ± 11 % (p = 0,037) по сравнению с плацебо [21].
S. Ogawa и соавт. (2011) получили данные по снижению систолического АД со 130,0 ± 37,2 до 119,7 ± 9,4 мм рт. ст. при терапии ситаглиптином в суточной дозе 50 мг через 6 месяцев [22]. При этом отмечена низкая корреляция динамики данного показателя со степенью снижения уровня HbA1c, что предполагает независимое влияние ситаглиптина на АД. Это предположение подтверждается данными другого исследования, в котором прием ситаглиптина пациентами без СД также приводил к статистически значимому снижению систолического АД на 2–3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо [23].
Исследователи теоретически обосновывают данный эффект увеличением почечной экскреции соли, опосредованной увеличением активности глюкагоноподобного пептида-1 [22].
В 24-недельном РКИ оценивали влияние на показатели систолического и диастолического АД комбинаций вилдаглиптина 100 мг/сут и метформина по сравнению с “метформин +плацебо” у пациентов с АГ и СД 2 типа. К концу периода наблюдения продемонстрировано снижение диастолического АД на 1,7 мм рт. ст. (р = 0,0343) в отсутствие достоверных различий в отношении систолического АД между указанными группами [24].
S.I. Harashima и соавт. (2012) в нерандомизированном исследовании показали, что дополнительное назначение ситаглиптина к терапии пероральной сульфонилмочевиной или ее комбинации с метформином через 52 недели приводило к снижению уровней HbA1c, ИМТ, систолического и диастолического АД и экскреции альбумина (соотношение альбумин/креатинин) соответственно на 0,8 % (95 % ДИ – -0,90 – -0,68; p < 0,001), 0,38 кг/м2 (95 % ДИ – -0,72 – -0,04; p < 0,05), 6,7/3,6 мм рт. ст. (95 % ДИ – -10,0 – с -3,4/-4,8 до -2,4; p < 0,001) и 43,2 мг/г (95 % ДИ – с -65,7 до -20,8; p < 0,001) [25].
Эффективность и безопасность использования иДпп-4 в комбинации с инсулинотерапией
Эффективность и безопасность использования иДПП-4 в комбинации с инсулинотерапией привлекают
особое внимание. Комбинации традиционных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) с препаратами инсулина достаточно эффективны в управлении СД 2 типа. Однако со временем для многих пациентов возникают трудности в достижении терапевтических целей в результате прогрессирующего характера течения СД 2 типа, апоптоза β-клеток вследствие терапии препаратами сульфонилмочевины и сопутствующей этому процессу гипертрофии α-клеток [26]. Кроме того, терапия препаратами базального инсулина и готовых смесей инсулина эффективна в достижении целевых значений гликемии натощак, но не всегда способна приводить к адекватному контролю постпрандиальной гликемии [27–29]. В подобных ситуациях на улучшение контроля гликемии можно рассчитывать при дальнейшей титрации дозы инсулина. Однако этот путь имеет ряд серьезных барьеров:рост риска гипогликемий, увеличение массы тела пациента или организационные трудности [30, 31].
В двойном слепом РКИ (n = 641; 7,5 % ≤ HbA1c ≤ 11 %) на фоне монотерапии препаратами инсулина (средней продолжительности действия, длительного действия и готовых смесей) или комбинации инсулина с метформином оценивалась эффективность и безопасность добавления ситаглиптина [32] 100 мг 1 раз/сут или плацебо в течение 24 недель. На 24-й неделе исследования было продемонстрировано достоверное (р < 0,001) снижение уровня HbA1c в группе ситаглиптина (0,6 %) по сравнению с плацебо (0 %) вне зависимости от используемого типа инсулина и приема метформина. Кроме того, ситаглиптин превзошел плацебо в снижении гликемии натощак и постпрандиальной
на 15,0 (0,8 ммоль/л) и 36,1 мг/дл (2,0 ммоль/л) соответственно.
Нежелательные явления были зарегистрированы в группе ситаглиптина и плацебо соответственно в 52,2 и 42,9 %, серьезные НЯ – в 6,2 и 3,4 % случаев. Наиболее частыми НЯ терапии ситаглиптином по сравнению с плацебо были грипп (4,0 против 3,8 %), назофарингит (3,1 против 2,5 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,1 против 3,4 %), инфекции мочевыводящих путей (2,8 против 1,9 %), головные боли (2,8 против 0,9 %). Частота развития гипогликемий в группе ситаглиптина и плацебо составила соответственно 16 и 8 %. У двух пациентов группы ситаглиптина и у одного – группы плацебо были зарегистрированы случаи тяжелой гипогликемии. Не было отмечено значимой динамики массы тела в обеих группах. Сравнение эффективности вилдаглиптина (n = 144; 50 мг 2 раза в сутки)
с плацебо (n = 152) в дополнение к исходно проводимой инсулинотерапии было проведено в многоцентровом 24-недельном двойном слепом РКИ больных СД 2, которым лечение инсулином не обеспечивало достаточного контроля гликемии (HbA1c 7,5–11,0 %) [33].
Скорректированное среднее изменение уровня HbA1c от исходного до конечного (AMΔ) составило 0,5 ± 0,1 % для получавших вилдаглиптин и 0,2 ±0,1 % для получавших плацебо (разница между группами – -0,3 ± 0,1 %; р=0,01). В группе пациентов в возрасте 65 лет и старше средний исходный уровень HbA1c составил 8,5 % для рандомизированных в группу вилдаглиптина (n = 45) и 8,2 % для рандомизированных в группу плацебо (n = 46). В этой возрастной группе AMΔ HbA1c составило -0,7 ± 0,1 % на фоне терапии вилдаглиптином и -0,1 ± 0,1 % на фоне терапии плацебо. Разница между
группами составила -0,6 % (95% ДИ от -1,0 до -0,3; p = 0,001). В подгруппе пациентов моложе 65 лет средний исходный уровень HbA1c был 8,3 % в группе вилдаглиптина (n = 95) и 8,4 % в группе плацебо (n = 103). AMΔ HbA1c составило -0,3 ± 0,1 % в группе вилдаглиптина и -0,2 ± 0,1 % в группе плацебо; разница между группами равнялась -0,1 % (95% ДИ от -0,4 до +0,1; p = 0,361). Таким образом, эффективность вилдаглиптина, отмеченная в общей когорте, касалась в основном пациентов старшей возрастной группы.
Исходно средняя суточная доза инсулина составила 81,2 ± 3,8 ед/сут в группе вилдаглиптина и 81,3 ± 3,9 ЕД/сут в группе плацебо. В ходе наблюдения AMΔ дозы инсулина составило 1,2 ± 2,2 ЕД/сут в группе вилдаглиптина и 4,1 ± 2,1 ЕД/сут в группе плацебо (p = 0,315).
Частота НЯ в группах вилдаглиптина и плацебо была схожей: 81,3 и 82,9 % соответственно; они имели следующий характер: тремор (18,1 и 25%), астению (16,7 и 13,2%), гипергидроз (16,7 и 23 %), головокружение (13,2 и 15,1 %). Все остальные НЯ наблюдались менее чем у 10 % пациентов каждой группы, при этом их частота была сравнимой, в т. ч. и серьезных НЯ: 8,3 и 9,2 % в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно.
Частота гипогликемий была существенно ниже (p < 0,001) в группе вилдаглиптина (113 эпизодов у 33
пациентов в отсутствие тяжелых гипогликемий) по сравнению с плацебо (185 эпизодов у 45 пациентов, из них 7 – тяжелых).
Комбинацию 5 мг саксаглиптина с инсулинотерапией оценивали в плацебо-контролируемом РКИ в течение 24 недель у 455 пациентов (HbA1c – 7,5–11 %), получавших инсулин как монотерапию либо в комбинации с метформином [34]. В результате уровень HbA1c снизился в среднем на 0,73 % в группе саксаглиптина и на 0,32 % в группе плацебо (разница 0,41 %, р < 0,0001). Максимальное
снижение уровня HbA1c происходило к 12-й неделе исследования и сохранялось на протяжении всего периода исследования.
За период исследования НЯ были зарегистрированы у 56,9 % пациентов в группе саксаглиптина и у 59,6 % пациентов в группе плацебо, серьезные НЯ – у 3,9 и 4,0 %, гипогликемии – у 18,4 и 19,9 %, тяжелые гипогликемии –у 1,0 и 1,3 % пациентов соответственно. Наиболее частыми НЯ были следующие: инфекции мочевыводящих путей (5,9 и 6,0 %), грипп (3,0 и 6,6 %), боли в конечностях (1,6 и 6,0 %), периферические отеки (2,0 и 2,6 %), переломы (0,7 и 2,0 %) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. У 1 (0,3 %) пациента группы саксаглиптина была выявлена лимфопения,
разрешившаяся самостоятельно без отмены препарата.
Большой практический интерес представляют результаты 26-недельного открытого рандомизированного параллельно-группового исследования (n = 222) [35], в котором пациенты с СД 2 типа и исходным уровнем HbA1c 7,5–10 %, получавшие комбинацию метформина и любого друго-
го ПССП, были рандомизированы в группы комбинированного использования метформина, ситаглиптина, инсулина детемир (соответственно МЕТ + СИТА + ИДЕТ) и метформина, ситаглиптина, сульфонилмочевины (МЕТ + СИТА + ПСМ). При этом допускалась титрация дозы инсулина детемир.
К концу исследования в группе МЕТ + СИТА + ИДЕТ снижение уровня HbA1c, гликемии натощак превзошло результаты в группе сравнения, в итоге большее число пациентов достигли терапевтической цели (табл. 2, см. рисунок).
Таблица 2. Сравнение эффективности сахароснижающих комбинаций МЕТ + СИТА + ИДЕТ и МЕТ + СИТА + ПСМ [35].
Рисунок. Динамика глюкозы плазмы натощак и после приемов пищи в сравниваемых группах "ИДЕТ+СИТА+МЕТ" и "ИДЕТ+МЕТ+ПСМ".
Все точки постпрандиальной гликемии (через 2 часа после завтрака, обеда, ужина, а также перед сном и в 3 часа ночи) имели статистически достоверную разницу и были существенно ниже (p < 0,001) в группе МЕТ + СИТА + ИДЕТ (см. рисунок). Масса тела снизилась в обеих группах в среднем на 1,7 кг в группе МЕТ + СИТА + ИДЕТ и на 0,8 кг в группе МЕТ + СИТА + ПСМ, но различия в динамике массы тела не достигли статистической достоверности. Оба варианта изменения гипогликемизирующего лечения характеризовались малым количеством гипогликемических реакций, включая дневные, ночные и тяжелые, требовавшие посторонней помощи, без статистически достоверных различий между группами сравнения.
Итак, в представленном обзоре проанализированы накопленные результаты клинических исследова-
ний с различным дизайном, а также их мета-анализов. Важным вопросом является безопасность в отношении функции почек и печени, нередко значительно скомпрометированных как СД 2 типа, так и коморбидными заболеваниями. РКИ детально оценивают безопасность иДПП-4 при снижении функции почек различной степени. Показана удовлетворительная почечная и печеночная безопасность
глиптинов с различиями по отдельным препаратам при сохраняющихся ограничениях в инструкциях к конкретным иДПП-4. Последние исследования отражают некоторую гепатопротекцию ситаглиптина (снижение активности трансаминаз у больных СД 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени), а также нефропротекцию (снижение экскреции альбумина).
В ожидании результатов РКИ, оценивавших кардиологическую безопасность иДПП-4 по конечным точкам, рассмотрено их влияние на другие параметры, определяющие степень сердечно-сосудистого риска. В этом плане оптимистична способность глиптинов, в большей степени ситагиптина, корригировать параметры липидного спектра крови, в т. ч. постпрандиальные, уровни АД, что особенно важно с позиций сердечно-сосудистого риска, систолического АД, а также соотношения альбумин/креатинин.
С учетом прогрессирующего характера течения СД 2 типа крайне важной является проблема эффективности и безопасности использования иДПП-4 в комбинации с инсулинотерапией. Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют в пользу названных позиций для всех трех
анализированных глиптинов. При этом складывается впечатление о несколько большей эффективности ситаглиптина по сравнению с плацебо, оцененной по уровню HbA1c, а также мень-
шем числе НЯ. В контексте важного современного требования к гипогликемизирующей терапии – отсутствия негативного влияния на массу тела [36], представляют существенный практический интерес результаты оригинального исследования P. Hollander и соавт. [35], подтвердившие не только высокую эффективность комбинации метформина, ситаглиптина с инсулинотерапией (детемиром) и ее безопасность в отношении гипогликемий, но и нейтральность касательно прибавки массы тела.
