К метаболическому синдрому (МС), олицетворяющему в настоящее время одну из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, приковано пристальное внимание широкого круга специалистов во всем мире: эндокринологов, кардиологов, терапевтов, врачей общей практики и др. Это обусловлено в первую очередь как высокой распространенностью МС, которая в некоторых странах, в т. ч. в России, приобретает характер эпидемии, достигнув 25—35 % и выше среди взрослого населения, так и его большим клиническим значением. С одной стороны, это состояние обратимо, т. е. при соответствующем лечении можно добиться уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — оно предшествует возникновению сахарного диабета 2 типа (СД2) и болезней, в основе которых лежит атеросклероз (ишемическая болезнь сердца - ИБС, инфаркт миокарда, церебральный инсульт), в настоящее время являющихся основной причиной повышенной смертности. Таким образом, все заметнее начинает прослеживаться сопряженность прогрессирования МС, показателей общей смертности и смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ).
В 1998 г. решением рабочей группы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дано определение метаболическому синдрому как комплексу метаболических и гемодинамических нарушений, основным клиническим проявлением которого является резистентность к инсулину с гиперинсулинемией, снижением толерантности к углеводам и возможным СД2, дислипидемией (гипертриглицеридемией, снижением липопротеидов высокой плотности — ЛПВП), нарушением гемостаза (склонностью к тромбообразованию), артериальной гипертензией, а также висцеральным ожирением.
Утвержденные новые критерии предусматривают более широкое выявление этого синдрома. Показано, что у таких пациентов в плане развития тяжелой сердечно-сосудистой патологии и летального исхода прогноз неблагоприятный. Показатели смертности у них в 2—3 раза выше, чем в общей популяции. Важно, что в американских критериях первой нозологической формой, развивающейся на фоне изменения лабораторных и клинических показателей, является неалкогольный стеатогепатит. В настоящее время для диагностики МС используются новые критерии, принятые Международной диабетической ассоциацией в апреле 2005 г.
Они подразумевают более “жесткие” показатели по ожирению и уровню гипергликемии натощак:
- абдоминальное ожирение (окружность талии: мужчины > 94 см, женщины > 80 см);
- уровни триглицеридов > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл), ЛПВП: мужчины < 1,0 ммоль/л, женщины < 1,2 ммоль/л;
- артериальное давление — АД > 130/85 мм рт. ст.;
- гликемия > 5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе.
До настоящего времени дискутируется вопрос о причинности метаболических нарушений в патогенезе синдрома. Одни авторы считают, что наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности (ИР) и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой ИР и как следствие этого — компенсаторной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия сначала снижает чувствительность, а затем блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает ИР. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг. Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат β-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения алиментарного генеза является причиной ИР, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Их высокие концентрации подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной ИР.
Тем не менее ожирение как в одном, так и в другом случае является неотъемлемым компонентом МС. В настоящее время ожирение является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (индекс массы тела — ИМТ > 30 кг/м2) страдают от 9 до 30 % взрослого населения развитых стран мира. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста.
Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития сахарного диабета второго типа (СД2), артериальной гипертензии, ССЗ, смертность от которых самая высокая в развитых странах.
Безусловно ожирение — это гетерогенное заболевание. Избыточное накопление жировой ткани в организме не всегда в дебюте приводит к развитию тяжелых сопутствующих осложнений, что определяется прежде всего генетической неоднородностью пациентов. Тем не менее существуют много больных с избыточной массой тела или незначительно выраженным ожирением с дислипидемией и другими метаболическими нарушениями. Это, как правило, лица с избыточным отложением жира — преимущественно в абдоминальной области.
Именно характер распределения жировой ткани в организме определяет риск развития сопутствующих ожирению метаболических осложнений, что необходимо принимать во внимание при обследовании пациентов с ожирением. Результаты изучения взаимосвязи топографии жировой ткани и метаболических нарушений позволили рассматривать абдоминальное ожирение как самостоятельный фактор риска развития СД2 и ССЗ.
В клинической практике для диагностики абдоминального ожирения используется простой антропометрический показатель отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Коэффициент ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 свидетельствует о накоплении жировой ткани в абдоминальной области.
В последние годы было обнаружено, что непосредственно жировая ткань, обладая эндокринной и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину. Увеличенные адипоциты секретируют массу цитокинов, особенно фактора некроза опухоли α(ФНО-α), и лептина. ФНО-αнарушает взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы (GLUT-4) как в адипоцитах, так и в мышечной ткани. Лептин, являясь продуктом β-гена, секретируется исключительно адипоцитами. Большинство больных ожирением страдают гиперлептинемией. Предполагается, что лептин в печени может тормозить действие инсулина, влияя на активность PEPCK-фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза, а также оказывает в жировых клетках аутокринное действие и тормозит стимулированный инсулином транспорт глюкозы.
Жировая ткань висцеральной области обладает высокой метаболической активностью, в ней происходят процессы как липогенеза, так и липолиза. Среди гормонов, участвующих в регуляции липоли- за в жировой ткани, ведущую роль играют катехоламины и инсулин: катехоламины — через взаимодействие с α- и β-адренорецепторами, инсулин — через специфические рецепторы. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют высокую плотность β-адренорецепторов, особенно β3-типа и относительно низкую плотность α-адренорецепторов и рецепторов к инсулину.
Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, где под влиянием СЖК нарушается связывание инсулина гепатоцитами. Нарушается метаболический клиренс инсулина в печени, что способствует развитию системной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия в свою очередь через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов в мышцах усиливает ИР. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. Возможно, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза-жирные кислоты, тормозят поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии. Гормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (нарушение секреции кортизола и половых стероидов), в свою очередь также усугубляют ИР. Лечение абдоминально-висцерального ожирения целесообразно направлять не только на оптимальную компенсацию имеющихся нарушений метаболизма, но и в первую очередь на уменьшение ИР.
В связи с тем что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома ИР, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминальновисцерального жира: гипокалорийное питание в сочетании с регулярными физическими нагрузками. Рацион составляют с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больного. Ограничивается потребление жира до 25 % суточной калорийности, животных жиров не более 10 % общего количества жира, холестерина до 300 мг в сутки. Рекомендуется также ограничить потребление быстроусвояемых углеводов и ввести в рацион питания много пищевых волокон. Полезны ежедневные аэробные нагрузки средней интенсивности длительностью не менее 40 минут. Снижение массы висцеральной жировой ткани, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов и снижению АД. Однако за счет применения исключительно немедикаментозных методов лечения пациентам с синдромом ИР и абдоминальным ожирением даже на фоне снижения массы тела не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов, уменьшить ИР и гиперинсулинемию. Эти методы не всегда успешны в поддержании длительного эффекта, поэтому приходится использовать также фармакологические препараты.
Препарат орлистат — средство периферического действия, направленное на ключевой фактор ожирения: жиры пищи. Орлистат является мощным, специфичным и длительно действующим ингибитором желудочной и панкреатической липаз, препятствующим расщеплению и последующему всасыванию жиров пищи. Происходит уменьшение количества СЖК и моноглицеридов в просвете кишечника, что приводит к снижению растворимости холестерина, его последующего всасывания и позволяет снижать уровень холестерина. Препарат оказывает терапевтический эффект в пределах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не оказывает системного действия. Применяется в дозе 120 мг 3 раза в сутки с основными приемами пищи. Если прием пищи пропущен или она не содержит жира, прием орлистата пропускается. В настоящее время накоплен 2-летний опыт постоянного приема препарата. Как показали рандоминизированные плацебо-контролируемые исследования, снижение массы тела более чем на 5 % от исходной наблюдалось у 75 % больных. При использовании препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не всасывается примерно треть жиров, получаемых с пищей, что приводит к заметному снижению массы висцерально-абдоминального жира и уменьшению уровня инсулина натощак. Среди побочных эффектов отмечены жирный стул, учащение дефекации, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов, позывы на дефекацию, маслянистые выделения из заднего прохода. Длительное применение орлистата приводит к значимым изменениям в составе микробиоты кишечника, а впоследствии и к нарушению работы всего микробнотканевого комплекса. Порой применение орлистата может приводить к обострению хронического панкреатита. Обычно побочные действия возникают через 2—3 недели лечения, связаны с механизмом действия препарата и при соответствующей коррекции питания (потреблении жира менее 30 % от суточной калорийности) проходят самостоятельно. Следует также отметить неэффективность данного препарата в случае, если пациент злоупотребляет углеводными продуктами.
Сибутрамина гидрохлорид (Редуксин) — обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина в центральной нервной системе (ЦНС). Причем ингибирование захвата норадреналина и серотонина происходит в 3 раза сильнее, чем дофамина. Два активных метаболита сибутрамина также ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина. Повышение уровней норадреналина и серотонина в ЦНС приводит к повышению чувства насыщения, что в свою очередь способствует меньшему потреблению калорий. Результаты одного исследования позволили предположить, что сибутрамин может также повышать уровень основного обмена. Тем не менее данное предположение не подтвердилось в последующих исследованиях [13]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что прием сибутрамина позволяет достигать более значительной потери массы тела по сравнению с плацебо [21]. Потеря массы тела отмечена даже у тех пациентов, которые принимали сибутрамин, не соблюдая гипокалорийной диеты, и не стремились к модификации образа жизни. Тем не менее потеря 5-10 % массы тела от исходной с большим успехом достигалась пациента-ми, у которых прием сибутрамина сочетался с гипокалорийной диетой и модификацией образа жизни [21].
Исследования показали, что наибольшая потеря массы тела достигается приблизительно через 6 месяцев приема препарата и остается неизменной практически в течение года [21]. Поскольку эффекты сибутрамина сохраняются минимум в течение 12 месяцев, он может быть рекомендован для длительного лечения ожирения. В одном из исследований потеря массы тела через год составляла 5 % и более у 40 процентов пациентов, получавших сибутрамин, по сравнению с 8—10 % пациентов, получавших плацебо. А снижение массы тела на 10 % и более отмечено у 13 % в группе пациентов, получавших сибутрамин, против 5 %, получавших плацебо [22].
В другом небольшом исследовании было продемонстрировано, что 86 % пациентов, сочетающих прием сибутрамина с очень низкокалорийной диетой, добились потери 5 % массы тела и более по сравнению с 55 % пациентов, принимавших плацебо. При этом у 75 % пациентов, получавших сибутрамин, сохранялся полученный результат в течение года по сравнению с 42 % пациентов, получавших плацебо [23]. Исследования также показали, что на фоне потери массы тела, достигнутой на фоне приема сибутрамина, отмечается улучшение показателей гликемии, липидного профиля, уровня мочевой кислоты и уменьшается абдоминальное ожирение [21].
Тем не менее пациентам с неадекватной компенсацией гипертонической болезни, ишемической болезнью сердца, другой кардиальной патологией, аритмиями, а также перенесшим инсульт, следует проконсультироваться у специалиста. Перед назначением, а также в процессе приема сибутрамина необходимо контролировать уровень АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Повышение АД и/или увеличение ЧСС во время терапии сибутрамином требует адекватной коррекции, что предопределяет постоянный самостоятельной контроль со стороны пациента и тесное взаимодействие с врачом, проводящим лечение.
Фентермин и мазиндол относятся к группе адренергических препаратов. Их действие основано на усилении секреции (фентермин) или частичной блокаде обратного захвата (мазиндол) норадреналина в латеральном отделе гипоталамуса, что приводит к увеличению концентрации норадреналина в синаптической щели, сопровождается стимуляцией адренорецепторов и торможением потребления пищи. Определенный вклад в усиление подавления чувства голода вносит частичная блокада фентермином обратного захвата дофамина в тех же отделах ЦНС, однако это может приводить к развитию зависимости. Мазиндол не обладает подобным действием и благодаря этому практически не вызывает зависимости. Среди побочных эффектов отмечаются бессонница, нервное возбуждение, головокружение, сухость во рту, тошнота, запоры и депрессии. Препараты не разрешены к длительному применению [7] и в России в настоящее время не зарегистрированы.
Фенилпропаноламин по механизму действия близок к фентермину, однако он не влияет на обратный захват дофамина и не вызывает зависимости. В настоящее время во многих странах (Россия не входит в их число) его используют как средство для лечения ожирения. Длительных исследований его эффективности не проводилось. В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях отмечены слабые и преходящие побочные эффекты, а при применении препарата в дозе более 75 мг/сут, особенно в сочетании с кофеином, наблюдалось значимое повышение АД [6, 7].
Большие надежды возлагаются на блокаторы специфических рецепторов эндоканнабиноидной системы (ЭКС). Это нейрорегуляторная система, влияющая на выработку гормонов и нейромедиаторов, ответственная за баланс аппетита и чувства насыщения. ЭКС контролирует энергетический гомеостаз путем регуляции количества потребленных, сохраненных и потраченных жиров. Этот процесс включает гипоталамический контроль аппетита и метаболизм липидов. В случае его нарушения развивается ожирение. Эндоканнабиноиды — вещества, которые при приеме пищи продуцируются в ЖКТ и влияют на рецепторы ЭКС. Если пища вкусная, высококалорийная и богатая жирами, происходит гиперактивация ЭКС в гипоталамусе, что приводит к увеличению аппетита и усилению липогенеза, а насыщение и трата энергии соответственно уменьшаются. Жирная пища увеличивает доступность полиненасыщенных жирных кислот для биосинтеза эндоканнабиноидов, что также приводит к гиперактивности ЭКС. Рецепторы ЭКС были открыты в 1990 г. (первый тип — CB1) и в 1993-м (второй тип — CB2). Высокая концентрация рецепторов отмечена в коре головного мозга, мозжечке, гиппокампе, подкорковых ядрах, гипоталамусе и ЖКТ. Недавно были обнаружены селективные бло- каторы рецепторов CB1, CB2, поэтому ЭКС стала новой целью для терапевтического воздействия. Наиболее изученным блокатором рецепторов CB1 является римонабант. Данные исследований RIO-North America, RIO-Europe, RIO-Diabetes и RIO-Lipids показали, что этот препарат (в сочетании с гипокалорийной диетой) значительно снижает массу тела и улучшает состояние больных СД2. Кроме того, он существенно повышает уровень адипонектина в плазме независимо от потери массы тела и положительно влияет на никотиновую зависимость. Применение блокаторов рецепторов эндоканнабиноидной системы является многообещающим методом лечения абдоминального ожирения.
Хирургические методы лечения проводят пациентам только с выраженным ожирением (ИМТ ≥40 кг/м) при условии, что другие методы лечения не привели к клинически значимому снижению массы тела или имеются тяжелые сопутствующие заболевания. В настоящее время широко применяются рестриктивные операции на желудке (вертикальная и горизонтальная гастропластика) и комбинированные вмешательства (гастроеюнальное, билиопанкреатическое шунтирование). Как правило, после хирургического вмешательства масса тела уменьшается в течение первого года на 50— 70 %, причем наиболее интенсивно в первые 6 месяцев [5, 10].
Определяющим обстоятельством в выборе тактики лечения пациента являются степень ожирения, его тип и наличие факторов риска или развившихся ассоциированных заболеваний. Характер распределения жира или тип ожирения оценивают по показателям окружности талии и соотношения окружности талии к окружности бедер, что позволяет выделять больных абдоминальным типом ожирения, имеющих высокий риск развития СД2 и ССЗ. Метаболические нарушения у пациентов во многом определяют категорию риска и особенности терапии: выбор тактики лечения, индивидуально-го рациона питания, характера физических нагрузок и медикаментозной терапии. Известно, что по мере снижения массы тела в организме происходят процессы, противодействующие снижению массы тела и способствующие развитию рецидивов заболевания.
Поэтому, несмотря на определенные успехи в лечении ожирения, приоритетным является разработка новых комплексных подходов, воздействующих на многообразные нарушения в системе регуляции энергетического обмена и позволяющие не только снижать массу тела, но и противодействовать развитию рецидивов заболевания.
