Введение
Онкологические заболевания (ОЗ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в мире: в 2012 г. было выявлено около 14 млн их новых случаев [1]. По данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, наиболее распространенные ОЗ в России – это рак легких, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак шейки и тела матки и меланома.
Российские данные согласуются с общемировыми, по материалам обзора American Cancer Society за 2016 г., сохраняется высокая заболеваемость (более 40 тыс. заболевших в год в абсолютных значениях) раком молочной железы, колоректальным, бронхолегочным раком, раком мочевого пузыря, множественной миеломой, острыми лейкозами (острый лимфобластный лейкоз), неходжкинской лимфомой (лимфогранулематоз).
Это предопределяет широкую распространенность химиотерапевтических препаратов в клинической практике. Химиотерапия (ХТ) является неотъемлемой частью лечения пациентов с ОЗ, однако она ассоциирована с медикаментозными побочными эффектами – немедленными или отсроченными, имеющими плейотропное воздействие и ухудшающими качество жизни пациента вплоть до инвалидизации.
Для определения негативного воздействия химиопрепаратов на нервную систему предложен термин нейротоксичности, которая при системном введении цитостатиков наиболее часто имеет периферический характер, т.е проявляется в виде полиневропатий.
Центральные отделы нервной системы защищены от проникновения таких высокомолекулярных полярных соединений, как химиопрепараты, относительно непроницаемым гематоэнцефалическим барьером.
Химиопрепараты, наиболее часто ассоциированные с невропатиями, – это аналоги платины, антитубулины, ингибиторы протеосом, моноклональные антитела и др. Широкий спектр солидных и гематологических опухолей в настоящий момент требуют терапии этими препаратами [2].
С учетом наличия протоколов коррекции побочных эффектов со стороны других органов и систем (нефротоксичность, побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, подавление гемопоэза), такой побочный эффект, как полиневропатия, ассоциированная с ХТ, выходит на первый план в связи с отсутствием методов профилактики и специфического лечения, а также крайне ограниченным эффектом от симптоматической терапии [3].
По своей природе полиневропатия, ассоциированная с ХТ, в подавляющем большинстве случаев представляет собой преимущественно сенсорную полиневропатию, которая развивается после достижения кумулятивной дозы препарата. Полиневропатия чаще является хронической, в некоторых случаях (при применении цисплатина) отсроченной [4].
Невропатия, ассоциированная с ХТ, рассматривается работниками здравоохранения как неизбежная плата за жизнеспасающую противоопухолевую терапию, хотя нейротоксичность зачастую достигает дозолимитирующей выраженности.
Пациенты в свою очередь склонны рассматривать полиневропатию как одно из тяжелейших последствий лечения, которое существенно снижает качество их жизни и долгосрочно влияет на повседневную активность [2].
Эпидемиология полиневропатии, ассоциированной с ХТ
ОЗ являются второй по частоте причиной смерти как в мире, так и в России. По данным Росстата за 2016 г., ОЗ были причиной смерти в 16% случаев. Высокая смертность отражает высокие превалентность и инцидентность различных ОЗ.
В России отмечается нехватка статистических данных по распространенности ОЗ в связи с отсутствием достоверных продолжительных популяционных эпидемических исследований. Однако данные отдельных регионов России в целом подтверждают общемировой тренд распространенности ОЗ.
Большинство современных протоколов ХТ включают препараты, ассоциированные с возникновением периферической нейротоксичности, для которой, за исключением острых полиневропатий на фоне приема оксалиплатина и паклитаксела, характерна манифестация в виде хронических, преимущественно сенсорных, полиневропатий, которые развиваются после достижения кумулятивной дозы препарата.
О распространенности полиневропатии как побочного эффекта ХТ можно судить на примере того, что протоколы адъювантной терапии при колоректальном раке подразумевают назначение химиопрепаратов, индуцирующих нейротоксичность начиная со II стадии заболевания, в то время как только у 21,3% больных в США диагноз ставится на I стадии [5], что делает необходимым длительное применение цитостатиков с достижением порога кумулятивной дозы, после которого развивается нейротоксичность.
Наибольшую угрозу представляют тяжелые невропатии. Они не только значимо ухудшают качество жизни пациента в связи с длительно сохраняющимся неврологическим дефицитом, но и могут приводить к уменьшению объема или отмене ХТ, что потенциально ухудшает прогноз по выживаемости и ожидаемой продолжительности жизни.
Данный феномен получил название дозолимитирущей нейротоксичности и является основным фактором отмены «успешно работающей» ХТ [6].
В настоящий момент отсутствуют общепринятые протоколы диагностики периферической нейротоксичности на фоне применения ХТ, что делает постановку диагноза полиневропатии, ассоциированной с ХТ, сугубо эмпирической, основанной на мнении врача-клинициста.
В то же время разработка протоколов диагностики и ведения полиневропатий, ассоциированных с ХТ, является крайне необходимой для исследования факторов риска, факторов предрасположенности к развитию невропатии и созданию персонифицированных подходов к ХТ.
При возникновении полиневропатии у пациента, получающего ХТ в связи с ОЗ и накопившего необходимую кумулятивную дозу химиопрепарата, несмотря на кажущуюся очевидность диагноза, необходима верификация причины невропатии, т.е. дифференциальный диагноз между полиневропатией, ассоциированной с ХТ, и прочими полиневропатиями, включая специфические, связанные с ОЗ. Метаболические и эндокринные факторы являются редкой причиной невропатии у онкологических больных [6]. Для паранеопластических невропатий характерен дебют в начале онкопроцесса, хотя изредка могут встречаться невропатии, возникающие во время лечения, например дизиммунные невропатии при лимфоматозах [7]. Прямая неопластическая инфильтрация может встречаться при нейролимфоматозах, лейкемии, редко – при карциноме и может мимикрировать хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию.
Нехватка достоверных данных является критической проблемой ввиду оспариваемости интуитивно понятных данных: так, роль синергизма действия различных нейротоксинов показана лишь в отношении некоторых из них, наличие предсуществующего поражения нервов также не всегда приводит к более выраженной лекарственного нейротоксичности, хотя это и определено для сахарного диабета [6].
По данным зарубежной литературы, инцидентность полиневропатии, ассоциированной с ХТ, в популяции пациентов с ОЗ оценивается в 1–12% [9], хотя есть сообщения, которые позволяют предположить, что превалентность этого феномена растет. В случае поли-ХТ инцидентность возрастает до 38% [8], что согласуется с данными последних исследований: 30–40% пациентов, получавших нейротоксическую ХТ, будут страдать от полиневропатии разной степени выраженности [3].
В настоящий момент большинство шкал и опросников для оценки полиневропатий не переведены или не валидизированы для русского языка. А в русскоязычных исследованиях не фокусируется внимание на распространенности и эпидемиологических характеристиках данного феномена [11–13].
Полиневропатия, ассоциированная с ХТ, не может быть рассмотрена как гомогенный синдром в связи с различным патогенезом цитостатических препаратов, для которых схожими являются только симптомы и локализации поражения в пределах периферической нервной системы.
Что касается факторов, предрасполагающих к развитию невропатии при применении разных химиотерапевтических препаратов, их вклад должен быть отдельно и взвешенно оценен.
К наиболее вероятным факторам риска относятся:
- воздействие нейротоксинов в анамнезе;
- наследственные невропатии;
- употребление алкоголя;
- сахарный диабет;
- высокий уровень сывороточного креатинина;
- вид ОЗ;
- возраст >65 лет (возрастзависимая потеря аксонов).
Наиболее часто полиневропатию вызывают дериваты платины, таксаны, алкалоиды барвинка, ингибиторы протеосом (бортезомиб) и иммуномодуляторы (талидомид). Существует и список препаратов, применение которых редко ассоциировано с развитием периферических невропатий: подофиллин, метотрексат, гемцитабин, фторурацил [3].
Накопленный массив данных позволяет определить и частоту встречаемости различных симптомов полиневропатии у пациентов, страдающих различными видами рака: например, высокая превалентность невропатической боли была описана у «долгожителей» (long-term survivors) при раке молочной железы, раке яичников и тератомах. Это, однако, пока не позволяет делать какие-либо достоверные выводы о причинах такой закономерности.
Имеются трудности и в объективном исследовании поражения периферических нервов: исследования проводимости по нерву лишь умеренно коррелируют с жалобами пациента, как и с оценкой клинициста.
Генетические факторы играют роль в развитии полиневропатий: так, пациенты с болезнью Шарко–Мари–Тута могут иметь высокую подверженность и тяжесть медикаментозной полиневропатии, особенно при назначении алкалоидов барвинка, что особенно актуально при субклинической выраженности болезни у носителей гена. Многочисленные исследования подтверждают наличие генетически детерминированных вариантов развития нейротоксичности таксанов (паклитаксела) алкалоидов барвинка розового (винкристина, винбластина), аналогов платины, ингибиторов протеасом (бортезомиба, карфилзомиба), иммуномодуляторов (талидомила, леналидомида, помалидомида) и их комбинаций [8].
Проблема полиневропатий, ассоциированных с ХТ, связана не только с тем, что это частое осложнение приводит к снижению качества жизни людей, переживших ОЗ, но и с тем, что это основной дозолимитирущий побочный эффект ХТ. В силу этого уточнение демографических, этиологических и патогенетических факторов риска возникновения тяжелой полиневропатии особенно актуально.
Патогенетические особенности полиневропатии, ассоциированной с ХТ
Патогенез химиотерапевтически индуцированных полиневропатий остается недостаточно изученным при применении всех типов химиопрепаратов. Наиболее известными являются модели повреждения при применении дериватов платины, оксаплатина, алкалоидов барвинка, таксанов и эпотилона [3].
В настоящий момент основными механизмами повреждения считаются нарушение аксонального транспорта, нарушение ядерных и митохондриальных процессов в нейронах спинальных ганглиев.
Спинальный ганглий является основной мишенью для препаратов платины [14]. В них происходит кумуляция препарата с развитием двух известных эффектов, приводящих к апоптозу чувствительных нейронов: образование дериватов «платина–ДНК» с нарушением клеточного цикла и взаимодействие с митохондриальной ДНК, ведущее к оксидативному стрессу. Оба этих эффекта реализуются в спинальных ганглиях за счет проницаемости гематоэнцефалического барьера на этом уровне. Феномен coasting («движение по инерции»), т.е. сохранение выраженности симптомов полиневропатии или их усиление после отмены цисплатина, по последним данным [6], объясняется отсутствием механизмов репарации митохондриальной ДНК. Накопленная и непочиненная Pt-ДНК в митохондриях может вести к постепенному истощению митохондриальных белков в связи с нарушением транскрипции после отмены ХТ.
Для препаратов, повреждающих цитосклет, характерен другой патогенез, который проявляется в виде аксонопатии. К этой группе химиопрепаратов относят алкалоиды барвинка, индуцирующие деполимеризацию тубулина, таксаны и эпотилоны, стимулирующие его патологическую полимеризацию [6].
В отличие от центральной нервной системы периферические аксоны не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков путем прямой диффузии проникать в нервные волокна из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждение тубулина и ряда других белков цитоскелета, чье нормальное функционирование критически важно для аксонального транспорта.
Для острой оксалиплатиновой невропатии в качестве причины рассматривается дисфункция потенциалзависимых натриевых каналов, что объясняет положительный эффект при назначении карбамазепина [15].
Относительно новые препараты моноклональных антител (ипилимумаб, тремелимумаб, пембролизумаб, ниволумаб) ассоциированы с развитием иммунно-опосредованных воспалительных невропатий [6].
Клиническая картина полиневропатии и ее особенности при терапии различными цитостатиками
Большинство химиотерапевтически индуцированных полиневропатий являются сенсорными. Моторные и автономные нарушения могут присутствовать, однако встречаются редко. Вегетативные нарушения могут проявляться в виде атонии мочевого пузыря, импотенции, ортостатической гипотензии и нарушения ритма сердца. Редким, но жизнеугрожающим осложнением является острая динамическая кишечная непроходимость из-за атонии кишечника.
Преимущественно сенсорные полиневропатии дебютируют с возникновения онемения, покалывания в дистальных отделах нижних конечностей, часто пациенты затрудняются четко описать свои ощущения. Дизестезии встречаются гораздо чаще болевого синдрома. При вовлечении проприоцептивных волокон могут развиться сенсорная атаксия и нарушение походки [2].
У пациентов может развиваться широкий спектр положительной сенсорной симптоматики: парестезии и дизестезии, ощущение покалывания, жжения, ощущение распирания, ощущение прохождения электрического разряда и ноющая боль. Некоторые пациенты сообщают о симптоме Лермитта, что может объясняться гибелью нейронов спинального ганглия.
К более редким симптомам относят синдром Рейно, возникновение которого описано при назначении препаратов платины, особенно цисплатина. При приеме таксанов, гемцитабина описаны миалгии, что не связано напрямую с невропатией, однако коррелирует с ее выраженностью.
Вегетативная недостаточность встречается крайне редко, ассоциирована с приемом дериватов платины, таксанов, алкалоидов барвинка. При приеме алкалоидов барвинка также отмечается симметричное дистальное снижение мышечной силы.
Острая оксалиплатиновая невропатия – феномен, который встречается у 85–95 % людей, получавших оксалиплатин. Она проявляется пероральными и дистальными парестезиями или дизестезиями. Примерно у 1–2% пациентов развивается фаринголарингеальные дизестезии с ощущениями трудности при дыхании и глотании.
Это может быть предотвращено в последующих циклах ХТ пролонгацией инфузии оксалиплатина до 6 часов, что приведет к снижению пика плазматической концентрации и снижению выраженности дисфункции потенциалзависимых Na-каналов.
Редко чувствительные феномены сопровождаются тетаноподобными мышечными сокращениями в дистальных отделах конечностей или челюсти, что, вероятно, связано с гипервозбудимостью мотонейронов. Острая невропатия является доброкачественной и полностью регрессирует в течение часов или нескольких дней. Ее характерной чертой является то, что симптомы вызываются или усиливаются холодовым раздражением [15].
Диагностика полиневропатии, ассоциированной с ХТ
В настоящий момент общепринятые протоколы диагностики невропатий, связанных с ХТ, отсутствуют [16, 15]. Создание таких протоколов является важным направлением изучения невропатии, а их нехватка создает сложности в понимании такого комплексного феномена.
Представление о полиневропатиях, ассоциированных с ХТ, развивается уже долгое время – после того как исследователи и клиницисты впервые обратили внимание на эту проблему. Было предложено множество методов оценки, хотя изначально все шкалы и опросники концентрировали свое внимание на болевых феноменах этого состояния [8]. В то же время именно неболевые проявления невропатии наиболее часто причиняют наибольшее неудобство пациента, кроме того, с них чаще всего и дебютируют невропатии, ассоциированные с ХТ [6].
Кроме проблем субъективной оценки отмечаются и трудности в объективной оценке – исследование нервной проводимости лишь умеренно коррелируют с выраженностью симптомов, является дорогостоящим и трудновалидизируемым.
Профилактика и лечение полиневропатий, ассоциированных с ХТ
В настоящий момент отсутствуют доказанные методы патогенетической терапии полиневропатий, ассоциированных с ХТ [6, 17]. Предполагаемые патогенетические препараты должны обладать двумя свойствами – быть эффективными в лечении невропатий и не уменьшать эффективность химиопрепарата.
В различных исследованиях изучалась нейропротективная роль глутатиона, амифостатина и α-липоевой кислоты, которая не была подтверждена. Ряд исследований сообщают о вероятном эффекте внутривенного введения кальциево-магниевой смеси. Карбамазепин эффективен при острой оксалиплатиновой невропатии, что связывают с его действием на потенциалзависимые натриевые каналы.
Таким образом, ведение пациентов, страдающих от подобных невропатий, предполагает симптоматический подход с элементами реабилитации.
По аналогии с другими болевыми нейропатиями для купирования болевого синдрома предлагается прием антиконвульсантов (габапентин, прегабалин). Недавнее исследование показало эффективность пластырей с капсаицином для лечения болевой невропатии [18].
Отдельной проблемой является преобладание в клинической картине неболевых синдромов, которые менее чувствительны к симптоматической медикаментозной терапии.
Кроме медикаментозного лечения используются различные нестандартизированные реабилитационные стратегии, в отношении которых нет четкого понимания как эффективности, так и безопасности в связи с их возможным влиянием на онкологический процесс [19].
