Введение
Острое (краткосрочное) и долгосрочное (хроническое) потребление алкоголя ассоциировано с повышением рисков развития неблагоприятных исходов для здоровья, при этом, согласно Национальному исследованию потребления лекарственных средств и здоровья населения (2019, National Survey on Drug Use and Health, NSDUH), проведенного в 2019 г. в США, 85,6% людей в возрасте 18 лет и старше сообщили, что употребляли алкоголь в какой-то момент своей жизни, 69,5% сообщили, что употребляли алкоголь в прошлом году, и 54,9% сообщили, что употребляли алкоголь в прошлом месяце [1]. Также в США в 2015–2016 гг. 45,8% населения употребляли как минимум одно рецептурное лекарственное средство (ЛС) в течение последних 30 дней, при этом количество и кратность приема препаратов увеличивались с возрастом как среди мужчин, так и среди женщин [2]. Среди всех фармакологических групп одними из наиболее часто назначаемых были антибиотики и ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. гиполипидемические и β-адреноблокаторы [2]. Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод о высокой вероятности одновременного приема алкоголя и ЛС для лечения сердечно-сосудистой патологии, противомикробных препаратов, что способствует повышению риска развития осложнений фармакотерапии вследствие взаимодействий ЛС с этанолом [1, 2]. Особенно актуально учитывать межлекарственные взаимодействия у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, антиаритмики, антиангинальные средства, пенициллины, препараты для лечения ВИЧ-инфекции.
В данной статье рассмотрены примеры взаимодействия алкоголя и ЛС, применяемых для лечения сердечно-сосудистой патологии, заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), противомикробных препаратов, а также потенциальные риски, ассоциированные с подобным взаимодействием.
ЛС, применяемые для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы
Сердечные гликозиды. Алкоголь-дегидрогеназа (АДГ) является важным ферментом, участвующим в метаболизме дигоксина и дигитоксина [3], поэтому в случае одновременного приема алкоголя и сердечных гликозидов возможно снижение вплоть до полного отсутствия положительного инотропного эффекта данных препаратов [4–6]. Другим потенциальным механизмом взаимодействия между этанолом и сердечными гликозидами является гипокалиемия, возникающая на фоне применения как дигоксина, так и самого алкоголя, что клинически может проявляться нарушениями ритма сердца, рвотой, диареей, колебаниями артериального давления (АД) [7].
Нитроглицерин. У здоровых людей, принимавших в эксперименте одновременно нитроглицерин и алкоголь, отмечено выраженное снижение АД, сопровождающееся рефлекторными изменениями частоты сердечных сокращений (ЧСС). Эти изменения обусловливают повышение риска развития тяжелых нарушений функции органов и систем, в первую очередь головного мозга, а также летального исхода [8, 9].
Амиодарон. В эксперименте на животных (крысах) показано, что введение этанола в малых дозах не оказывает клинически значимого влияния на антиаритмическое действие амиодарона, в то время как большие дозы и более длительное употребление этанола способствовало снижению концентрации препарата в крови и уменьшению его эффективности [10].
Прокаинамид. Прием этанола изменяет фармакокинетику прокаинамида, который метаболизируется полиморфным ферментом N-ацетилтрансферазой (NAT2) [11]. Так, в работе H. Olsen et al. [12] показано, что этанол в дозе 0,73 г/кг, введенный через 1,5 часа после перорального приема прокаинамида, вызвал значительное снижение Т1/2 (171 против 125 минут) и увеличение общего клиренса прокаинамида (532 против 711 мл/мин) без влияния на уровень почечного клиренса прокаинамида или N-ацетилпрокаинамида [12]. Взаимодействие наблюдалось как у пациентов с высокой («быстрые ацетиляторы»), так и с низкой («медленные ацетиляторы») скоростью метаболических процессов. Предлагаемый механизм данного взаимодействия заключается в том, что использование этанола приводит к повышенному образованию ацетил-КоА, который является важным субстратом для образования NAT2, вследствие чего увеличивается элиминация ЛС путем ацетилирования [12].
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил. В исследовании L.А. Bauer et al. [13], в котором этанол в дозе 0,8 г/кг был назначен 10 здоровым мужчинам после приема нескольких доз верапамила (80 мг каждые 8 часов в течение 6 дней), выявлено повышение в сыворотке крови Cmax (106,45±21,40 против 124,24±24,74 мг/кг) и AUC (365,67±93,52 против 475,07±97,24 мг•ч/дл) этанола [13]. В экспериментальном исследовании обнаружено, что при одновременном применении верапамила и этанола наблюдается усиление его отрицательного хронотропного эффекта по сравнению с лабораторными животными (крысами), которым давали только верапамил [14].
Нифедипин. Взаимодействие между этанолом и нифедипином изучалось в перекрестном исследовании S. Qureshi et al. [15], в котором 10 здоровых добровольцев получали 20 мг нифедипина с 75 мл апельсинового сока или равным объемом этанола в дозе 0,8 г/кг. Одновременное употребление верапамила и этанола не приводило к клинически значимым изменениям Cmax,
Тmax или Т1/2 нифедипина. Тем не менее авторы отметили увеличение АUC16 нифедипина на 54% (533 против 346 нг•ч/мл) на фоне одновременного введения этанола. При этом не наблюдалось значительных изменений систолического и диастолического АД, но в группе, получавшей этанол, отмечено более выраженное увеличение ЧСС. Механизм взаимодействия нифедипина и этанола остается неясным.
Фелодипин. Фелодипин является субстратом CYP3A4 [16] Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие между фелодипином и этанолом изучалось D.G. Bailey et al. [17] в перекрестном двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие пациенты с ранее не леченной артериальной гипертензией. Пациенты получали фелодипин в дозе 5 мг совместно с плацебо или этанолом в дозе 0,75 г/кг безжировой массы тела. По сравнению с плацебо совместный прием фелодипина с этанолом был ассоциирован с более значительным снижением общего периферического сосудистого сопротивления в положении лежа на спине (13±2 против 17±2 дин•с/см5) и диастолического АД (68±3 против 75±3 мм рт.cт.), что приводило к увеличению ЧСС (72±3 против 67±2 уд/мин) и сердечного индекса (3,7±0,4 против 3,0±0,3 л/мин/м2). Также при приеме фелодипина и этанола у пациентов чаще возникало головокружение. Одновременное введение этанола не изменяло фармакокинетики фелодипина. Авторы сделали вывод, согласно которому имеется фармакодинамическое, но не фармакокинетическое взаимодействие этанола и фелодипина [17].
β-адреноблокаторы
Так, по данным E.A. Sotaniemi et al. [18], этанол ускоряет элиминацию пропранолола за счет активации изоферментов цитохрома Р-450. В другом исследовании B.S. Grabowski et al. [19] выявили пролонгацию времени наступления эффекта пропранолола на фоне одновременного приема алкоголя за счет увеличения времени абсорбции данного ЛС вследствие уменьшения моторики ЖКТ. В работе F. Guevara [20] у больных артериальной гипертензией, ранее не потреблявших алкоголь, обнаружено усиление антигипертензивного эффекта атенолола на фоне употреблении алкоголя [20].
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Данные исследования in vitro с использованием тканей слизистой оболочки желудка человека и крыс свидетельствуют: АСК подавляет активность АДГ в желудке посредством неконкурентного ингибирования с константой ингибирования (Ki) 8 ммоль/л [21]. Инкубация слизистой оболочки желудка человека с АСК в концентрации 10 ммоль/л ассоциировалась со снижением активности АДГ на 54%. У 5 здоровых мужчин, которые получали стандартный завтрак, прием АСК в дозе 1 г за час до потребления 0,3 г/кг этанола в течение 10 минут был ассоциирован с увеличением Cmax на 39% и на 26% средней AUC этанола [22]. В исследовании Е.В. Truitt et al. [23] обнаружено, что прием АСК в дозе 640 мг уменьшал интенсивность приливов и интоксикации, обусловленных алкоголем, а также небольшое снижение концентрации ацетальдегида в крови. В исследовании R.T. Gentry et al. [24] выявлено, что относительная биодоступность этанола при пероральном приеме 1 г АСК увеличилась на 39% [24]. Таким образом, создается впечатление, будто существует фармакокинетическое взаимодействие между АСК и этанолом. АСК подавляет биодоступность этанола, принятого внутрь, за счет снижения пресистемного метаболизма в желудке. Однако нельзя исключать влияние и других факторов, таких как генетика, диета и исходная активность АДГ и CYP2E1.
Помимо фармакокинетического взаимодействия между АСК и этанолом существуют и фармакодинамические взаимодействия. Одновременный прием этанола в любой концентрации увеличивает риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ, ассоциированного с приемом АСК [25], что обусловлено, во-первых, влиянием этанола на синтез простациклина, во-вторых, аддитивным эффектом АСК и этанола на кровоток в слизистой оболочке ЖКТ, следовательно, ее оксигенацию и целостность [26]. В исследовании J.A. Jakubowski et al. [27] показана способность алкоголя подавлять продукцию тромбоксанов и усиливать антиагрегантное действие АСК, данный эффект этанола дозозависим.
Варфарин
Преимущественно взаимодействие алкоголя и варфарина носит фармакокинетических характер и обусловлено изменением активности изоферментов цитохрома Р-450 печени, а также функциональным состоянием печени. Так, у людей, страдающих алкоголизмом, но не имеющих выраженных патологических изменений в печени, активность изоферментов не меняется, но на фоне приема алкоголя и сопутствующего заболевания печени наблюдается снижение их активности, что клинически будет проявляться повышением риска кровотечений [28–30].
ЛС, применяемые для лечения заболеваний ЖКТ
Препараты, понижающие секрецию соляной кислоты. В исследованиях in vitro показано, что блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин и низатидин) способны ингибировать АДГ в эпителиальных тканях желудка [21, 31–33].
В исследовании A.M. Gupta et al. [34] показано, что введение циметидина в дозе 400 мг 2 раза в сутки ассоциировано с клинически значимым увеличением Cmax этанола (в дозе 0,6 г/кг после еды) в среднем на 45%, у 3 субъектов – более чем в 2 раза. Величина увеличения Cmax этанола на фоне совместного применения с циметидином положительно коррелировала с интенсивностью пресистемного метаболизма этанола. Аналогичные клинические исследования взаимодействия ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в сутки с этанолом также показали возможность увеличиения Cmax и AUC этанола [35–39]. Степень увеличения Cmax и AUC зависит от времени потребления этанола, его концентрации, качества, а также количества одновременно принятой пищи и этнического происхождения испытуемых [40–41]. В клиническом исследовании A.S. Brown et al. [42] не было выявлено влияния ингибитора протонной помпы омепразола на биодоступность и фармакокинетику этанола [42].
Противомикробные ЛС. Антибактериальные ЛС
β-лактамные антибиотики
Влияние этанола на фармакокинетику феноксиметилпенициллина, вводимого перорально в дозе 2 ЕД здоровым добровльцам (n=6; 3 мужчины и 3 женщины), оценивали R.L. Lindberg et al. [43] и выявили, что этанол в дозе 1 г/кг не влиял на Cmax, Tmax, T1/2, AUC и 24-часовую экскрецию пенициллина с мочой. В другой работе [44] изучались потенциальные взаимодействия между амоксициллином (в дозе 500 мг) и этанолом у 8 здоровых добровольцов [44]. В данной работе показано, что этанол изменял скорость абсорбции и Tmax амоксициллина без значительного влияния на Cmax и AUC. На основании полученных данных авторы сделали вывод: этанол изменяет скорость, но не степень абсорбции амоксициллина.
Эритромицин
M.I. Morasso et al. [45] изучали изменения фармакокинетики эритромицина под действием этанола в дозе приблизительно 0,5 г/кг на 9 здоровых мужчинах и женщинах. Этанол принимался одновременно с эритромицином, затем через 2,5 часа после приема эритромицина. По сравнению с водой (группа плацебо) совместный прием этанола и эритромицина привел к снижению Cmax эритромицина на 15% (0,89±0,32 против 0,76±0,29 мг/л) и к снижению AUC эритромицина на 27% (3,38±1,01 против 2,48±0,84 мкгхмин/мл). Механизм данного взаимодействия пока остается неясным.
Ципрофлоксацин
U. Fuhr et al. [46] и F. Kamali [47] изучали влияние ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней) на фармакокинетику этанола (30 г) на 12 здоровых добровольцах. По сравнению с плацебо ципрофлоксацин не изменял Cmax, Тmax или AUC этанола. Кроме того, ципрофлоксацин не оказывал аддитивного действия на скорость психомоторных реакций, измененных на фоне приема алкоголя. Авторы пришли к выводу, согласно которому клинически значимое взаимодействие между ципрофлоксацином и этанолом отсутствует. Этот результат согласуется с тем фактом, что ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1A2, но не CYP2E1, таким образом, вероятность фармакокинетического взаимодействия между ципрофлоксацином и алкоголем мала.
Тетрациклин
Влияние этанола на фармакокинетику тетрациклина изучалось в работе C. Seitz et al. [48] на 9 здоровых добровольцах, и было выявлено, что одновременное употребление алкоголя (150 мл коктейля писко сауэр – примерная доза этанола 0,27 г/кг) вызвало значительное увеличение Cmax (9,31 против 12,36 мг/л) и AUC (62,65 против 94,28 мг•ч/л) тетрациклина, что свидетельствует о повышении его биодоступности.
Изониазид
Изониазид – противотуберкулезный препарат, который метаболизируется в основном с помощью NAT2 [49] и оказывает как ингибирующее, так и стимулирующее влияние на активность различных изоферментов цитохрома P-450. Клинически важно то, что изониазид является ингибитором CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также индуктором CYP2E1, поэтому потенциально изониазид может вступать во взаимодействие с алкоголем [16, 50–51]. Влияние приема этанола (однократно в дозе 0,73 г/кг за час до приема изониазида и затем 0,11 г/кг каждый час в течение 7 часов) на фармакокинетику изониазида (200 мг перорально) оценивали на 16 здоровых мужчинах: изменения Cmax, Тmax, AUC не обнаружено [52]. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод: несмотря на теоретически возможное фармакокинетическое взаимодействие между изониазидом и этанолом, на практике вероятность его реализации, по-видимому, невелика.
Противовирусные ЛС
Абакавир
Абакавир – нуклиозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), основными путями метаболизма которого являются окисление с участием АДГ и глюкуронизация [53], что обусловливает высокий потенциал взаимодействия с этанолом. J.A. McDowell et al. [54] изучали возможное фармакокинетическое взаимодействие между абакавиром и этанолом у 25 мужчин, инфицированных ВИЧ, которые получали абакавир в дозе 600 мг и этанол в дозе 0,7 г/кг. Было показано, что абакавир не влиял на фармакокинетику этанола, но при этом этанол увеличивал AUC12 абакавира на 41%, а также его Cmax на 15% и Т1/2 на 26% [54].
Эфавиренз
Эфавиренз – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, интенсивно метаболизирующийся CYP2B6 и CYP3A4/5 [16, 55]. E.F. McCance-Katz et al. [56] изучали потенциальные фармакокинетические взаимодействия эфавиренза с этанолом в дозе 1 г/кг массы тела у 10 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые на момент проведения исследования не получали ритонавир. Прием эфавиренза с алкоголем сопровождался более низкой концентрацией алкоголя в крови с уменьшением Cmax этанола на 12%, снижением концентрации алкоголя в крови на 62,5% через 8 часов и общим снижением AUC8 этанола на 14%. При этом, несмотря на снижение концентрации этанола в сыворотке крови под действием эфавиренза, у пациентов не наблюдалось выраженного снижения эффектов алкоголя, что позволяет предположить наличие фармакодинамического взаимодействия между алкоголем и эфавирензом [56].
Маравирок
Маравирок – антагонист хемокиновых рецепторов ССR5 (C-C-рецептор хемокина 5), препятствующий проникновению ВИЧ внутрь клетки, является субстратом CYP3A4 [57]. В исследовании V.A. Gruber et al. [58], проведенном у 10 здоровых мужчин и женщин, получавших одновременно этанол в дозе 1 г/кг и маравирок, этанол не оказывал влияния на фармакокинетику маравирока, в то время как маравирок увеличивал AUC8 этанола на 12%.
Ритонавир
E.F. McCance-Katz et al. [56] изучали взаимодействие этанола и ритонавира, который одновременно является субстратом и ингибитором CYP3A4 [59]. Было выявлено, что у пациентов, принимавших комбинацию ритонавир+алкоголь, концентрация алкоголя в крови была стабильно ниже по сравнению с пациентами, принимавшими только этанол в дозе 1 г/кг.
Полученные данные позволяют предполагать, что ритонавир снижает биодоступность этанола. Потребление этанола не повлияло на фармакокинетику ритонавира.
Другие ЛС
Орлистат
Орлистат – ЛС для лечения ожирения, плохо всасывается в ЖКТ, а та его часть, что достигла системного кровотока, выводится преимущественно почками в неизмененном виде [60]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 30 здоровых мужчин с нормальной массой тела изучались потенциальные взаимодействия между орлистатом и этанолом [61]. Для этой цели было сформировано три группы пациентов по 10 человек: орлистат+плацебо или орлистат+этанол или плацебо+этанолом. Обследуемые лица в каждой группе получали высококалорийную (2500 ккал/сут) диету с высоким содержанием жиров (30% жира). Прием орлистата (120 мг 3 раза в сутки) не повлиял на фармакокинетику этанола. Точно так же одновременный прием этанола (40 г) не изменил эффективность орлистата в отношении ингибирования всасывания пищевых жиров во время краткосрочного лечения (6 дней) орлистатом [61].
Варденафил
Варденафил – ингибитор фосфодиэстеразы-5, который метаболизируется CYP3A4 и CYP3A5 [62]. Вероятность его потенциального взаимодействия с этанолом оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 12 здоровых мужчин [63]. Было сформировано три группы: варденафил 20 мг+этанол 0,5 г/кг, варденафил+плацебо и этанол+плацебо. Во всех трех группах оценивали фармакокинетику варденафила, метаболита варденафила М-1 и этанола, а также фармакодинамические параметры, в т.ч. ЧСС, систолическое и диастолическое АД. Было выявлено, что фармакокинетические параметры варденафила не изменялись при одновременном приеме этанола. Кроме того, не было обнаружено значительных различий в уровне систолического и диастолического АД между группами. В группах варденафил 20 мг+этанол и этанол+плацебо отмечена значительно более высокая ЧСС, средняя ЧСС в этих двух группах статистически значимо не различалась. Поскольку другие ингибиторы фосфодиэстеразы-5, такие как силденафил, тадалафил, имеют сходный метаболизм, вполне вероятно, что они также не имеют фармакокинетических взаимодействий с этанолом.
Заключение
Таким образом, одновременное применение алкоголя и ЛС, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, патологии органов ЖКТ и антибактериальных препаратов, может быть связано с увеличением рисков развития осложнений фармакотерапии вследствие фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, которые обязательно следует принимать во внимание при подборе лекарственной терапии, но все же более эффективной стратегией будет исключение совместного применения алкоголя и ЛС.
Вклад авторов. Д.А. Сычев, О.Д. Остроумова – написание текста статьи, критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации. А.П. Переверзев – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных.
