Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к наиболее часто применяемым препаратам в повседневной врачебной практике, причем многие из них отпускаются без рецепта, т. е. легко доступны для населения. Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40 % из них старше 60 лет [1]. По прогнозам, по мере общего старения населения развитых стран число пожилых пациентов будет только возрастать и, соответственно, увеличится распространенность заболеваний, при которых применяются НПВС. В первую очередь это дегенеративно-дистрофические заболевания опорно-двигательного аппарата и ревматические поражения мягких тканей, что имеет не только медицинское, но и большое социальное значение, т. к. приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидизации.
Широкое применение НПВС объясняется их универсальным спектром действия. Они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях. С учетом анальгетической активности НПВС их одновременно включают в группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Важно, что, начав лечение с НПВС, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10 % случаев) переходят на прием простых анальгетиков [2].
В клинической медицине едва ли можно отметить другой, столь частый и разнообразный по характеру проявлений и причинам феномен, как боль. Изначально боль может формироваться как важная защитная биологическая реакция организма. Однако сильная, непереносимая или длительно существующая боль сама формирует очаги патологического возбуждения, усиливающие функционально-морфологические изменения во внутренних органах и костно-мышечной системе. Важно подчеркнуть, что острая боль – это симптом, а хроническая боль может, по существу, стать самостоятельным заболеванием.
Одним из сложных аспектов фармакотерапии является лечение болей в спине, обусловленных заболеваниями позвоночника. У 48 % населения остеохондроз позвоночника имеет наследственную предрасположенность. Основной причиной этого симптомокомплекса в большинстве случаев считают дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника (межпозвонковых дисков и дугоотросчатых суставов) с последующим вовлечением связок, сухожилий, мышц, фасций, спинальных корешков и спинномозговых нервов. При этом не отмечается корреляции выраженности дегенеративных изменений позвоночника с характером и интенсивностью боли. Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВС в качестве обезболивающих препаратов относительно невелики. Обзоры нескольких десятков клинических исследований различных препаратов этой группы при остеоартрозе (ОА), ревматоидном артрите (РА) и дорсопатии не дают оснований ранжировать эти препараты по степени эффективности [7].
Действие анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение активации первичных афферентов “альгетиками” и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровнях (В.А. Волчков и соавт., 2007). Возможен профилактический подход к защите пациента от действия операционной травмы путем применения НПВС до операции (H. Breivik, 1995). Механизм данного эффекта связан с воздействием НПВС на периферические и центральные механизмы появления и развития острой боли, что предотвращает центральную гиперсенсибилизацию нейронов задних рогов спинного мозга, тем самым предупреждая патологические спинальные нейропластические изменения. Это исключает вероятность перехода физиологической боли в патологическую (нейропатическую), при этом НПВС могут рассматриваться как патогенетические средства, что значительно расширяет и трансформирует представление о препаратах этой группы только как о средствах симптоматической терапии.
Области применения НПВС разнообразны [9].
Основными видами патологии, при которых используются НПВС, являются:
- ревматические заболевания – ревматизм (ревматическая лихорадка), РА; подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (АС; болезнь Бехтерева), синдром Рейтера;
- неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата – ОА, миозит, тендовагинит;
- травма (бытовая, спортивная);
- неврологические заболевания – невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго;
- почечная, печеночная колики;
- профилактика артериальных тромбозов;
- дисменорея;
- лихорадка;
- болевой синдром различной этиологии.
Сегодня арсенал НПВС достаточно широк. Препараты этой группы традиционно разделяют по их химическому строению. Однако данная классификация не характеризует свойства различных лекарственных средств. Для понимания особенностей действия препаратов и правильного применения их в клинической практике важно знать различия в механизме действия тех или иных НПВС и, соответственно, классифицировать их по механизму действия.
По современным представлениям, ключевым и наиболее общим механизмом противовоспалительного действия НПВС является угнетение ими биосинтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты [2]. На основе этих данных в последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизма действия НПВС. Так, в начале 1970-х гг. Дж.Р. Вэйн с коллегами показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действия ацетилсалициловой кислоты обусловлены подавлением ею синтеза ПГ. Он же показал, что НПВС снижают продукцию ПГ за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) и это является основным механизмом действия НПВС. ПГ образуются практически во всех тканях организма. Так, в легких и селезенке присутствует большинство энзимов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты, в то время как в тромбоцитах содержится в основном тромбоксансинтетаза, а в эндотелиальных клетках – преимущественно простациклинсинтетаза.
Еще в 1970-х гг. была выдвинута версия о существовании разных типов ЦОГ (J.Y. Fu, 1990; W. Xie и соавт., 1991). Структурный анализ показал, что изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, закодированные в разных генах и даже в различных парах хромосом (IX и I соответственно), по аминокислотной последовательности приблизительно на 60 % гомологичны (S.A. Kraemer и соавт., 1992). Однако по распределению в тканях и регуляции экспрессии они различаются. ЦОГ-1 постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах, участвуя преимущественно в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2 (уровень активности которой в физиологических условиях весьма низок) индуцируется цитокинами при повреждении или воспалении тканей; с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ.
В настоящее время целесообразно классифицировать НПВС по их ингибирующей активности в отношении разных изоформ ЦОГ или, иными словами, по механизму действия.
Достоверным считается метод исследования клеток цельной крови – тромбоцитов (ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана тромбоцитами в процессе свертывания крови) и моноцитов (ЦОГ2-зависимый синтез ПГE2 липосахарид-индуцированными моноцитами) – для определения соответственно ЦОГ-1 или ЦОГ-2 ингибирующей активности препаратов (P. Patrignani и соавт., 1994). Проведенные таким методом исследования показали, что никакие ранее используемые НПВС не обладают избирательностью по отношению к ЦОГ-2. По данным многих исследований [4, 6], большинство НПВС в равной степени ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВС. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные – преимущественно угнетают ЦОГ-2. Некоторые авторы отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, нежели неселективные НПВС. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВС, а ЦОГ-1 – развития побочных эффектов.
Классификация НПВС по механизму действия:
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1:
- ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1–0,2 г/сут).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
- ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0–3,0 г/сут и более);
- фенилбутазон;
- ибупрофен;
- кетопрофен;
- напроксен;
- нифлумовая кислота;
- пироксикам;
- лорноксикам;
- диклофенак;
- ацеклофенак;
- индометацин и ряд других НПВС.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
- мелоксикам;
- нимесулид;
- набуметон.
4. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2:
- целекоксиб;
- рофекоксиб;
- парекоксиб.
5. Селективные ингибиторы ЦОГ-3 (?):
- ацетаминофен
- метамизол натрия.
В настоящее время показано, что ЦОГ-2 экспрессируется и участвует не только в патологических процессах. В некоторых тканях ЦОГ-2 синтезируется постоянно, т. е. является “конститутивным” ферментом. Так, ЦОГ-2 постоянно присутствует в головном и спинном мозге, почках, костной ткани (L.J. Crofford и соавт., 2000; WarfordWoolgar и соавт., 2006). В то же время установлено, что ЦОГ-1 принимает участие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях [6].
Очевидно, что наиболее высокой противовоспалительной активностью по-прежнему обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как диклофенак и индометацин. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают сравнимую с традиционными НПВС анальгезию, но не превосходят их и по болеутоляющей активности (C. Jayr, 2004).
Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и тем самым менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, пироксикама – 33, индометацина – 107 [8]. При этом B. Hinz и соавт. (2003) показали, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97 %, а активность ЦОГ-1 только на 46 %; при приеме 75 мг диклофенака это соотношение было значительно хуже и составляло 97 и 82 % соответственно.
Фармакокинетика НПВС – весьма важная характеристика, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов. Лекарственные средства этой группы могут вводиться различными путями, их выпускают в разнообразных лекарственных формах. Но наиболее частый и простой путь введения, обычно приемлемый для пациента, – прием внутрь. При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80–90 % и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме у отдельных препаратов могут значительно различаться.
Большинство НПВС – производные слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам – связываются с белками плазмы более чем на 90 % Высокое сродство к белкам плазмы – причина конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп. Метаболизм НПВС осуществляется в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб) предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P450 (преимущественно изоферментов семейства CYP 2С). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и в меньшей степени – печенью с желчью (Ф.И. Венгеровский, 2006).
Показатели T1/2 препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) тоже различны; в частности, для диклофенака они составляют 2–3 и 8 часов соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы. Особенности фармакодинамики (например, преимущественное, но не селективное ингибирование ЦОГ-2) и, что более важно, особенности фармакокинетических характеристик делают НПВС наиболее безопасными препаратами при безрецептурном отпуске, если их используют в низких дозах и ограниченным по продолжительности (несколько суток) курсом.
Такие НПВС, как, например, диклофенак, ацеклофенак и ибупрофен, – весьма активные, но относительно безопасные средства в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани и одновременно быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, что уменьшает возможность развития побочных эффектов.
Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций (НЛР), которые в целом встречаются примерно в 25 % случаев, а у 5 % больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [10]. Особенно высок риск НЛР у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60 % потребителей НПВС.
Значительная часть этих пациентов имеют одно, а чаще – несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертензию, сахарный диабет, стенокардию и др.), что существенно повышает риск развития осложнений проводимой фармакотерапии. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВС.
Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У 30–40 % больных, получающих НПВС, отмечаются диспепсические расстройства, у 10–20 % – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2–5 % – кровотечения и перфорации [4]. Токсичность в отношении ЖКТ является классовым эффектом НПВС и в разной степени присуща и ЦОГ-2ингибиторам вследствие их относительной селективности касательно изоформ фермента. К факторам риска гастротоксичности относятся женский пол, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют ацетилсалициловая кислота, индометацин и пироксикам [3].
Кроме верхних отделов ЖКТ прием НПВС может ассоциироваться с повреждением слизистой оболочки тонкой и толстой кишки. Наибольшую сложность для диагностики представляет НПВС-энтеропатия. Появление капсульной эндоскопии позволило проводить обследование состояния тонкой кишки при лечении препаратами этой группы и выявлять некоторые симптомы, указывающие на развитие этой патологии. Было показано, что ингибиторы протонной помпы не эффективны ни в терапии, ни в профилактике повреждения слизистой оболочки тонкой кишки [8].
Особое беспокойство вызывает потенциально негативное, еще не до конца изученное влияние НПВС на функцию печени. Практически все НПВС гепатотоксичны в разной степени. В большинстве случаев токсическое поражение печени проявляется повышением уровня трансаминаз [13]. В 2007 г. в базе данных ВОЗ было зафиксировано 320 случаев НЛР со стороны гепатобилиарной системы у пациентов, принимавших нимесулид, т. е. вероятность повреждения печени вследствие применения нимесулида выше, чем при использовании диклофенака.
В последние годы внимание исследователей приковано к кардиоваскулярным осложнениям, возникающим при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2 [14], которые, вероятно, уменьшают образование простациклинов и таким образом негативно влияют на гемостатический баланс, что обусловливает развитие протромботического состояния (проявилось в случае применения рофекоксиба). Однако до настоящего времени не установлено, являются ли кардиоваскулярные НЛР прерогативой ингибиторов ЦОГ-2.
Наиболее сложным является проведение безопасной и эффективной фармакотерапии у лиц с коморбидной патологией на фоне приема лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВС [15]. К таким препаратам относятся прямые и непрямые антикоагулянты, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, глюкокортикоиды, метотрексат, циклоспорин А и многие др. Кроме того, НПВС назначают пациентам, страдающим артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. При этом известно фармакодинамическое взаимодействие НПВС и уменьшение эффективности β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков. Возможно фармакокинетическое взаимодействие между целекоксибом и варфарином, мелоксикамом и варфарином, поскольку эти лекарственные средства имеют общие пути метаболизма.
С учетом постоянно растущей потребности в препаратах группы НПВС и в то же время массы противоречий, а также ограничений для рационального и безопасного выбора препарата этой группы постоянно идет поиск “золотого стандарта”, т. н. идеального НПВС. Наиболее эффективными “традиционными” (неселективными НПВС) препаратами были признаны диклофенак и индометацин, а с учетом безопасности применения “эталонным” средством из их числа долгое время считался диклофенак. Однако современные требования к безопасности проводимой фармакотерапии, уменьшению числа НЛР заставляют искать альтернативные лекарственные средства.
Таким препаратом, по оценке многих экспертов, можно считать ацеклофенак (Аэртал) – дериват фенилуксусной кислоты, по химическому строению близкий диклофенаку. Это достаточно новый препарат группы НПВС. Он применяется в клинической практике с конца 1980-х гг., в Российской Федерации разрешен к медицинскому применению с 1996 г., и по данным на 2004 г., в мире им пролечено более 75 млн человек [7].
После приема внутрь ацеклофенак быстро всасывается, достигая максимальной концентрации (8,94–9,86 мг/л) в плазме через 1,25–3,00 часа, почти полностью связываясь (> 99 %) с белками плазмы. Основной фармакологический эффект препарата связан с ингибированием ЦОГ-2, а кроме того, доказано подавление синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α), что определяет позитивное влияние ацеклофенака на синтез протеогликанов суставного хряща. В отличие от ряда других НПВС (диклофенака, напроксена) ацеклофенак оказывает стимулирующий эффект на синтез хрящевого матрикса и делает его препаратом “выбора” при ОА. Полученные данные достоверно свидетельствуют о преимуществе ацеклофенака при лечении ОА и других артритов, протекающих с деструкцией хряща и субхондральной кости. Препарат хорошо проникает в полость сустава, его концентрация в синовиальной жидкости в 2 раза ниже, чем в плазме после приема 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Период полувыведения препарата – 4 часа; выделяется главным образом с мочой в виде метаболитов [2].
Ацеклофенак имеет полноценную доказательную базу. Мета-анализ 13 крупнейших рандомизированных клинических исследований с участием 3574 пациентов, а также оценка эффективности и безопасности ацеклофенака у 142 746 больных при проведении наблюдательных когортных исследований позволяют оценить его как один из наиболее изученных препаратов группы неселективных НПВС. Доказана эффективность ацеклофенака при дорсопатиях, ОА. При этом лечебное действие препарата сравнимо, а в некоторых случаях – выше такового диклофенака, кетопрофена, ибупрофена и напроксена [15].
В работе M. Schaltenkircher и соавт. (2003) проведена оценка сравнительной эффективности ацеклофенака в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 150 мг/сут у 227 пациентов с болью в нижней части спины. Получены сопоставимый эффект по ВАШ (визуальной аналоговой шкале) при 10-дневном курсовом применении препаратов и значительное преимущество ацеклофенака по полному купированию боли (6 больных, леченных ацеклофенаком, и 1 – диклофенаком).
Одним из наиболее крупных исследований по оценке эффективности ацеклофенака стала европейская программа оценки удовлетворенности врачей и пациентов анальгетической терапией 23 407 больных, испытывавших боли, связанные с ревматической патологией (РА, АС), ОА, дорсопатиями, а также посттравматические и послеоперационные боли. По завершении исследования 85 % больных оценили эффективность ацеклофенака как “очень хорошую”; полное купирование боли отметили 32 % больных; число пациентов, оценивающих боль как “тяжелую”, снизилось с 41 до 2 %, что позволило оценить общие результаты как превосходные [15].
В клинике Института ревматологии РАМН лечение ацеклофенаком (Аэрталом) в дозе 200 мг/сут получили20 больных (18 – с РА, 1 – с реактивным артритом, 1 – с ОА). Практически все пациенты получали медленнодействующие препараты: преднизолон в дозе 15 мг/сут (3 пациента), сульфасалазин (3 пациента), гидроксихлорохин (4 пациента), азатиоприн (1 пациент), натрия ауротиомалат (4 пациента), метотрексат (2 пациента), хлорамбуцил (1 пациент), назначенные не менее чем за 3 месяца до включения в исследование. Клинический эффект оценивали по длительности утренней скованности, выраженности боли в баллах по ВАШ, индексу Ричи, способности выполнять обычные манипуляции (одеться, подняться/спуститься по лестнице и др.). В течение 3-недельного лечения ацеклофенаком контролировали клинический анализ крови, уровни С-реактивного белка, печеночных ферментов, анализ мочи для определения как эффективности, так и возможных побочных эффектов. Ацеклофенак оказал достаточно выраженные анальгетический и противовоспалительный эффекты, улучшил функциональное состояние больных.
Показатели печеночных ферментов варьировались в пределах границ нормы. Не было выявлено отрицательного влияния на функцию почек, повышения артериального давления. Переносимость препарата была оценена как “отличная” у 10 больных и у такого же числа как “хорошая”. Эффективность лечения как “отличную” одинаково оценили пациенты и лечащие врачи в 2 и 3 случаях и как “хорошую” – в 18 и 17 соответственно.
Таким образом, терапевтическая эффективность ацеклофенака показана в многочисленных сравнительных зарубежных и отечественных клинических исследованиях при дегенеративно-дистрофических поражениях позвоночника (ОА), РА, АС и других ревматических заболеваниях, сопровождающихся суставной патологией.
Несомненным достоинством ацеклофенака являются профиль его безопасности и хорошая переносимость. Это было продемонстрировано в крупном исследовании SAAM в Великобритании, в которое были включены 10 142 пациента, страдающих РА, ОА, АС. Ацеклофенак в суточной дозе 200 мг получали 7890 больных, и 2252 пациента принимали диклофенак по 150 мг/сут. Средняя длительность применения НПВС составила 6 месяцев. Общая частота НЛР в двух группах составила соответственно 2,4 и 27,1 % (р = 0,001); из-за лекарственных осложнений прервана терапия у 14,1 и 18,7 % пациентов (р = 0,001); полностью завершили исследование 27,9 и 27 % больных обеих групп. При этом при оценке риска развития сердечнососудистых осложнений существенных различий не выявлено.
Таким образом, всестороннее изучение и многочисленные клинические исследования ацеклофенака, оценка его основных фармакодинамических свойств, терапевтической эффективности, переносимости, безопасности и положительный фармакоэкономический профиль позволяют считать ацеклофенак (Аэртал) претендентом на роль эталонного препарата среди традиционных НПВС.
Корректная оценка факторов риска НЛР, применение препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью, комплексная оценка лекарственного взаимодействия являются основой рациональной фармакотерапии с применением НПВС.
Информация об авторе:
Журавлева Марина Владимировна – доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии
и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ
