Артериальная гипертензия и инсульт
Каждый второй инсульт возникает вследствие повышения артериального давления (АД) независимо от пола и возраста [1]. У лиц с артериальной гипертензией (АГ) вероятность развития мозгового инсульта (МИ) в 3–4 раза выше, чем у «нормотоников» [4]. В целом риск развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, облитерирующий процесс в периферических артериях) имеет более сильную корреляцию с уровнем систолического АД (САД), чем диастолического (ДАД), во всех возрастных группах. Повышение САД и ДАД вносят различный вклад в риск МИ. Даже небольшое увеличение САД, в среднем на 2 мм рт. ст., приводит к 10 %-ному возрастанию риска МИ [3]. Повышение САД ≥ 140 мм рт. ст. при нормальном или сниженном ДАД, проявляющееся изолированной систолической АГ, служит наиболее распространенной формой АГ у пожилых людей, а также основным фактором риска развития МИ и других сердечно-сосудистых осложнений в этой возрастной группе [5]. Установлено, что изолированная систолическая АГ увеличивает смертность от сердечно-сосудистой патологии в 2–5 раз и общую смертность на 51 % по сравнению с таковой у лиц, имеющих нормальные цифры АД.
Важным показателем состояния сосудистой стенки и прогностическим признаком развития и течения МИ является пульсовое давление (ПД), рассчитываемое как разность между уровнями САД и ДАД. ПД рассматривается как маркер жесткости сосудистой стенки крупных артерий [6] и свидетельствует о возрастных изменениях в этих сосудах [7]. Увеличение ПД связано с высокой частотой каротидного стеноза [8, 9], снижением уровня мозгового кровотока [10, 11] и считается независимым предиктором высокой смертности при МИ [12, 13], особенно у пожилых людей [14]. Повышение ПД на 10 мм рт. ст. связано с 11 %-ным увеличением риска МИ [15].
Мета-анализ 61 исследования (более 1 млн пациентов, средний период наблюдения – 12 месяцев) показал, что снижение САД на 2 мм рт. ст. сопровождается уменьшением смертности от ишемической болезни сердца на 7 % и от МИ – на 10 % [3]. По результатам мета-анализа, коррекция САД приводила к уменьшению риска развития инсульта, прежде всего геморрагического.
Лучший предупреждающий эффект от антигипертензивной терапии (АГТ) наблюдается у пациентов с отсутствием в анамнезе транзиторных ишемических атак и/или МИ, т.е. в первичной профилактике инсульта (ППИ), а также у лиц моложе 60 лет. С возрастом связь между снижением АД и уменьшением риска развития МИ ослабевает [16].
Неоднозначность представления о целевом уровне АД
Несмотря на неопровержимые доказательства того, что АГ является важнейшим фактором риска МИ, до недавнего времени ни в одном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) не были представлены данные по т.н. целевому уровню АД для эффективной профилактики инсульта [17]. Единственными на сегодняшний день являются результаты РКИ SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes), представленные в 2013 г. на Международной конференции по инсульту (ISC – International Stroke Conference). В исследование были включены 3020 пациентов из 81 центра, средний возраст составил около 63 лет. Достижение целевого уровня САД ниже 130 мм рт. ст. привело к достоверному снижению относительного риска геморрагического инсульта (относительный риск [ОР] = 0,37; р = 0,03) на 60 %, а также продемонстрировало тенденцию к уменьшению частоты ишемического инсульта (ОР = 0,84; р = 0,19). Для определения целевого уровня АД в Национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике, разработанных Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов в 2011 г. [18] и обновленных в 2013 г., руководстве по диагностике и терапии АГ Европейского общества по артериальной гипертензии ESH (European Society of Hypertension) и Европейского кардиологического общества ESC (European Society of Cardiology) [19] предлагается при назначении АГТ учитывать наличие или отсутствие других факторов риска сосудистых осложнений, сопутствующих заболеваний и органных повреждений. Рекомендуемый уровень САД при лечении всех пациентов с АГ, кроме лиц пожилого возраста с высоким исходным САД, составляет < 140 мм рт. ст. Предпочтительным целевым уровнем ДАД остается < 90 мм рт. ст., за исключением лиц с сахарным диабетом (СД), которым ДАД следует удерживать ≤ 80 мм рт. ст. [20]. Однако данные 2013 г., основанные на результатах новых РКИ и систематических обзорах, не продемонстрировали преимуществ и целесообразности понижения АД < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД, кардиоваскулярным заболеванием или почечной недостаточностью.
В руководстве JNC VIII (Joint National Committee, 2014) по ведению больных АГ, подготовленном специалистами США, подчеркиваются зависимость начала АГТ и ее целевого уровня от возраста пациентов [21]. Для лиц старше 60 лет рекомендуется начинать лечение при АД > 150/90 мм рт. ст. Данный показатель АД рассматривается в этой возрастной группе как целевой уровень. Но если на фоне АГТ давление опускается ниже 150/90 мм рт. ст. и это не сказывается негативно на состоянии пациента, лечение следует продолжить. В возрастной группе 30–59 лет применять АГТ следует при ДАД 90 мм рт. ст. и выше. У пациентов 18–29 лет при наличии СД и/или хронической болезни почек (ХБП) АГТ показана при САД 140 мм рт. ст. и выше и ДАД 90 мм рт. ст. и выше.
Представленные данные можно рассматривать как рекомендации для ППИ. Но все пациенты, перенесшие инсульт, имеющие, как правило, несколько сопутствующих заболеваний, относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, и согласия экспертов по целевому уровню АД у этой категории больных не достигнуто.
Выбор антигипертензивных препаратов
Для АГТ целесообразно использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. В настоящее время для лечения АГ рекомендовано пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), β-адреноблокаторы (β-АБ) и диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые блокаторы ренина. Основываясь на результатах РКИ, можно полагать, что ни один из основных классов АГП не имеет существенного преимущества в плане снижения АД [18–20]. C.M.M. Lawes и соавт. в обзоре, посвященном АД и инсульту, отмечают, что уменьшение ДАД на 5 мм рт. ст. и САД на 10 мм рт. ст. приводит к снижению ОР развития инсульта на 30–40 % независимо от применяемого АГП [16].
Значение АГТ в ППИ показано в таких исследованиях, как SYST-Eur, LIFE, ALLHAT, в которых доказана эффективность АК (нитрендипина), иАПФ (лозартана) и диуретика (хлорталидона). В общей популяции пациентов, страдающих АГ, начинать лечение можно с любого АГП, в пожилом возрасте целесообразно первыми использовать тиазидные диуретики или АК [20].
Как уже отмечено выше, в современных рекомендациях по лечению АГ большое внимание кроме возрастного аспекта уделяется сопутствующим заболеваниям и состоянию пациентов. При выборе групп АГП в Европейских ESH/ESC (2013) и Американских JNC (2014) руководствах [19, 21] рекомендуется обращать особое внимание на наличие у пациентов СД, ХБП и протеинурии. Начинать лечение при этих сопутствующих процессах следует с иАПФ и БРА. Благоприятное действие этих препаратов объясняют их ренопротективным эффектом. Тем не менее применение АГП этих групп требует мониторинга уровня креатинина и электролитов, прежде всего калия. При необходимости следует снизить дозу или полностью отменить препарат.
В Европейских рекомендациях 2012 г. по лечению сердечной недостаточности (СН) указывается, что, если у пациентов с хронической СН АД не контролируется на фоне приема иАПФ, β-АБ и диуретиков, следует назначать АК (амлодипин или фелодипин) [22]. Рекомендация основана на результатах РКИ АSCOT, в котором амлодипин уменьшал число первичных фатальных и нефатальных МИ лучше, чем атенолол (+23 %) [23, 24]. АК положительно влияют на вариабельность АД, а это может вносить существенный вклад в профилактику МИ и оптимизацию АГТ.
Таким образом, четыре основных класса АГП (АК, иАПФ, БРА и тиазидные диуретики) рекомендуются для ППИ. Применение комбинации этих препаратов в фиксированных дозах может увеличивать приверженность пациента к лечению и сохранять эффект АГТ на более длительное время.
Контроль АД – это краеугольный камень и вторичной профилактики инсульта. У пациентов, перенесших МИ, повышенное АД ассоциирует с высоким риском повторного инсульта, хотя количественные параметры такой связи уточнить до сих пор не удалось. Наиболее спорным остается вопрос об оптимальном уровне АД, который следует поддерживать у больных после МИ, т.к. существует реальная опасность ухудшения церебральной гемодинамики и нарастания неврологического дефекта при чрезмерном снижении АД, особенно у пожилых пациентов с двусторонним гемодинамически значимым стенозированием сонных артерий (сужением диаметра более 70 %) [25, 26].
К исследованиям, доказавшим эффективность АГТ при вторичной профилактике инсульта, относятся PATS, HOPE, PROGRESS, MOSES.
В первом из них на фоне лечения тиазидным диуретиком (индапамидом) риск развития повторного инсульта снизился на 29 % [27]. Во втором – добавление иАПФ (рамиприла) к базовой и антиагрегантной терапии снижало ОР инсульта и смерти на 32 % по сравнению с плацебо [28]. Монотерапия иАПФ (периндоприлом) в РКИ PROGRESS уменьшала риск инсульта на 28 %, при комбинированной терапии (периндоприл в сочетании с индапамидом) эффект возрастал до 43 % [4, 29]. В исследовании MOSES также показано снижение риска повторного инсульта при приеме БРА (эпросартана) и АК (нитрендипина), причем на фоне эпросартана эффект был на 25 % выше [18].
Важным результатом РКИ HOPE и PROGRESS следует признать доказанный профилактический эффект АГТ в виде снижения риска развития повторного инсульта даже у лиц с нормальным АД. Анализ результатов исследования HOPE показал, что только 40 % эффективности рамиприла можно связать с его антигипертензивным действием, остальное – с возможным нейпротекторным эффектом и защитой эндотелия [28].
К настоящему времени стало очевидным, что положительный эффект АГТ обусловлен не только снижением АД, но и протективными свойствами АГП в отношении органов – мишеней АГ (сосудов, сердца, мозга, почек). Подобными эффектами обладают лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Этой системе отводится важная роль в регуляции АД и электролитного баланса. Активация РААС принимает участие в патогенезе АГ и многочисленных сердечно-сосудистых осложнений, таких как МИ, инфаркт миокарда, нефропатия, хроническая СН и др. [30, 31]. Еще в 1970-е гг. появилось две группы АГП, влияющие на РААС, – это иАПФ и БРА, и если вначале они рассматривались как дополнительные, резервные, особенно БРА, то в настоящее время это основные группы АГП [30, 32].
иАПФ препятствуют активному переводу ангиотензина I в ангиотензин II (АII), блокируя основной энзим этой реакции – АПФ. БРА избирательно блокируют рецептор ангиотензина II 1-го типа (АТ1), не подавляя активность других типов рецепторов ангиотензина II, в частности рецепторов АII 2-го типа (AT2) [30]. Таким образом, восстанавливается дисбаланс между противоположными механизмами действия АII в условиях активации РААС, когда прессорное действие на сосуды перевешивает депрессорный эффект.
Противоположные действия, оказываемые АII, объясняются неоднозначными эффектами двух основных типов рецепторов АII – АТ1 и AT2, представленных в различных тканях. Через рецепторы АТ1 происходят сужение сосудов, задержка натрия и воды, преобладание тонуса симпатической активности над парасимпатической, пролиферация гладких мышц и повреждение эндотелия сосудов. Стимуляция AT2-рецепторов приводит к вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почек, антипролиферативному эффекту, натриуретическому действию, активации кининогена, высвобождению оксида азота и простагландинов [30, 32, 33]. Проникая через гематоэнцефалический барьер и снижая эндотелийзависимую релаксацию сосудов, АII обусловливает через активацию АТ1-рецепторов гипертрофию мозговых сосудов, вызывая их ремоделирование, в то время как рецепторы AT2, активирующиеся в ишемизированной ткани мозга, модулируют активность рецепторов AT1, уменьшая воспаление и апоптоз нейронов, и способствуют вазодилатации, тем самым оказывая нейропротекторное действие АII [34]. В экспериментальных работах применение на крысах в течение 5 дней препарата лозартан группы БРА приводило к уменьшению неврологического дефицита, вызванного ишемией [35].
Данные мета-анализа [36] и ретроспективный анализ результатов таких РКИ, как RENAАL, LIFE, SCOPE, IDNT, подтвердили предположение о том, что БРА обладают протективными свойствами, обусловленными селективной стимуляцией AT2-рецепторов в условиях блокады АТ1-рецепторов [37]. В указанных РКИ сравнивали эффект диуретиков и β-АБ, применяемых в контрольных группах, и препаратов БРА, назначаемых в основных группах. Прием БРА сопровождался достоверным уменьшением СН и основных сердечно-сосудистых событий, включая снижение на 21 % риска развития МИ.
В настоящее время нет оснований утверждать о сколько-нибудь существенных преимуществах какого-либо одного АГП перед другими при вторичной профилактике инсульта, однако накапливается все больше доказательств эффективности иАПФ и БРА [38], что, вероятно, обусловлено их дополнительными свойствами. Эти лекарственные средства обладают органопротективным действием. Исследования PROGRESS и MOSES продемонстрировали нейропротективный эффект АГТ в виде снижения риска и прогрессирования когнитивных нарушений. Как иАПФ, так и БРА способны уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), эндотелиальную дисфункцию, предупреждать развитие сердечной аритмии, прогрессирование атеросклероза, не оказывают отрицательного влияния на мозговой кровоток, углеводный и липидный обмены, а также на функцию почек и у них низкий риск развития артериальной гипотонии [29, 30, 39, 40]. Это определяет расширение диапазона их применения пациентами с АГ, имеющими дополнительные патологические процессы: СД, ХБП, ГЛЖ, хроническую СН [21, 31, 41], что весьма важно с учетом полиморбидности, наблюдающейся практически у всех пациентов, перенесших МИ.
Кроме того, иАПФ можно назначать при ряде заболеваний, исключающих прием других АГП (хроническая обструктивная болезнь легких, перемежающая хромота, нарушения атриовентрикулярной проводимости, подагра). Лозартан, обладающий урикозурическим действием, может с успехом применяться пациентами с подагрой, а также при сопутствующих заболеваниях печени, поскольку не метаболизируется в ней в отличие от остальных представителей этой группы препаратов [31].
Противопоказания к применению препаратов, блокирующих РААС: беременность, тяжелая почечная, печеночная недостаточность и патология желчевыводящих путей (для БРА, которые в основном выводятся из организма с жельчью), гиперкалиемия, индивидуальная непереносимость (в частности, возможность возникновения ангионевротического отека, вызванного иАПФ) [31].
Пациентам, перенесшим МИ, АД следует постепенно снижать с использованием этапной схемы, избегая эпизодов артериальной гипотонии. Особое значение имеет обеспечение контроля АД в ночные часы [29, 41]. Нередко для достижения и удержания целевого уровня АД требуется переход на комбинированную терапию, но сначала необходимо довести дозу первоначального лекарственного средства до максимального уровня. Не рекомендуется одновременно использовать иАПФ и БРА [21].
Прием АГП должен быть длительным, это усиливает не только антигипертензивный, но и органопротективный эффект, включая снижение риска формирования когнитивных нарушений на фоне АГ и ее осложнений, одним из которых служит инсульт [29, 42].
Заключение
Таким образом, не вызывает сомнений значение АГ в развитии как первичного, так и повторного инсульта и роль АГТ в предотвращении этого тяжелого церебрального процесса. Выбор конкретного препарата является творческой задачей лечащего врача, которому необходимо учитывать возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний и осложнений АГ, индивидуальную переносимость. С учетом значения РААС в развитии инсульта, принимая во внимание большую доказательную базу эффективности лекарственных средств, влияющих на эту систему в отношении не только снижения риска инсульта, но и уменьшения выраженности хронической СН, ГЛЖ миокарда, мерцательной аритмии, диабетической нефропатии, а также профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств, иАПФ и БРА считают препаратами выбора в лечении больных, перенесших инсульт.
