Введение
В настоящее время имеется много исследований по первичной дисменорее (ПД), большинство из которых имеют предвзятый характер [1]. Настоящий обзор направлен на получение более точных оценок распространенности и современных сведений о риске, этиологии, патогенезе и лечении ПД путем изучения результатов мета-анализов, популяционных и клинических исследований последних лет.
Поиск зарубежных литературных источников проводился в международных базах PubMed, Google Scholar, Cochrane Library, русскоязычных - в поисковой системе e-library за 10 лет (2012/2022). Найдено 574 и 65 статей соответственно, из которых в обзор были включены релевантные работы (53 и 10 соответственно), удовлетворявшие критериям включения, а также 24 наиболее значимых публикаций за предыдущие годы с глубиной поиска 35 лет для получения сведений о динамике научных представлений о ПД. Восприятие женщинами симптомов
ПД и мотивации к лечению изучены с помощью качественного исследования, выполненного в 2020 г. на клинической базе «СМТ-клиник» (Санкт-Петербург) путем опроса 118 пациенток, обратившихся за медицинской помощью. Результаты представлены в тексте в виде врезок в соответствующих темам разделах статьи.
Определение
Дисменорея — слово греческое (dys -: затрудненность, meno-: месяц, rrhoea-: течение), в дословном переводе означающее «затрудненное менструальное истечение», как указывал Гиппократ, связанное с механическим препятствием для выделения крови из полости матки. В энциклопедическом словаре дисменорея толкуется как «собирательное понятие, охватывающее различные нарушения менструальной функции (аменорея, меноррагия, метроррагия и др.)». В медицинской литературе дисменореей обозначают болезненные менструации, сопровождающиеся другими симптомами [2].
Что чувствуют женщины?
Пациентка А.: «У меня жутко болезненные месячные, особенно в первый день. Сопровождаются они тошнотой, болями в спине и суставах, их просто выворачивает. Боль внизу живота такая, что аж “мурашки” по ногам».
Пациентка Б.: «Тоже страдаю такой проблемой, у меня боль особенно сильная в первые 2 дня. Прошла полное обследование, ничего не нашли... Спасаюсь Нексемезином, с ним могу спокойно работать весь день».
Результаты качественного исследования (КИ). Женщины описывали свои симптомы по-разному. У большинства была боль в животе, но некоторые указывали локализацию ее в ногах, влагалище, «во всем теле», обычно описывали также головную боль, тошноту, рвоту, вздутие живота, диарею. Причем эти симптомы могли возникать как с началом менструации, так и накануне. Большинство женщин к врачу не обращаются, воспринимая боль как неизбежную реакцию на менструацию, которую следует терпеть. Из числа опрошенных впервые обратились за медицинской помощью 78% человек.
Единого определения ПД на сегодняшний день не существует: согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), - это болезненные менструации без сопутствующей органической патологии, по мнению ряда авторов, под термином «дисменорея» следует понимать весь спектр нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных отклонений в процессе менструации [3], в отличие от термина «альгоменорея», подразумевающего лишь болезненность менструации. ПД относится к боли без явных заболеваний органов малого таза, тогда как вторичная обусловлена органическими причинами. Считаем, что в настоящее время требуется более четкое определение ПД и его критериев для получения сопоставимых результатов исследований.
Эпидемиология
Распространенность ПД в разных регионах мира существенно различается и наблюдается ее рост за последние годы. Так, если, по данным систематического обзора [4], включившего 25 рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных с 1970 по 2002 г., она составляла от 25 до 50%, то в анализе 106 КИ, опубликованном в 2006 г., - от 17 до 81% [5], а в последнем обзоре (15 РКИ) 2014 г. - от 16 (Япония) до 91% (Иран). Более высокая распространенность отмечается среди молодых женщин в возрасте 17-24 лет: 67-90% [1]. Число пациенток, страдающих очень сильной болью, колеблется от 0,9 (Корея) до 59,8% (Бангладеш) [6]. В среднем сильная боль, ограничивающая повседневную активность, встречается у 7-15% женщин, тогда как среди подростков и молодых женщин до 26 лет - у 41% [7]. Крупное австралийское исследование определило более высокую долю ПД у подростков - 93%, среди них 21% испытывали сильную боль, 26% имели 5 или более симптомов [8].
Изучение распространенности ПД в России ограничено отдельными регионами. Так, в Перми, согласно данным официальной статистики, частота расстройств менструации (в т.ч. дисменореи) за 10-летний период составила 0,7-2,0%, тогда как, по данным анкетирования 1435 студенток высших и средних учебных заведений, 84,1% [9].
Мы согласны с мнением И.В. Кузнецовой, которая считает, что причина непомерно высокой оценки распространенности ПД на основании опросов кроется в эмоционально негативной окраске дискомфорта, связанного с менструацией, что нередко становится причиной аггравации. Если патологической считать боль, продолжающуюся более суток, либо при меньшей продолжительности женщина вынуждена ограничивать повседневную активность или принимать обезболивающие средства, то распространенность ее ограничится 2-29% [10].
Факторы риска
Что чувствуют женщины?
Пациентка В.: «Мой менструальный цикл никогда не был регулярным. Чем дольше у меня не было менструации (например, 2 месяца или больше), тем интенсивнее были симптомы и кровотечение тоже значительно усиливалось».
Результаты КИ. Респондентки называли условия или факторы, которые способствовали или усугубляли тяжесть симптомов ПД. Среди них - нерегулярный цикл, обильные месячные, диетические привычки (кофе, пепси-кола, сладости), введение или удаление внутриматочных противозачаточных средств. Многие отмечали наличие ПД у матери и/или сестер.
В исследованиях найдены факторы риска ПД (отношение шансов - ОШ, 95% доверительный интервал - ДИ), хотя для многих из них наблюдались неоднородные результаты. Чаще испытывают боль женщины с нерегулярным менструальным циклом (ОШ=1,7, 95% ДИ: 1,0-2,8), продолжительностью менструальных кровотечений более 5 дней (ОШ=1,9, 95% ДИ: 1,7-3,0), обильными менструальными выделениями со сгустками (ОШ=2,1, 95% ДИ: 1,0-4,1), дизурией (ОШ=2,0, 95% ДИ: 1,4-2,7), с семейным анамнезом дисменореи (ОШ=3,0, 95% ДИ: 1,5-5,8, в другом КИ - ОШ=5,2, 95% ДИ: 3,2-8,4), потреблением шоколада (ОШ=3,4, 95% ДИ: 1,3-8,9), практикующие курение в настоящее время (ОШ=1,5, 95% ДИ: 1,3-1,7) и в прошлом (ОШ=1,3, 95% ДИ: 1,2-1,5), с недостаточной массой тела (ОШ=1,3, 95% ДИ: 1,2-1,6) или ожирением (ОШ=1,2, 95% ДИ: 1,1-1,4). Наоборот, реже ПД встречается в возрасте после 25 лет (ОШ=0,9, 95% ДИ: 0,8-0,98), при менархе, наступившем в среднем для популяции по сравнению с ранним возрастом (ОШ=0,8, 95% ДИ 0,7-0,9), после родов (ОШ=0,2, 95% ДИ 0,10,5) [11-18]. Указывается на значение недифференцированной дисплазии соединительной ткани в тяжелом течении ПД [3]. Риск ПД существенно выше у лиц, подвергавшихся воздействию загрязнителей воздуха на протяжении 2 лет, - в 15-33 раза в зависимости от вида поллютанта и его концентрации [19].
Отметим, что модифицируемые факторы риска практически не изучены.
Дисменорея и акушерские осложнения
Связь ПД до зачатия с акушерскими осложнениями четко не описана. В анализе от 2022 г. (n=80 242) у женщин с ПД ОШ для преждевременных родов до 37 недель составило 1,4 (1,11,7). Связи с другими акушерскими осложнениями не обнаружено [20]. Требуется изучение спектра и частоты акушерских осложнений в исследованиях хорошего качества.
Этиология и патогенез
Предыдущие исследования указывают на сложность биохимических реакций между эндокринной, сосудистой и иммунной системами при ПД. В 1950-е гг. была предложена концепция о ПД как о результате нарушения процесса отторжения эндометрия, в 1960-х - появилось сразу несколько теорий, включивших психологические, биохимические и анатомические причины [21]. Впоследствии взгляд на патогенез ПД прогрессивно менялся, и в 1990-е гг. была сформулирована концепция, связанная с гиперсекрецией простагландинов (ПГ) внутренней оболочкой матки [22, 23]. В те же годы проводились исследования по изучению болевой чувствительности у женщин с ПД, но они дали противоречивые результаты [24]. Позднее ПД классифицировали как один из синдромов центральной гиперчувствительности к боли, включая фибромиалгию и головные боли напряжения [25]. В 2000-е гг. изучалось влияние на ПД вазопрессина, показаны были повышенные уровни аргининвазопрессина, что приводило к аритмичным сокращениям и вызывало гипоксию и ишемию матки [26, 27], хотя эти данные не подтвердились другими исследователями [28] и участие вазопрессина в патогенезе ПД остается спорным. Существует предположение, что ПД может быть связана с физическими характеристиками менструальной жидкости, такими как корпускулярный размер эритроцитов и вязкость, что нарушает отток и продлевает воздействие ПГ на миометрий [29].
Критический обзор работ, выполненный S. Iacovides et al., обобщил современные представления о патофизиологии ПД [2]. В многочисленных работах показано, что в патогенез ПД вовлечены два типа ПГ: PGF2a и PGE2. В то время как PGE2 может приводить либо к сокращению, либо к расслаблению миометрия, PGF2a всегда вызывает гиперсокращения и сильную вазоконстрикцию кровеносных сосудов матки. В конце секреторной фазы цикла при падении уровня ПГ из фосфолипидов клеточных мембран выделяются жирные кислоты и арахидоновая кислота. Последняя предшествует продукции ПГ, простациклинов, тромбоксана и лейкотриенов, подвергаясь действию циклооксигеназы ЦОГ-2 и липоксигеназы. Кроме того, PGF2a снижает порог восприятия боли за счет повышения чувствительности нервных окончаний.
Сильные и аномальные маточные сокращения у женщин с ПД во время менструации связаны со снижением маточного кровотока, что было показано с помощью ультразвуковой допплерографии, и результирующей ишемией миометрия. Обнаружено несколько нарушений сократимости миометрия - повышенный базальный тонус (более 10 мм рт.ст.), повышенное активное давление (более 120 мм рт.ст., часто более 150-180 мм рт.ст.), увеличение числа сокращений за 10 минут (более 4 или 5) и неритмичные или несогласованные сокращения, которые могут встречаться отдельно или в комплексе друг с другом, и в этом случае они действуют синергично, так что болевой порог становится выше при значительно меньших изменениях в каждом параметре. Ишемия приводит к выработке анаэробных метаболитов, стимулирующих болевые рецепторы.
Тяжесть менструальной боли и связанные с ней симптомы дисменореи прямо пропорциональны количеству высвобождаемых ПГ. Клинические испытания демонстрируют эффективное облегчение боли посредством подавления выработки ПГ.
Однако M.Y. Dawood обращает внимание на то, что, несмотря на успехи, достигнутые в изучении роли ПГ в этиологии ПД, есть пациентки с тяжелой степенью, у которых нет повышенных уровней PGF2, что не позволяет объяснить у них наличие сильных болей, и распространенность такой «аномалии» в настоящее время неизвестна. Увеличение концентрации лейкотриена, продуцируемого ферментным путем 5-липоксигеназы, а не путем ЦОГ, может объяснить некоторые формы ПД, которые не реагируют на анти-ПГ [26].
Циклическую менструальную боль связывают также с центральной сенсибилизацией, которая приводит к структурной и функциональной модификации центральной нервной системы и, соответственно, к долгосрочным последствиям, повышая восприимчивость женщин к другим хроническим болевым состояниям в более позднем возрасте, увеличивая риск развития эндометриоза и хронической тазовой боли [10, 30].
Кроме того, еще в 1986 г. C.A. Finn предложил рассматривать менструацию как воспалительное явление [31], что подтверждается локальной повышенной продукцией хемокинов, провоспалительных цитокинов (интерлей-кина-8 - ИЛ-8, ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-a) и притока лейкоцитов в ткани эндометрия перед менструацией [32]. Исследования последних лет сосредоточены на изучении профилей экспрессии генов цитокинов. Показано, что на протяжении менструального цикла у женщин с ПД наблюдается смещение баланса между провоспалительными цитокинами и трансформирующими генами членов семейства в-факторов роста и подавлением генов, связанных с противовоспалительными реакциями [33]. Уровни С-реактивного белка положительно коррелировали с выраженностью менструальных симптомов, наиболее сильными из которых были настроение и боль [34]. Провоспалительные цитокины, ответственные за усиление воспалительных реакций, в свою очередь стимулируют синтез и высвобождение ПГ [35].
Большое число исследований и выдвинутых теорий патогенеза, некоторые из которых уже отвергнуты, свидетельствуют о все еще неполном представлении о причинах ПД, что требует дальнейшего научного поиска в этом направлении.
Классификация
В 1990-е гг. в русскоязычной литературе различали три вида ПД - эссенциальную, психогенную и спазмогенную [36]. Однако с признанием ведущей роли ПГ в патогенезе ПД данная классификация в настоящее время утратила свое значение.
По скорости прогрессирования процесса ПД подразделяют на компенсированную, при которой выраженность и характер патологических нарушений в дни менструаций на протяжении времени не изменяются, и декомпенсированную, когда с каждым годом отмечается нарастание интенсивности болей.
По тяжести дисменорея подразделяется на три степени: I легкая - умеренная болезненность менструаций без системных симптомов и нарушения работоспособности (с частотой 20%); II средняя выраженная болезненность менструаций, сопровождающаяся некоторыми обменно-эндокринными и нейровегетативными симптомами, нарушением работоспособности (35%); III тяжелая - сильная (порой нестерпимая) боль во время менструации, сопровождающаяся комплексом обменно-эндокринных и нейровегетативных симптомов с полной утратой работоспособности (45%) [9].
По МКБ-10: N94.4 Первичная дисменорея.
По МКБ-11: GA34.3 Дисменорея.
Клиническая картина
Что чувствуют женщины?
Пациентка В.: «Во время месячных страдаю очень сильно. Если выходные, то лежу и плачу, а если надо идти на работу, то делаю сама инъекции спазмолитика, иначе не выживу. Беременность и роды ничем не помогли! Все так же осталось».
Результаты КИ. Продолжительность боли составляет несколько часов у 17,8% пациенток, 1-2 дня - у 61,9%, 3-4 дня - у 17,0%, более 4 - у 4,3%. Динамика симптомов может меняться, например за несколько дней до менструации - судороги, спазмы желудка, диарея, в первый день - боль внизу живота и в пояснице, на второй - тошнота/рвота и мигрень. Респондентки описывали изменения от одного менструального цикла к другому: боль менялась по типу и тяжести. Некоторые отмечали изменения по прошествии лет: усиливались или, наоборот, уменьшались, или течение было колеблющимся. Изменения также наблюдались после родов (и не обязательно уменьшались или исчезали) или в период пременопаузы. Некоторые из них не могли сидеть, ходить или стоять, не могли выйти из дому и лежали, «сворачиваясь клубочком», не посещали школу, «пропускали вечеринки» или «не занимались детьми». Несколько женщин указали, что постоянный прием лекарств приводит к привыканию к ним или подвергает их риску передозировки.
Классические симптомы, связанные с ПД: боль внизу живота и в пояснице (частота - 76%), утомляемость/усталость (34%), диарея (33%), головная боль (20%), тошнота/рвота, вздутие живота (17%), головокружение (15%) [2], в последние годы были дополнены судорогами (97%), слабостью (70%), гиперпигментацией лица (55%), раздражительностью (55%), изменением настроения (53%), а также потерей аппетита (32%) [37]. Подтверждена положительная связь между ПД и депрессией (ОШ=1,7, 95% ДИ: 1,42,0) [38], бессонницей (ОШ=2,0, 95% ДИ: 1,44-2,76) и плохим качеством сна (ОШ=1,8, 95% ДИ: 1,3-2,4) [39].
Отметим, что симптомокомплекс ПД имеет индивидуальные особенности и у каждой пациентки набор симптомов может различаться, варьируясь от 1 до 5 и более, имеет различную степень выраженности и продолжительности. Боль возникает перед и/или с началом менструации, продолжается от 8-12 до 48-72 часов, наиболее сильна в первые 24-36 часов и связана с эмоциональными, психологическими, функциональными нарушениями и ухудшением качества жизни у 16-29% пациенток [40-42]. Ограничение ежедневной активности, снижение трудоспособности, пропуски учебы/ работы, социальная изоляция и увеличение медицинских расходов на здравоохранение являются негативными последствиями ПД [43-45]. Так, в одном из исследований наблюдали 63% прогулов учебы и 93% невыходов на работу из-за дисменореи, причем их было в 3 раза больше (ОШ=3,1, 95% ДИ: 1,7-5,5) среди женщин с выраженными менструальными болями и в 2,5 раза (ОШ=2,5, 95% ДИ: 1,3-4,8) у страдающих менструальной тошнотой по сравнению с теми, кто их не испытывал [42]. Госпитализации подвергаются 4,1% пациенток. Ежегодно из-за дисменореи теряется почти 600 млн рабочих часов стоимостью 2 млрд долл в США [46]. Пациентки с ПД, по данным японского исследования, дополнительно посещают врача 8 раз в год по сравнению с контрольной группой (p<0,0001), при этом затраты на их лечение после постановки диагноза в 2,2 раза выше и составляют 1916 долл США на одну пациентку в течение 1 года [45].
Диагноз
Анамнеза и физического осмотра обычно достаточно для постановки диагноза ПД [30]. ПД обычно наступает через 6-12 месяцев после менархе с установлением овуляторных циклов. Типичная боль - острая и прерывистая в надлобковой области, развивается в течение нескольких часов после начала менструации и достигает пика при максимальном объеме кровопотери. Физикальное обследование не выявляет каких-либо отклонений. Нет необходимости рутинного использования ультразвукового исследования для оценки ПД, хотя необходимо для исключения вторичных причин дисменореи, таких как эндометриоз и аденомиоз.
Дисменорея, возникающая в любое время после менархе, связанная с другими гинекологическими симптомами, такими как диспареуния, обильные менструальные или аномальные маточные кровотечения и бесплодие, и не отвечающая на лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) или комбинированными оральными контрацептивами (КОК), может свидетельствовать о вторичной дисменорее, что требует проведения дополнительных исследований для дифференциальной диагностики.
Лечение
Что чувствуют женщины?
Пациентка Д.: «Перепробовала множество таблеток. Но-шпу больше не пью, перестала помогать. В дальнейшем привыкла и к ибупрофену. Теперь принимаю таблеток 5 анальгина. Иногда не иду на работу. Но на работе с трудом дают отгулы, а идти в консультацию нет сил. Да, и не дают больничный лист... Гинеколог советовал витамин В и. (барабанная дробь) роды или набрать вес».
Результаты КИ. Женщины показали, что, работодатели и общество, а иногда и медицинские работники не рассматривали дисменорею как проблему и не проявляли сочувствия. Несколько женщин обсуждали свое состояние с врачами, которые не сочли симптомы достаточно серьезными, чтобы требовать лечения, и им приходилось подбирать лекарство самостоятельно.
Самопомощь
Несмотря на высокую распространенность ПД и влияние на повседневную деятельность, ее часто неадекватно лечат, а многие даже игнорируют, предпочитая страдать молча, не обращаясь к врачу [37].
В мета-анализе (24 РКИ, n=12 526) показано, что самопомощью пользовались более половины (55%) всех молодых женщин, используя как фармацевтические (48%), так и нефармацевтические (52%) средства. Парацетамол был наиболее распространенным анальгетиком (29%), но не обеспечивал достаточного обезболивания половине женщин, принимавших его [47]. По данным другого обзора, 16-25% женщин прибегают к фармакологическим средствам по собственному выбору, а 83% используют немедикаментозные методы [37]. В РФ отмечается иное соотношение: немедикаментозные методы используют 12% человек, спазмолитики - 18%, НПВС - 70% (обычно сочетая их), 14% - принимают КОК в течение 1-6 месяцев, но прекращают прием по различным причинам [9].
Обычно используемые стратегии самопомощи для лечения ПД включают также снижение физической активности (95%), использование тепла на область боли (85%), отдых (62%), обсуждение с друзьями или одноклассниками (79%), отказ от холодных напитков и продуктов питания (75%) [37, 48]. Пациентки с большей интенсивностью боли чаще занимаются самолечением (ОШ=7,0, 95% ДИ: 4,5-10,9), используют дополнительные методы лечения (ОШ=2,6, 95% ДИ: 1,7-4,1) и обращаются за медицинской помощью (ОШ=5,9, 95% ДИ: 3,8-9,2) [37].
Медицинская помощь
Только 11% молодых женщин сообщили о том, что обращались к врачу по поводу менструальной боли [47], по другим данным, таких женщин было 14-27% [9, 37, 46].
Систематический обзор (17 КИ, от 24 до 303 пациенток), продемонстрировал наиболее часто изучаемые методы и средства лечения ПД - лекарственные растения, медикаментозная терапия и акупунктура/акупрессура. Продолжительность лечения варьировалась от 1 до 6 месяцев, и чаще всего для оценки боли и ее динамики в исследованиях использовались параметры визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и клинической эффективности [49].
Фармакологическое лечение
НПВС. Целью терапии ПД является купирование спастических болей внизу живота и других простагландин-индуцированных эффектов. Стратегический подход к выбору лечения существенно отличается в России и за рубежом.
Так, по мнению большинства авторов русскоязычных публикаций, «КОК - препараты первого выбора у молодых женщин с первичной дисменореей» [3, 9, 50]. Напротив, первой линией и «золотым» стандартом лечения ПД в англоязычной литературе называют препараты антипростагландинового действия - НПВС, которые относятся к ингибиторам простагландинсинтетазы. Введение их при ПД является патогенетически обоснованным и приводит к выраженному уменьшению интенсивности болей у 70-80% женщин, при легкой степени - у 87,5% [51]. Эффект достигается за счет ингибирования фермента циклооксигеназы, что блокирует выработку ПГ. Доказательства эффективности НПВС представлены несколькими мета-анализами последних лет.
Кокрановский обзор (80 РКИ, n=5820) продемонстрировал, что НПВС значительно более эффективны для облегчения боли, чем плацебо (ОШ=4,4, 95% ДИ: 3,8-5,1) или парацетамол (ОШ=4,9, 95% ДИ: 1,1-3,4), с незначительной разницей в частоте побочных эффектов (ОШ=1,3, 195% ДИ: 1,1-1,5) [52]. В сетевом метаанализе (72 РКИ, n=5723) сравнивали ацетилсалициловую кислоту с 13 НПВС, и было показано превосходство последних с ОШ в диапазоне от 0,15 до 0,3 [53]. Авторы рекомендуют отдавать предпочтение производным фенилпропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен) и фенаматам (мефенамовая кислота) с точки зрения безопасности и эффективности. Лечение с использованием напроксена и ибупрофена получило значительно более высокие баллы, чем плацебо, однако индометацин показал более высокий риск побочных эффектов [53].
Другой сетевой мета-анализ (35 РКИ, n=4383), выполненный в 2020 г., подтвердил превосходство НПВС, в частности напроксен был с 4 раза эффективнее по сравнению с ацетилсалициловой кислотой и плацебо (ОШ=4,0, 95% ДИ: 2,2-7,3) [54]. Кроме того, применение НПВС достоверно редуцировало уровень негативного влияния ПД на повседневную активность (ОШ=0,3, 95% ДИ: 0,2-0,5) и сокращало число случаев отсутствия на работе или в учебном заведении (ОШ=0,2, 95% ДИ: 0,1-0,3) по сравнению с плацебо [1]. Авторы еще одного систематического обзора положительно, хотя и с меньшей степенью доказательности, оценили эффекты КОК и однократного приема ацетилсалициловой кислоты, а в отношении использования парацетамола и внутриматочных прогестагенвысвобождающих систем убедительных данных по эффективности получено не было [55].
Z. Harel рекомендует использовать первую дозу НВПС, в 2 раза большую, а затем переходить на стандартную до исчезновения симптомов [56]. Объединенный анализ 5 исследований (n=443) убедительно показал, что напроксен в дозе 400 мг обеспечивал статистически значимо большее облегчение боли, чем ацетаминофен (парацетамол) и плацебо, в течение 30 минут после введения. Кроме того, через 6 часов после приема напроксен в дозах 400 и 200 мг обеспечивал большее облегчение боли, чем ацетаминофен и ибупрофен. Обе дозы напроксена имели более высокие баллы, чем плацебо, по облегчению симптомов и предпочтениям пациентов (p<0,001) [57]. Преимущество напроксена (550 мг каждые 12 часов 2-3 дня) также было определено в перекрестном исследовании по сравнению с целекоксибом (400 мг, затем 200 мг каждые 12 часов 2-3 дня) и плацебо [58]. Побочные эффекты и их частота были одинаковыми для обоих средств [57, 58]. Еще в одном двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании с однократной низкой дозой напроксена (440 мг) по сравнению с ацетаминофеном (1000 мг) показано значительно более эффективное и длительное облегчение боли напроксеном через 6 часов, которое сохранялось в течение 12 часов (средняя разница=9,8 балла; p<0,001). Значительно больше испытуемых оценили напроксен на «хорошо» и «отлично» (70,6%) по сравнению с ацетаминофеном (63,1%) (p=0,002) [59].
Что чувствуют женщины?
Пациентка Д.: «Со своими болями в “критические дни” я к врачу долго не обращалась. Некоторое время принимала КОК, но не сказать, что они меня избавили от боли, хотя слышала, что помогают. Отказалась от них потому, что появилось огромное количество побочных эффектов. Ну а дисменорея никуда не делась, спасаюсь обезболивающими, из последних самых удачных - Нексемезин, купила по совету врача, по крайней мере быстрее всех остальных обезболивает и эффект длится часов 10».
Результаты КИ. Пациентки, которые обращались к врачу, чаще всего получали рекомендацию по приему КОК и различных лекарственных средств (спазмолитики, анальгетики, седативные и НПВС). Регулярного наблюдения и коррекции лечения в случае его недостаточной эффективности не предполагалось.
Механизм действия напроксена (Нексемезин) связан с ингибированием фермента ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза ПГ из арахидоновой кислоты и подавлением агрегации тромбоцитов. После приема внутрь напроксен быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и максимальная его концентрация в плазме достигается через 1-4 часа. Терапию начинают в первый день (при легкой или средней тяжести) или за 2-3 дня до начала менструации (при тяжелой форме) с 0,5-1,0 г в сутки в 2 приема и продолжают 2-4 дня. Суточная доза для поддерживающего лечения составляет 500 мг. Курс лечения, как правило, длится 3 менструальных цикла. Эффект от НПВС сохраняется в течение 2-3 месяцев после их отмены, затем боль может возобновляться, но бывает менее интенсивной.
Применение НПВС противопоказано при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, гастрите и других заболеваниях ЖКТ, т.к. они могут вызывать обострение процесса. В группах риска по ЖКТ-осложнениям совместно с НПВС используют ингибиторы протонной помпы (омепразол). По данным клинических испытаний и популяционных исследований, среди всех НПВС наименьший риск кардиоваскулярных осложнений отмечен для напроксена [60].
КОК относят ко «второй линии» терапии ПД для пациенток с недостаточной эффективностью НПВС (для комплексного использования) или при наличии противопоказаний к ним, а также для женщин, нуждающихся в контрацепции [61].
Мета-анализ (5 РКИ, n=497) показал пользу лечения с помощью низкодозированных (менее 35 мкг этинилэстрадиола) КОК (ОШ=3,0, 95% ДИ 1,76-5,07) после исключения исследований с неадекватным сокрытием распределения и не было найдено доказательств различий между КОК, содержащих прогестагены 3-го поколения (ОШ=1,1, 95% ДИ: 0,79-1,57) [62]. Терапия с помощью КОК в течение 3 месяцев эффективна для 72% пациенток [50], при тяжелой ПД - для 62,5% [51].
При приеме КОК в условиях ановуляции секреция ПГ эндометрием снижается. Также снижаются порог возбудимости гладкомышечных клеток и их сократительная активность. Кроме того, КОК уменьшают объем менструальных выделений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции.
Систематический обзор (8 РКИ, n=781) показал, что непрерывный прием КОК может уменьшить продолжительность боли по сравнению с циклическим режимом (качество доказательств низкое), однако результаты оказались противоречивыми по влиянию на повседневную активность, тяжесть боли и ее рецидивы [63].
Обзор, сравнивавший контрацептивное вагинальное кольцо, содержавшее этоногестрел, с КОК, показал, что оба метода одинаково эффективные - доля участников, сообщивших об умеренной или тяжелой дисменорее, уменьшилась с 17,4 до 5,9% для КОК и с 19,0 до 6,4% при использовании кольца. Негативное влияние на настроение (раздражительность и депрессия) было меньше у пользователей кольца (4,2%) по сравнению с КОК (8,5% для 100 ЛНГ (левоноргестрел)/20 ЭЭ (этинилэстрадиол); p<0,05) [64]. В отношении контрацептивного пластыря убедительных данных не получено.
Препараты других групп. Препараты, содержащие только прогестины, могут быть эффективными при ПД, т.к. вызывают атрофию эндометрия, что может приводить к облегчению боли, но еще недостаточно изучены. Имеется сообщение об эффективном купировании болевого синдрома дидрогестероном (по 10 мг/сут. с 5-го по 25-й дни, 6 циклов) со снижением боли в среднем на 1,84 балла (исходно - 4,61; p<0,001) по шкале ВАШ во 2-м цикле и тенденцией к уменьшению других симптомов в следующих циклах, однако частота побочных эффектов составила 31,8% (чаще встречалась метрорагия) [65].
Имеется опыт применения комбинированного препарата, содержащего дицикловерин 20 мг и парацетамол 500 мг, пациентками с недостаточной эффективностью НПВС или при наличии противопоказаний к ним. У пациенток со средней тяжестью ПД эффективность лечения (уменьшение боли до 1-2 баллов или отсутствие) составила 91,4% ко 2-му месяцу и при тяжелой степени - 75% к 3-му, при очень сильной боли - 40% (с оценкой 1-3 балла) к 3-му месяцу [66].
Отмечается положительное действие дротаверина гидрохлорида как при монотерапии, так и в комбинации с НПВС [67].
Немедикаментозное лечение
Ведение активного образа жизни и сбалансированная диета, богатая витаминами и минералами, обычно рекомендуются для улучшения ПД.
Диета. Систематический обзор (38 РКИ, n=19626) убедительно показал, что увеличение потребления фруктов и овощей как источников витаминов и минералов, а также рыбы, молока и молочных продуктов положительно связано с уменьшением менструальной боли [68].
Физические упражнения. Упражнения действуют как неспецифическая анальгезия, улучшая тазовое кровообращение и стимулируя выброс в—эндорфинов. Однако оптимальный тип, продолжительность и частота упражнений для облегчения симптомов ПД неизвестны. Мета-анализ 11 РКИ (n=1681) показал снижение интенсивности и продолжительности боли при физических нагрузках, хотя гетерогенность результатов была высокой [69]. Сообщалось об опосредованном физической нагрузкой повышении уровня прогестерона и снижении медиаторов боли как о потенциальных механизмах ответа [69].
Тепло. В систематическом обзоре (6 КИ, n=943) показано, что применение тепла к нижней части живота было эффективным для облегчения дисменореи [70]. Тепло имело такую же эффективность, как ибупрофен, и было более эффективным, чем ацетаминофен [71, 72]. Тепловая терапия может улучшать эффективность других методов лечения [73].
Мета-анализ (3 РКИ, n=2302) продемонстрировал хороший эффект в уменьшении менструальной боли для упражнений (ОШ=0,5, 95% ДИ: 0,12-0,83) и тепла (ОШ=0,5, 95% ДИ: 0,1-0,87), которые оказались более эффективными, чем анальгетики [74].
Пищевые добавки и альтернативные методы. В целом в 2000-е гг. было недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование каких-либо растительных средств [75]. Однако исследования последних лет свидетельствуют в пользу фитотерапии. Так, употребление чая с чабрецом снижало риск ПД на 63% (ОШ=0,37, 95% ДИ: 0,15-0,93) [76]. В русскоязычной литературе опубликован опыт с использованием комплекса, содержащего витекс священный (Vitex agnus-castus), прострел луговой (Pulsatilla praetinsis), розмарин (Rosmarinus officinalis), биологически активные вещества, полученные из пчелы медоносной (Apis mellifica), с эффективностью после 3 месяцев терапии 87 против 53% по сравнению с контролем [77].
Кокрановский обзор (27 РКИ, n=3101) продемонстрировал положительное действие имбиря (Zingiber officinale) (ОШ=5,4, 95% ДИ: 1,8-16,5), затария (Zataria multiflora) (ОШ=6,7, 95% ДИ: 2,66-16,72); хороший результат получен также при использовании укропа, фенхеля, гуавы, ревеня, ромашки, дамасской розы (доказательства низкого качества) [78].
K.K. Abdul-Razzak et al. [79] сообщили, что женщины с тяжелой и очень тяжелой ПД имели дефицит витамина D или низкое потребление кальция (но причинно-следственная связь не установлена). Имеется сообщение, что у женщин с дефицитом витамина D прием добавок этого витамина может улучшать системные симптомы и уменьшать интенсивность боли, число дней с болью и потребность в приеме обезболивающих препаратов [80], что было подтверждено мета-анализом (17 РКИ, n=2828) [81]. Витамин Е может также уменьшать тяжесть ПД за счет повышения уровня в—эндорфинов, однако имбирь более эффективен, чем витамины D и E [81]. Еще один мета-анализ (16 РКИ, n=1868) показал эффективное облегчение боли при ПД витаминов K, D, B1 и E и микроэлементов - кальция, магния, сульфата цинка и бора [82].
Эффективность акупунктуры подтверждается несколькими исследованиями, в которых, однако, отсутствуют активные сравнения и надежные методологические приемы [60, 83]. Результаты мета-анализа (49 РКИ, n=3171) показали, что иглоукалывание может уменьшать менструальную боль и связанные с ней симптомы более эффективно по сравнению с отсутствием лечения или НПВС, и эффективность может сохраняться в течение краткосрочного периода наблюдения [84].
Терапевтическое кинезиотейпирование с помощью эластических, неэластических и спиральных лент уменьшает боль, обеспечивает проприоцептивную обратную связь, стимулирует мышечную активность, поддерживает слабые мышцы и увеличивает приток лимфы и крови к области воздействия. Кокрановский обзор 10 РКИ (n=685) показал, что качество доказательств от среднего до высокого свидетельствует о том, что тейпирование эластической лентой с локализацией в области низа живота и поясницы является эффективным вмешательством для облегчения боли, беспокойства и улучшения качества жизни женщин с ПД [85].
Физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение. Физические факторы, используемые для лечения ПД, характеризуются широким спектром методов: природных (климатотерапия, гидротерапия, бальнеотерапия) и преформированных (свето- и электролечение, вибрационная терапия, электромагнитные поля, токи высокого и низкого напряжения, гипербарическая оксигенация и т.п.).
Эффективность применения СМТ-грязь-электрофорез в комплексе с хвойно-морскими ваннами при ПД составила 84% с продолжительностью действия 6 месяцев [86].
Наиболее перспективной методикой физиолечения ПД является чрескожная электронейростимуляция нервов (ЧЭНС). Механизм действия TENS основан на повышении порога болевой чувствительности и стимуляции выделения эндорфинов в периферических нервах и спинном мозге. Кокрановский обзор (7 РКИ, n=164) показал, что высокочастотная ЧЭНС более эффективна для облегчения боли, чем плацебо (ОШ=7,2, 95% ДИ: 3,1-16,5), напротив, низкочастотная ЧЭНС оказалась аналогичной плацебо (ОШ=1,48, 95% ДИ: 0,4-5,08) [87]. Физиотерапевтические процедуры лучше использовать как дополнение к более эффективным методам лечения.
Алгоритм лечения
В 2022 г. R.P. Smith был предложен алгоритм лечения ПД, согласно которому после первоначального индивидуального выбора препарата проводится курс продолжительностью 2-3 месяца, а затем - оценка динамики симптомов [60].
Для пациенток, у которых симптомы улучшились, но все еще сохраняется боль, следует обсудить дополнительное лечение из категории первого/второго уровня и продолжить комбинированную терапию (например, НПВС и КОК). Для пациенток с отсутствием или минимальным ответом на лечение предлагается прекращение первоначального вмешательства и изменение лечения на альтернативные методы. Кроме того, в этих случаях всегда показана переоценка диагноза, когда терапия не приводит к ожидаемому уровню ответа.
Комбинированная терапия или другое лечение далее проводится еще в течение 3 месяцев. Пациентки с адекватным ответом могут продолжить терапию, а те, кто не реагирует на вышеперечисленные вмешательства в течение 3-6 месяцев, имеют высокую вероятность патологии органов малого таза (наиболее частый диагноз - эндометриоз), в связи с чем рекомендуется провести диагностическую лапароскопию.
Пациенткам с сохраняющейся менструальной болью, несмотря на вышеуказанное лечение, можно предложить ЧЭНС и/или эмпирическое лечение аналогами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.
При рефрактерной дисменорее, связанной с обильными менструальными кровотечениями, у пациенток, которые не желают деторождения в будущем, аблация эндометрия является вариантом лечения, если все варианты исчерпаны, гистерэктомию можно считать окончательным методом лечения. Не рекомендуется процедура пересечения нерва для лечения дисменореи, хотя она может иметь значение для отдельных пациенток с хронической срединной тазовой болью.
Поддерживающая терапия, такая как поведенческая, дополнительная или альтернативная, может быть начата в любое время и использоваться в сочетании с вышеуказанными видами лечения.
Прогноз
При рекомендованных вариантах лечения прогноз при ПД в целом благоприятный. Легкая и умеренная формы обычно хорошо отвечают на НПВС, тяжелая ПД может потребовать более высоких доз НПВС или использования комбинированной/адъювантной терапии. В случае стойкой дисменореи прогноз будет зависеть от типа, локализации и тяжести вторичной дисменореи.
Таким образом, можно констатировать, что на современном этапе изучения ПД достигнуты определенные успехи и подходы к лечению хорошо разработаны, имеются доказательные данные эффективности предлагаемых средств и методов терапии ПД, однако отметим необходимость информирования пациенток об этой проблеме, своевременного обращения к врачу и динамического наблюдения в процессе лечения для достижения ожидаемого эффекта и улучшения качества жизни.
Заключение
Современные сведения о распространенности, факторах риска, этиологии и патогенезе ПД свидетельствуют о существенных изменениях представлений об этом заболевании в последние годы, его социальной значимости ввиду многообразия и индивидуальности симптомов, снижающих трудоспособность и качество жизни женщин. Низкая обращаемость за медицинской помощью и попытки самолечения служат причиной недостаточной эффективности терапии ПД. В то же время ПД хорошо поддается лечению при использовании современных средств с доказанной эффективностью, а также методов дополнительной и альтернативной терапии.
Среди НПВС - препаратов первой линии напроксен (Нексемезин) отличается высокой эффективностью и лучшим профилем безопасности (особенно в отношении сердечно-сосудистой системы).
