Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника занимают первое место по распространенности среди всех заболеваний опорно-двигательной системы. Остеоартроз (ОА) – дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, при котором проявления вторичного (реактивного) синовита, хондрита, остеита, преимущественно субхондральной костной ткани, и воспалительного процесса в периартикулярных мягких тканях почти постоянно имеют место. Боли в суставах, позвоночнике и околосуставных мягких тканях встречаются более чем у 30% населения земного шара и классифицируются как ревматические болезни. На долю ОА (артроза) приходится 60–70% всех заболеваний суставов, артрозом болеют 10–12% населения, поражение околосуставных мягких тканей составляет 25% первичных обращений к ревматологу.
Частота заболеваний нарастает с возрастом. Наиболее распространенным заболеванием суставов является деформирующий ОА, наблюдающийся в 97% случаев, особенно у лиц старше 65 лет. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), распространенность артрита и хронических заболеваний суставов в разных возрастных группах составляет: 18–44 лет – 19%, 45–64 – 42%, старше 65 лет – 59%. После 50 лет артроз встречается у 27,1%, а после 70 лет – у 90% населения. При этом за последние годы отмечается уменьшение возраста начала заболевания. Опрос респондентов старше 40 лет показал, что более половины (71%) из них страдают от болей в суставах в возрасте 40–49 лет, 52,3% констатируют суставные боли, и даже у 20-летних они встречаются в 4% случаев.
Несмотря на массу исследований, посвященных лечению артроза, по мнению ряда авторов, большинству (до 75%) больных лечение не приносит выраженного облегчения и качество их жизни остается неудовлетворительным. В повседневной практике наибольшее распространение для купирования болей и воспаления получили нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При медикаментозном лечении ОА необходимо учитывать, что речь идет главным образом о длительном применении препаратов, причем чаще – старшими возрастными группам пациентов. Кроме того, одновременный прием нескольких лекарственных средств повышает риск побочных эффектов в 3,5 раза. Поэтому растет актуальность поиска новых методов и лекарственных препаратов, предназначенных для терапии ОА, которые не только купировали бы симптоматику заболевания, но и активно действовали бы на его патогенез. К числу таких препаратов, хорошо изученных в ходе клинических исследований и обладающих доказанной безопасностью длительного применения, относится Цель Т.
Цель Т – многокомпонентный препарат, в который входят минералы, растительные и биологические ингредиенты. Он оказывает хондропротективное и хондростимулирующее, противовоспалительное, анальгезирующее, восстанавливающее и иммуностимулирующее действия. Препарат способствует выработке синовиальной жидкости, тем самым улучшая функциональные характеристики в суставе и обменные процессы в хряще. Цель Т выпускается фирмой «Биологише Хайльмиттель Хеель ГмбХ» (Баден-Баден, Германия) в виде раствора для инъекций, сублингвальных таблеток и мази. Фирма-производитель рекомендует одновременное или последовательное применение всех трех лекарственных форм препарата.
Лечение Цель Т относится к патогенетической терапии, т.к. не только обладает противовоспалительным эффектом, но и направлено на коррекцию механизмов патологии. Так, органные компоненты обеспечивают восстановление хрящевой ткани, растительные ингредиенты оказывают комплексное противовоспалительное и обезболивающее действия, сера и гидрид кремнезема участвуют в метаболизме хряща, а биокатализаторы активируют клеточное дыхание и окислительно-восстановительные процессы в тканях, тем самым улучшая их регенерацию и нормализуя обмен веществ.
В настоящее время в научном мире признана важная роль субклинического хронического воспаления в патогенезе ОА [16]. Острая стадия воспалительного процесса, как правило, начинается внезапно – в течение нескольких часов, и сопровождается классическими симптомами (покраснением, повышением температуры пораженных структур, отеком и дальнейшим нарушением функций). При этом фиксируется повышение уровня нейтрофилов, а также провоспалительных медиаторов – интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Было отмечено, что при развитии ОА отмечается положительная ассоциация повышения уровня ИЛ-1, ФНО-А, ИЛ-6, -7, -17 и -18 и поражения хрящевой ткани, что ведет к дальнейшему развитию ОА [15, 17, 18]. Напротив, хроническое воспаление может развиваться в течение длительного времени и продолжаться несколько недель, месяцев и даже лет. Маркеры хронического воспаления (например, С-реактивный белок) могут быть повышены у пациентов с ОА и опосредованы ИЛ-6 – основным цитокином, выделяемым макрофагами [19]. ИЛ-6 также может играть важную роль в процессе ангиогенеза, что является еще одним фактором, влияющим на патогенез ОА [20, 21].
Результат острого воспалительного процесса заключается в устранении действия патогенного фактора и вызванных им нарушений, а также в восстановлении тканей до первоначального состояния. При хроническом воспалении эти процессы могут протекать параллельно, но сустав не возвращается в первоначальное состояние даже после окончания острого воспаления. Кроме того, при хроническом воспалении увеличивается количество макрофагов и лимфоцитарных инфильтратов. Таким образом, хроническое воспаление можно рассматривать как ошибочную попытку со стороны хондроцитов, направленную на устранение поражения и восстановление тканей. Некоторые ферменты, например циклоокигеназа (ЦОГ) и липоксигеназа (ЛОГ), являются катализатором воспалительных реакций, продуцируя медиаторы воспаления и боли. ЦОГ отвечают за продукцию липидных медиаторов (в т.ч. простагландинов, простациклина и тромбоксанов) (см. рисунок).
Различают две основные формы ЦОГ: ЦОГ-1 экспрессируется в большинстве клеток, а ЦОГ-2 продуцируется воспалительными агентами, такими как цитокины [22]. Основное количество простагландина Е2 (PGE2) синтезируется из арахидоновой кислоты с помощью фермента ЦОГ-2 и конечных Е-синтаз простагландина [23, 24]. PGE2 является субстанцией с выраженным сосудорасширяющим действием, в результате чего жидкость попадает из сосудов в окружающие ткани, приводя к образованию отеков. PGE2 считается основным медиатором воспаления и боли [23, 25]. ЛОГ отвечает за продукцию лейкотриенов, которые являются липидными сигнальными молекулами, синтезированными также из арахидоновой кислоты. В качестве примера можно привести LTB4, который синтезируется из 5-ЛОГ. Этот лейкотриен привлекает лейкоциты, также участвующие в патогенезе воспалительного ответа. Помимо прямого участия в патогенезе воспаления данные медиаторы (простагландины и лейкотриены) в пораженном ОА суставе снижают порог восприятия боли, тем самым усиливая существующий болевой синдром [26].
Традиционно для купирования болевого синдрома в пораженных суставах назначаются НПВП, действие которых направлено на ингибирование активности ЦОГ. НПВП первого поколения (например, напроксен) были неселективными и ингибировали как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Однако ингибирование ЦОГ-1, широко представленной в разных клетках и вырабатывающей простагландины, защищающих желудок и почки от поражений [22], как предполагается, приводит к развитию серьезных побочных эффектов, характерных для неселективных НПВП. Препараты второго поколения (например целекоксиб, вальдекоксиб) селективно действуют только на ЦОГ-2.
Ингибирующее действие НПВП на ЦОГ-2 связано с повышением активности 5-ЛОГ (т.к. в основе данного процесса лежит использование одного и того же субстрата – арахидоновой кислоты) и следовательно, повышением его доступности для 5-ЛОГ, что приводит к активации продукции лейкотриенов [6]. Усиленная продукция лейкотриенов ведет к развитию язвенной болезни желудка [34], а также увеличению спазмов гладких мышц дыхательных путей и ассоциированных с ними сосудов, повышая риск и частоту астматических приступов [27, 28]. Кроме того, повышение уровня LTB4 ассоциировано с хроническими воспалительными заболеваниями суставов (например, ревматоидным артритом); оно поддерживает воспалительный процесс и разрушение суставных структур при данной патологии [28].
В отличие от обычных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 препарат Цель Т обладает модулирующим действием как на каскады ЦОГ-1 и ЦОГ-2, так и на 5-ЛОГ [6]. Как показывает клинический опыт, подобное двойное ингибирование позволяет купировать боль и воспаление, при этом избегая поражения структур пищеварительного тракта [29]. Двойное ингибирование позволяет избегать сдвига каскада арахидоновой кислоты в сторону усиленной продукции лейкотриенов и поражения слизистой оболочки желудка [28], что наблюдается при ингибировании только каскада ЦОГ.
Проведенные исследования показали наличие у препарата Цель Т и его отдельных растительных ингредиентов выраженного действия на каскады ЦОГ/ЛОГ [6, 8]. В первой работе (Jaggi et al) в условиях in vitro изучалась способность препарата Цель Т и его компонентов ингибировать синтез LTB4 ферментом 5-ЛОГ и синтез PGE2 ферментами ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При этом действие препарата Цель Т на каскад ЦОГ оценивали путем инкубации с очищенным ферментом ЦОГ-1 и иммуноферментного анализа для измерения продукции PGE2, а действие на 5-ЛОГ оценивали путем инкубации и иммуноферментного анализа для измерения продукции LTB4. По результатам работы было показано, что препарат Цель Т обладает ингибирующим действием на продукцию LTB4, концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) составляет 10 мкг/мл; а также ингибирующим действием на продукцию PGE2 очищенными ферментами ЦОГ-1 (IC50=50 мкг/мл) и ЦОГ-2 (IC50=60 мкг/мл), ингибируя также синтез PGE2 по данным клеточного анализа (IC50=10 мкг/мл). Также было выяснено, что некоторые растительные компоненты препарата Цель Т сами ингибируют синтез LTB4 ферментами 5-ЛОГ, в т.ч. экстракты Arnica montana (IC50=20 мкг/мл), Sanguinaria canadensis (IC50=2 мкг/мл), Rhus toxicodendron (IC50=5 мкг/мл). Сера в составе препарата Цель Т также ингибирует синтез LTB4, по данным исследования, на 45%. Продукцию PGE2 ингибируют очищенными ферментами ЦОГ-1 и -2 растительные компоненты препарата: Arnica montana (IC50=80 и 110 мкг/мл), Sanguinaria canadensis (IC50=40 и 50 мкг/мл), Rhus toxicodendron (IC50=20 и 20 мкг/мл), Solanum dulcamara (IC50=40 и 150 мкг/мл) соответственно. Таким образом, проведенное в условиях in vitro исследование подтвердило наличие у препарата Цель Т двойного механизма ингибирования каскадов 5-ЛОГ и ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Растительные компоненты препарата Цель Т – Arnica montana, Sanguinaria canadensis, Rhus toxicodendron – достоверно ингибируют как 5-ЛОГ, так и ЦОГ-1- и ЦОГ-2-каскады воспалительной реакции. Компонент Solanum dulcamara ингибирует активность ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (хотя во втором случае его действие не столь выражено), но не ингибирует 5-ЛОГ.
Отдельное исследование Tunon et al. [8] было посвящено только оценке действия экстракта Solanum dulcamara на синтез простагландинов и индуцированного фактором активации тромбоцитов (ФАТ) экзоцитоза в условиях in vitro. Для этого действие экстракта Solanum dulcamara изучалось с помощью методов химического анализа. Исследование подтвердило, что экстракт Solanum dulcamara характеризуется выраженным противовоспалительным действием, основанным на ингибировании биосинтеза простагландинов и ФАТ-индуцированного экзоцитоза.
К числу других факторов, поддерживающих развитие ОА, относится образование новых кровеносных сосудов, которое является обязательной частью эмбрионального развития, но редко встречается среди взрослых организмов, за исключением некоторых попыток организма к регенерации пораженных тканей, как в случае с ОА. Медиаторы воспаления могут прямо или косвенно стимулировать ангиогенез. Воспалительные клетки, отвечающие за этот эффект, включают макрофаги и тучные клетки, которые присутствуют в синовиальной оболочке при ОА. Макрофаги, как правило, находятся там, где развивается аномальный ангиогенез, например при синовите и опухолях. Ангиогенез может играть важную роль в активации или поддержании воспаления, но не при его запуске. С другой стороны, ангиогенез может быть самоподдерживающимся, поскольку он увеличивает воспалительную клеточную инфильтрацию и тем самым увеличивает число клеток, секретирующих ангиогенные факторы, такие как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF-1) [20, 21].
Васкуляризация хряща, обычно не имеющего сосудов, костно-хрящевого стыка, является особенностью развития ОА. При росте человека ангиогенез необходим для нормального эндохондрального окостенения, чтобы закрыть длинные трубчатые кости. Этот процесс опосредован VEGF, который секретируют гипертрофированные хондроциты. При ОА рост остеофитов на границе сустава также происходит в процессе костно-хрящевого окостенения. В хрящевое продолжение суставной поверхности проникают кровеносные сосуды, и окостенение начинается от субхондральных структур [20]. Наличие у препарата Цель Т антиангиогенного действия и его отличная переносимость делают его идеальным вариантом для лечения хронического воспаления, наблюдаемого при ОА.
Сангвинарин, алкалоид, выделенный из корня Sanguinaria canadensis, является одним из компонентов препарата Цель Т и известен своим антиангиогенным действием: он подавляет базальный и VEGF-индуцированный рост новых сосудов. Согласно исследованиям Bassini et al. [9, 10], сангвинарин достоверно (p<0,001) ингибирует стимулированное VEGF-фосфорилирование протеинкиназы В.
Эти данные позволяют предположить, что Sanguinaria может являться антиангиогенным средством, полностью устраняя VEGF-индуцированное фосфорилирование протеинкиназы В.
Также добавление сангвинарина блокировало (р<0,001) стимулирующее действие VEGF (VEGF – фактор роста сосудистого эндотелия) на рост AOC (АОС – линия клеток эндотелия аорты свиньи, используемая для исследования процесса ангиогенеза) во все исследуемые моменты времени (по результатам пролиферации эндотелиальных клеток через 48, 96, 144 и 192 часов). Это позволяет утверждать, что сангвинарин является натуральным антиангиогенным средством, непосредственно ингибирующим пролиферативный эффект VEGF на линию эндотелиальных клеток. Этот эффект может быть опосредован путем блокады VEGF-индуцированной активации протеинкиназы В.
Не менее важно действие препарата Цель Т на биохимические и механические характеристики хрящевой ткани. В пораженных ОА суставах происходит дегенерация внеклеточного матрикса хряща [30], который претерпевает биохимические и структурные изменения [31]. За этим следует деградация хряща и прогрессирующее нарушение его биомеханических свойств. По мере дегенерации хряща его функциональные характеристики ухудшаются. Колебания между деградацией и восстановлением являются нормальным явлением в матриксе. Матричные металлопротеиназы (ММП) стимулируются воспалительными цитокинами и продуктами деградации матрикса, что вызывает деградацию старых или поврежденных тканей. Они уравновешены рядом факторов роста, в частности также TGF-β, костными морфогенетическими белками, которые аналогично ингибируют действия ММП и, следовательно, вызывают заживление тканей. Эти катаболические/анаболические колебания имеют ключевое значение для целостности здоровых тканей [32, 33]. Когда данный процесс нарушается (по причине непрерывного повреждения тканей, вызванного механическими факторами либо токсинами) или способность организма компенсировать поражения и стимулировать восстановление снижается (в результате либо дефицита факторов роста, либо неспособности реагировать на них, как в пожилом возра-сте), это приводит к гиперактивному катаболическому/анаболическому циклу.
Исследования in vitro отдельных компонентов и всего препарата Цель Т [11–13] показали, что ингредиенты препарата стимулируют высвобождение TGF-β, играющего ключевую роль в восстановлении пораженных тканей, а также обладает хондропротективным действием при искусственно индуцированном ОА коленного сустава.
Таким образом, исследования, проведенные на животных и в условиях in vitro, подтвердили комплексный и многоцелевой механизм действия препарата.
Цель Т, основанный на действии его отдельных компонентов и направленный на:
- модуляцию и ингибирование хронического воспаления [6–8];
- предотвращение васкуляризации хряща и эндохондральных структур [9, 10];
- защиту хрящевой ткани от поражений [11–13];
- изменения в механике хряща [14].
Обнаруженные механизмы действия препарата Цель Т, выпускаемого в различных лекарственных формах (таблетки, мазь, раствор для инъекций), объясняют известный и доказанный эффект препарата (в т.ч. в виде монотерапии) при лечении различных форм ОА [1–6]. Этот эффект был показан в рамках как наблюдательных и когортных исследований, так и рандомизированных клинических контролируемых исследований, в т.ч. по сравнению с плацебо [1, 34] и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Знание особенностей действия данного препарата на патогенез ОА, безусловно, расширяет возможности его использования как в виде монотерапии, так и в составе комплексных схем терапии ОА различной локализации с применением разных классов лекарственных препаратов.
