ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Аггравация эпилептического негативного миоклонуса у детей при назначении Карбамазепина и Окскарбазепина

Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Какаулина В.С.

Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, Москва
Эпилептический негативный миоклонус (ЭНМ) – один из редких типов эпилептических приступов у детей. Определяется как внезапное резкое прерывание тонической мышечной активности, по времени совпадающее с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ без предшествующего миоклонического компонента. Представлены результаты изучения анамнестических, клинико-электроэнцефалографических и нейровизуализационных особенностей пациентов с ЭНМ, спровоцированным приемом карбамазепина (КБЗ) и окскарбазепина (ОКЗ). Выделены факторы риска развития аггравации ЭНМ на фоне приема КБЗ/OКЗ. Подчеркивается необходимость ограничения приема КБЗ/OКЗ при идиопатической фокальной эпилепсии, синдроме фокальной эпилепсии детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ДЭПД), эпилептических энцефалопатиях, ассоциированных с ДЭПД, симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, особенно у детей дошкольного возраста.

Ключевые слова

эпилепсия
эпилептический негативный миоклонус
дети
карбамазепин
окскарбазепин

Аггравацией эпилепсии называют провокацию или утяжеление эпилептических приступов, а также появление в клинической картине новых типов пароксизмов на фоне введения или увеличения
дозы антиэпилептического препарата (АЭП) [5, 21]. Perucca предложил подразделять все случаи аггравации на две категории – парадоксальную интоксикацию (аггравация, связанная с применением чрезмерно высоких доз АЭП, т. е. их передозировкой, или с избыточным количеством АЭП при политерапии) и селективную (фармакодинамическую, лекарственно зависимую), обусловленную специфическим негативным воздействием определенных АЭП на конкретные типы приступов, имеющим патогенетическую основу [21].

Первые сообщения об ухудшении течения эпилепсии в виде учащения приступов и появления новых типов приступов на фоне приема карбамазепина (КБЗ) стали появляться в литературе в 1980-х гг. [17, 22, 24, 25]. Большинство авторов, изучавших данный эффект, сходятся во мнении, что приступы, индуцированные КБЗ, в большинстве своем являются генерализованными [22, 24, 25]. Horn и соавт., изучая случаи аггравации приступов при приеме КБЗ детьми с эпилепсией, обнаружил, что до назначения этого препарата у трети пациентов диагностировались фокальные моторные приступы, а после появлялись абсансы, миоклонические и атонические приступы [17]. Указанную особенность авторы объяснили провокацией АЭП феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ при лобной эпилепсии.

Эпилептический негативный миоклонус (ЭНМ) – один из редких типов эпилептических приступов у детей. Определяется как внезапное резкое прерывание тонической мышечной активности, по времени совпадающее с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ без предшествующего миоклонического компонента [13, 26]. Впервые аггравацию эпилептического негативного миоклонуса при приеме КБЗ описали Tassinari и соавт. в 1995 г., основываясь на изучении одного клинического случая. В 1996 г. Loiseau описал учащение приступов и возникновение нового типа приступов в виде “ингибиторных
фокальных моторных приступов” у пациента с роландической эпилепсией при назначении КБЗ [18]. Это было первое детальное описание аггравации ЭНМ при монотерапии КБЗ.

В большинстве публикаций, посвященных изучению случаев аггравации ЭНМ при приеме КБЗ, представлены пациенты с роландической эпилепсией и синдромом псевдо-Леннокса [14, 19, 20, 23].

В 1997 г. Gambardella и соавт. [11] описали три случая возникновения статуса ЭНМ у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне введения КБЗ. В 2004 г. Hahn и соавт. [16] представили случай аггравации ЭНМ у ребенка с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне
приема окскарбазепина (OКЗ). Следует отметить, что сообщения, посвященные аггравации ЭНМ на
фоне приема КБЗ/ОКЗ, носят единичный характер и большинство из них основаны на изучении отдельных клинических случаев или маленьких групп пациентов.

Цель настоящего исследования состояла в изучении анамнестических, клинико-электроэнцефалографических и нейровизуализационных особенностей пациентов с ЭНМ, спровоцированным приемом КБЗ/ОКЗ.

Материал и методы

В исследование вошли 12 детей с ЭНМ, в ходе лечения получавших КБЗ или ОКЗ. В трех случаях КБЗ/ОКЗ (в двух – КБЗ, в одном – ОКЗ) назначались в стартовой монотерапии после дебюта эпилепсии. В семи случаях КБЗ/ОКЗ назначались при неэффективности других АЭП (в шести – КБЗ, в одном – ОКЗ). В пяти случаях КБЗ/OКЗ назначались в качестве монотерапии, в пяти – в комбинации с другими АЭП (в трех – дополнительно к вальпроатам, в одном – к ламотриджину, в одном – к фенобарбиталу).

Исследование носило ретроспективный характер. Оно проводилось на клинических базах Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Диагностика эпилептических синдромов базировалась на критериях международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов
и схожих заболеваний (1989), а также на положениях доклада комиссии ILAE по классификации и терминологии (2001).

Все пациенты были обследованы клинически неврологом; выполнялось рутинное ЭЭГ-исследование; во
всех случаях проводился также продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением поверхностного миографического электрода (аппарат электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 ЭНЦЕФАЛАН-131-03, модификация 11, Медиком МТД; видео-ЭЭГ-мониторинг “Нейроскоп 6.1.508”, Биола). Всем больным проведена магнитно-резонансная томография (МРТ; система Sigma Infinity GE с напряжением магнитного поля 1,5 тесла).

Результаты

В 12 случаях изначально пациентам назначались препараты КБЗ или ОКЗ, у 10 (83,3 %) из них была отмечена аггравация приступов ЭНМ.

В группе из 10 пациентов с ЭНМ, возникшим на фоне приема КБЗ/OКЗ, отмечено преобладание мужского пола в отношении 4 : 1 (8 мальчиков, 2 девочки).

Среди обследованных нами детей превалировали больные с фокальной эпилепсией детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) – пять пациентов. У троих пациентов отмечен один из видов эпилептической энцефалопатии детского возраста, ассоциированной с доброкачественными эпилептиформными
паттернами детского возраста (ДЭПД; синдром псевдо-Леннокса – два пациента, синдром электрического эпилептического статуса медленного сна – один случай). В одном случае выявлена болезнь Унферрихта–Лундборга. Один пациент с тоническими приступами, атипичными абсансами рассматривался в рамках симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Клинические характеристики, данные электроэнцефалографии и нейровизуализации пациентов представлены в таблице.

Таблица. Основные характеристики пациентов с аггравацией ЭНМ на фоне приема КБЗ и ОКЗ.

Обследованным детям КБЗ или ОКЗ назначались в возрастном диапазоне от года 3 месяцев до 13 лет. Средний возраст дебюта ЭНМ составил 5,5 лет. У большинства пациентов (5 случаев) ЭНМ возникал в возрастном интервале от 3 до 8 лет.

Представляет интерес анализ типов приступов, которые предшествовали появлению ЭНМ. Наиболее часто выявлялись гемиковульсивные приступы – 7 пациентов, ВГСП – 5 случаев. Значительно реже отмечены затылочные (приступы простых зрительных галлюцинаций с вегетативными феноменами – головная боль, тошнота, рвота), версивные приступы и пароксизмы обмяканий (2 пациента), тонические приступы (2 пациента). В одном случае у пациента с БУЛ до назначения КБЗ выявлены ГСП и миоклонические приступы (активный эпилептический миоклонус).

ЭНМ клинически характеризовался внезапным появлением атонии в различных группах мышц по градиенту силы тяжести. Клинические проявления ЭНМ значительно варьировались даже у одного пациента: кивки головой, легкие наклоны головы к плечу, короткие пассивные пропульсивные
движения верхней части туловища (поклоны) или падения вперед, опускание одной или обеих рук, подгибание ног, внезапное падение ребенка из положения стоя, а также эпизоды снижения тонуса периорбитальной мускулатуры, что клинически проявлялось полуптозом. Сознание во время приступов ЭНМ у всех пациентов не нарушалось.

Следует также упомянуть, что на фоне назначения КБЗ/OКЗ происходила аггравация не только ЭНМ, но и атипичных абсансов (3 случая), миоклонических (2 случая), атоническиастатических приступов падений (1 случай).

ЭНМ сопровождался появлением на ЭЭГ следующих изменений: диффузные разряды комплексов остраямедленная волна различной степени синхронизации с региональным началом и амплитудным акцентом, преимущественно в центрально-лобно-теменных отведениях у двух пациентов (№ 3 и 4 в таблице); РЭА – остраямедленная волна, локализованная в центрально-теменно-височно-лобной
области со склонностью к диффузному распространению по механизму вторичной билатеральной синхронизации у 4 пациентов (№ 2, 5–7); латерализованные разряды комплексов острая-медленная волна с амплитудным преобладанием в центрально-лобных отведениях в двух случаях (№ 1, 10); билатерально-асинхронные пик-волновые разряды центрально-теменной локализации, склонные
к диффузному распространению, с амплитудным преобладанием по электродам одного полушария – 1 пациент (№ 9). В случае БУЛ (пациент № 8) ЭНМ возникал как синхронно с пикволновыми разрядами, так и вне связи с ними.

Представляют интерес особенности изменений на ЭЭГ в нашей группе пациентов. В 8 случаях из 10 на
ЭЭГ регистрировались ДЭПД. У всех детей отмечено сочетание региональной/мультирегиональной эпилептиформной активности с диффузными разрядами. Кроме аггравации ЭНМ на фоне приема КБЗ/OКЗ во всех случаях на ЭЭГ наблюдалось появление диффузных разрядов в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации, а также нарастание индекса эпилептиформной активности во сне. При этом в девяти случаях констатировано формирование продолженных диффузных разрядов
в фазу медленного сна, из их числа у троих пациентов отмечена картина электрического эпилептического статуса медленного сна.

При отмене КБЗ/OКЗ и корректировке терапии отмечено купирование ЭНМ у семи больных. В остальных
случаях наблюдалось улучшение в виде снижения частоты ЭНМ. Ни у одного из пациентов купирование ЭНМ лишь на фоне снижения дозы или отмены КБЗ/OКЗ не происходило; во всех случаях приходилось добавлять какойлибо из АЭП. Наиболее эффективным препаратом в лечении пациентов с
ЭНМ был этосуксимид (ремиссия у четырех больных) в комбинации с производными вальпроевой кислоты (ремиссия у троих пациентов) или с топираматом (ремиссия у одного больного). У двоих пациентов была эффективной монотерапия вальпроатом. У одного больного отмечен положительный эффект при добавлении в схему терапии вигабатрина – частота приступов ЭНМ уменьшилась более чем в 2 раза.

В одном случае удалось добиться ремиссии на фоне комбинированной терапии вальпроатом и ламотриджином. Клинической ремиссии в отношении всех видов приступов удалось достичь только в одном случае при синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД.

Обсуждение

Исследование показало, что характерной особенностью различных форм эпилепсии, ассоциированных с ЭНМ, является преимущественно ранний дебют приступов. При этом в подавляющем большинстве случаев ЭНМ появлялся в клинической картине позже. Данное обстоятельство может приводить к ошибочной диагностике и неправильному назначению АЭП, особенно КБЗ, в случае дебюта заболевания с фокальных приступов. Наши результаты, а также публикации других авторов показывают, что ЭНМ наиболее часто присоединяется к гемиклоническим приступам и ВГСП [4, 15], т. е. к “классическим” фокальным приступам. Базовыми препаратами в лечении фокальных форм эпилепсии традиционно являются КБЗ или ОКЗ. Однако назначение указанных АЭП пациентам нашей группы привело к аггравации или появлению ЭНМ de novo в 83,3 % случаев! Наше наблюдение согласуется с публикациями, показавшими возможность аггравации приступов ЭНМ препаратами группы КБЗ при фокальной эпилепсии [1, 16, 19, 20].

В настоящем исследовании аггравация ЭНМ препаратами КБЗ/ОКЗ отмечена преимущественно при эпилептических синдромах, ассоциированных с ДЭПД (ФЭДСИМ-ДЭПД), а также с синдромами псевдоеннокса и синдромом ЭЭСМ. В 2010 г. нашей научной группой были опубликованы результаты обследования пациентов с неописанной ранее формой фокальной эпилепсии – ФЭДСИМ-ДЭПД,
которая представляет совершенно особый эпилептический синдром с благоприятным течением эпилепсии, но с тяжелыми неврологическими нарушениями. Мы назвали его “фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными
паттернами на ЭЭГ” [2]. Основные критерии синдрома ФЭДСИМ-ДЭПД: дебют эпилептических приступов в детском возрасте; наличие фокальных приступов (варианты гемиклонических или фокальных, исходящих из затылочной коры) и/или ВГСП, приуроченных ко сну; наличие ДЭПД на ЭЭГ; наличие структурных изменений в головном мозге перинатального генеза при нейровизуализации;
полное купирование эпилептических приступов до наступления взрослого возраста. Возникновение псевдогенерализованных приступов (в частности, ЭНМ) при этом синдроме отмечается так же часто, как и при идиопатических формах эпилепсии. В основе формирования указанных приступов лежит феномен вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, который в свою очередь может аггравироваться на фоне приема КБЗ/OКЗ [3, 8].

По данным нашего исследования, ЭНМ, появившийся на фоне терапии КБЗ/ОКЗ, достаточно хорошо поддается терапии и в большинстве случаев удается купировать данный вид приступов. Однако прогноз в отношении контроля других видов приступов и эпилепсии в целом остается серьезным.

В ряде публикаций помимо аггравации КБЗ и ОКЗ описаны случаи провокации ЭНМ при назначении ряда других препаратов. В нашем исследовании не отмечено учащения или возникноения ЭНМ de novo при назначении вальпроевой кислоты и ламотриджина, хотя об этом в единичных случаях упоминалось в литературе [6, 9, 12, 23]. Более того, у многих наших пациентов препараты вальпроевой кислоты показали высокую эффективность как в монотерапии, там и в сочетании с этосуксимидом, а у одного больного ком-бинация вальпроатов с ламотриджином вызвала стойкую ремиссию эпилепсии. Были также описаны случаи аггравации ЭНМ в ответ на фенитоин [10, 27], лакосамид [7] и зонизамид [23]. В нашем исследовании эти препараты не применялись.

Суммируя наши данные и результаты других авторов, можно выделить факторы риска развития аггравации ЭНМ на фоне приема КБЗ/OКЗ:
• пол: мужской;
• возраст дебюта эпилепсии: от года до 13 лет с пиком от 3 до 8 лет;
• формы эпилепсии: идиопатические фокальные; ФЭДСИМ-ДЭПД; эпилептические энцефалопатии, ассоциированные с ДЭПД; симптоматические фокальные с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ; прогрессирующие миоклонус-эпилепсии;
• типы приступов, предшествующих появлению ЭНМ: гемиконвульсивные, вторично-генерализованные,
атипичные абсансы, фокальные, исходящие из затылочной коры, генерализованные судорожные,
миоклонические;
• ЭЭГ: ДЭПД и/или диффузные разряды на ЭЭГ;
• МРТ: не специфично.

Тот факт, что ЭНМ часто наблюдается при резистентных формах эпилепсии – эпилептических энцефалопатиях, симптоматических фокальных эпилепсиях с феноменом вторичной билатеральной синхронизации, диктует необходимость максимально тщательного углубленного обследования
пациентов. Обследование должно включать продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг по специальному сценарию в динамике [4], МРТ головного мозга, генетическое консультирование. В связи с высокой частотой аггравации приступов ЭНМ на фоне приема КБЗ/ОКЗ следует ограничить назначение этих препаратов при идиопатической фокальной эпилепсии, синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД, эпилептических энцефалопатиях, ассоциированных с ДЭПД, симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, особенно у
детей дошкольного возраста.

Список литературы

1. Зенков Л.Р. Утяжеление течения эпилепсии, связанное с противосудорожной фармакотерапией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.К орсакова 2005. Т. 105. № 10. С. 52–54.
2. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Боровиков К.С., Петрухин А.С. Фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) (предварительные результаты) // Русский журнал детской неврологии, 2010. Т. 5. № 1. С. 3–17.
3. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Алиханов А.А., Петрухин А.С. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ // Русский журнал детской неврологии, 2006. Т. 1. № 1. С. 6–17.
4. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Кваскова Н.Е. и др. Эпилептический негативный миоклонус //Эпилепсия, 2011. № 2. С. 15–21.
5. Петрухин А.С., Пылаева О.А., Воронкова К.В. Аггравация эпилептических приступов под влиянием антиконвульсантов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005. Т. 105. № 9. С. 66–70.
6. Aguglia U, Gambardella A, Zappia M, Valentino P, Quattrone A. Negative myoclonus during valproate-related stupor. Neurophysiological evidence of a cortical non-epileptic origin. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995;94(2):103–08.
7. Belcastro V, Arnaboldi M, Taborelli A, Prontera P. Induction of epileptic negative myoclonus by addition of lacosamide to carbamazepine. Epilepsy Behav 2011;20(3):589–90.
8. Blume WT, Pillay N. Electroencephalographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony. Epilepsia 1985;26(6):636–41.
9. Cerminara C, Montanaro ML, Curatolo P, Seri S. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;63:373–75.
10. Chi WM, Chua KS, Kong KH. Phenytoin-induced asterixis - uncommon or under-diagnozed? Brain Inj 2000;14(9):847–50.
11. Gambardella A, Aguglia U, Oliveri RL, Russo C, Zappia M, Quattrone A. Negative myoclonic status due to antiepileptic drug tapering: report of three cases. Epilepsia 1997;38(7):819–23.
12. Gelisse P, Genton P, Velizarova R, Serafini A, Crespel A. Worsening of negative myoclonus by lamotrigine in a case of idiopathic focal epilepsy of children with long-term follow-up. Brain Dev 2011, May 26.
13. Guerrini R, Dravet C, Genton P, et al. Epileptic negative myoclonus. Neurology 1993;43(6):1078–83.
14. Guerrini R, Belmonte A, Strumia S, Hirsch E. Exacerbation of epileptic negative myoclonus by carbamazepine or phenobarbital in children with atypical benign rolandic epilepsy. Epilepsia 1995;36(3):65.
15. Guzzetta F, Battaglia D, Lettori D, et al. Epileptic negative myoclonus in a newborn with hemimegalencephaly. Epilepsia 2002;43(9):1106–109.
16. Hahn A, Fischenbeck A, Stephani U. Induction of epileptic negative myoclonus by oxcarbazepine in symptomatic epilepsy. Epileptic Disord 2004;6:271–74.
17. Horn CS, Ater SB, Hurst DL. Carbamazepineexacerbated epilepsy in children and adolescents. Pediatr Neurol 1986;2:340–45.
18. Loiseau P. Idiopathic and benign partial epilepsies of childhood. In: Wyllie E, ed. The treatment
of epilepsy: Principles and practice, 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1996:442–50.
19. Nanba Y, MaegakiY. Epileptic negative myoclonus induced by carbamazepine in a child with BECTS.
Benign epilepsy with centrotemporal spikes. Pediatr Neurol 1999;21:664–67.
20. Parmeggiani L, Seri S, Bonanni P, Guerrini R. Electrophysiological characterization of spontaneous and carbamazepine-induced epileptic negative myoclonus in benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes. Clin Neurophysiol 2004;115:50–8.
21. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998;39(1):5–17.
22. Shields WD, Saslow E. Myoclonic, atonic, and absence seizures following institution of carbamazepine therapy in children. Neurology 1983;33:1487–89.
23. Shirasaka Y, Mitsuyoshi I. A case of epileptic negative myoclonus: therapeutic considerations. Brain Dev 1999;21:209–12.
24. Snead OC III, Hosey LC. Exacerbation of seizures in children by carbamazepine. N Engl J Med
1985;313:916–21.
25. Stanley DJ, Theodore JT, Alvin DS. Carbamazepineinduced seizures. Ann Neurol 1984;16:392–93.
26. Tassinari CA, Rubboli G, Parmeggiani L, et al. Epileptic negative myoclonus. In: Fahn S, Hallett M, Luders HO, Marsden CD, editors. Negative motor phenomena. Advances in neurology Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1995;67:181–97.
27. Young RR, Shahani BT Asterixis: one type of negative myoclonus. In: Fahn S, Marsden CD, Van Woert MH, editors. Myoclonus. Advances in neurology New York: Raven Press 1986; 43:137–56.

Об авторах / Для корреспонденции

Миронов Михаил Борисович – кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией видео-ЭЭГ-мониторинга Института детской неврологии и эпилепсии им. Свят. Луки.
Тел. 8 (495)983-09-03, e-mail: mironovmb@mail.ru;
Мухин Константин Юрьевич – профессор, доктор медицинских наук, руководитель клиники Института детской неврологии и эпилепсии им. Свят. Луки.
Тел. 8 (495) 983-09-03, 8 (495)-394-82-52;
Какаулина Виктория Сергеевна – врач-невролог Института детской неврологии и эпилепсии им. Свят. Луки.
Тел. 8 (495)-394-82-52

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.