Вопросы лечения язвенного колита (ЯК) у детей по-прежнему трудны и далеки от окончательного решения. Основные принципы терапии обусловлены нозологией и тяжестью заболеваний, что было представлено в консенсусах, принятых педиатрами ECCO (European Crohn’s Colitis Organisation) и ESPGHAN (European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) [1], а также российской группой по изучению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [2]. Однако в них не учитываются факторы дальнейшего развития болезни, что может быть основой для индивидуального подхода к лечению.
Считается, что у детей наиболее эффективной остается агрессивная, т.н. top-down, терапия. В то же время показания к ее назначени не определены.
Среди прогностических критериев имеются сведения о клинических признаках, достоверность которых часто зависит от опыта врача и контактности пациента [3–7]. Известные генетические и серологические критерии прогрессирования ВЗК противоречивы и недоступны большинству медицинских учреждений [8–10].
Язвенный колит протекает в основном по двум вариантам: благоприятному – рецидивирующему, и неблагоприятному – непрерывному. Однако на практике необходимо оценить их информативность и прогностическую значимость, а также представить алгоритм применения прогностических критериев ЯК.
За последнее время на помощь практикующему врачу все чаще приходят математические методы анализа, математическое моделирование патологических процессов [11, 12]. Для использования врачами выявленных признаков ЯК и болезни Крона необходимо определить их информативность и диагностическую значимость. С этой целью нами ретроспективно была использована методика Кульбака на 71 ребенке с ЯК (26 с рецидивирующим и 46 с непрерывным течением) при первичной госпитализации, составлены прогностические таблицы заболеваний, а также использована последовательная диагностическая процедура, предложенная А.А. Генкиным и Е.В. Гублером [13].
Были выявлены прогностические признаки рецидивирующего и непрерывного течения ЯК. Математическая модель прогноза течения заболевания заключается в этапности применения полученных данных: от амбулаторно-поликлинической службы до специализированных стационаров. Для того чтобы прогнозировать характер течения ЯК, необходимо суммировать прогностические коэффициенты в порядке убывающей информативности каждого признака (табл. 1).
При получении суммы, равной или больше +13,0, можно прогнозировать ЯК рецидивирующего течения, а при получении суммы -13,0 и менее – непрерывного течения. Промежуточный вариант говорит о сомнительном прогнозе. Данная последовательная процедура определения прогноза течения болезни проводится поэтапно: от клинических данных, получить которые можно еще на амбулаторно-поликлиническом этапе, до оценки инструментальных и морфологических признаков в условиях специализированных клиник.
На амбулаторно-поликлиническом уровне выявлено, что среди клинико-лабораторных данных большое значение для прогноза ЯК имеет характер заболеваний, перенесенных до манифестации ЯК (Инф. = 2,8): в значительной степени утяжеляет течение болезни наличие кишечных инфекций в анамнезе (ПК = -6,0). Наличие трофических нарушений при поступлении ребенка (ломкость, тусклость волос, ногтей и т.д.) может более точно, чем об этом говорят родители или ребенок (Инф. = 0,8), свидетельствовать о длительности воспалительного процесса и его выраженности (Инф. = 2,4).
Аналогичную информацию могут раскрыть такие показатели, как оценка физического развития пациента к моменту первичной госпитализации (Инф. = 1,4) и имеющийся у ребенка астенический синдром (Инф. = 1,3). Клиническая характеристика колита при поступлении свидетельствует об активности текущего воспалительного процесса в толстой кишке и имеет высокую информативность: частота стула (Инф. = 1,5), консистенция кала (Инф. = 1,0), синдром гемоколита (Инф. = 0,6), характеристика абдоминальных болей (Инф. = 0,8).
Значимым для прогноза оказался и возраст, в котором появилось заболевание. Возникновение болезни в препубертатном периоде приводит к неблагоприятному течению ЯК (Инф. = 1,4, ПК = -6,7), что, вероятно, связано с гормональной перестройкой организма, влияющей на иммунную систему ребенка.
Характер манифестации заболевания также имеет прогностическую ценность (Инф. = 1,2): начало болезни с появления крови в оформленном стуле, а также внекишечных симптомов свидетельствует о более тяжелом варианте течения (ПК = -5,1 и -4,4 соответственно).
Вскармливание ребенка на 1-м году жизни оказывает влияние на течение болезни (Инф. = 0,8). Искусственное вскармливание с большой вероятностью приводит к неблагоприятному варианту заболевания (ПК = -6,8). Интеркуррентные инфекции как провоцирующий фактор ЯК имеют прогностический коэффициент, равный -5,0.
Наличие внекишечных проявлений болезни как признак генерализации воспалительного процесса имеет информативность, равную 0,6.
При анализе результатов исследования периферической крови во время первичного поступления неблагоприятным фактором оказалось наличие высокого СОЭ (Инф. = 1,2, ПК = -7,1) и низкого уровня гемоглобина (Инф. = 0,5, ПК = -6,2).
При биохимическом исследовании крови прогностически значимым стал такой показатель, как уровни α1-глобулинов, трансаминаз, общего белка, альбуминов, тимоловой пробы, холестерина (Инф. = 1,2–2,2). Неблагоприятным в отношении прогноза дальнейшего течения ЯК оказались следующие изменения: гипер-α1-глобулинемия, увеличение уровня трансаминаз, снижение уровня общего белка и альбуминов крови, повышение уровня холестерина (ПК = от -2,2 до -8,2).
Общая информативность прогностической табл. 1 по клинико-лабораторным данным составляет 27,6.
На II этапе обследования в стационаре при первичном эндоскопическом исследовании толстой кишки обращает на себя внимание, что наибольшей информативностью для прогноза ЯК имели показатели быстрого развития признаков хронизации процесса (табл. 2), характеризующиеся состоянием физиологических изгибов (Инф. = 0,9) и укорочением толстой кишки (Инф. = 0,6). Выраженность воспаления, оцениваемая кровоточивостью слизистой оболочки (Инф. = 1,1) и сосудистым рисун-ком, – также выскоинформативный прогностический признак (Инф. = 0,8).
Общая информативность (табл. 2) по эндоскопическим признакам составляет 5,4.
По данным ультразвукового исследования толстой кишки, информативными для прогноза (табл. 3) оказались такие характеристики стенки, как ее эхогенность (Инф. = 2,3), слоистость (Инф. = 2,0), толщина (Инф. = 1,8). Интересно, что плохим прогностическим признаком стало не только значительное утолщение стенки за счет отека (ПК = -1,6), но и истончение кишки (ПК = -3,6) из-за развития склеротических изменений в ней. Свидетельством длительности воспаления служит оценка гаустрации (Инф. = 1,5).
Общая информативность прогностической табл. 3, по данным ультразвукового исследования толстой кишки, составляет 7,6. Суммарная информативность прогностических таблиц, основанных на результатах инструментального обследования, составляет 13.
Ретроспективно были выявлены прогностические признаки течения ЯК на основе структурных нарушений гистоархитектоники слизистой оболочки толстой кишки (табл. 4).
Наибольшей информативностью для прогнозирования того или иного характера течения ЯК обладает признак «крипт-абсцессы» в деформированных криптах (Инф. = 7,9). Обнаружение их имело прогностическую значимость, равную -7,9, в отношении непрерывного течения. Так, основной диагностический критерий «крипт-абсцесс в деформированной крипте» позволяет уже при первичной госпитализации пациентов с клинико-эндоскопическим диагнозом ЯК прогнозировать непрерывное течение болезни. Прогностическая значимость этого признака обусловлена тем, что выраженный воспалительный процесс в собственной пластинке слизистой оболочки с формированием очагов фиброзирования, участков склероза базальной мембраны приводит к нарушению эпителиально-стромальных взаимодействий на более длительный срок.
Затем в порядке убывающей информативности следует состояние собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки (Инф. = 6,4). При выявлении равномерного распределения клеточного инфильтрата (ПК = 8,1) прогнозируется рецидивирующее течение. При неравномерном распределении инфильтрата с бόльшей концентрацией клеточных элементов в глубоких слоях слизистой оболочки (ПК = - 6,1) вероятность непрерывного течения выше.
Такую же высокую информативность имеет состояние поверхностного эпителия (Инф. = 6,4). При обнаружении в эпителии микрополиповидных образований ПК = 7,2, что предполагает благоприятное течение, а при обнаружении аркад мономерного эпителия вне связи с экстрацеллюлярным матриксом (ПК =-6,1) – неблагоприятное.
Состояние базальной мембраны обладает информативностью 6,1. Обнаружение склеротических изменений в ней с большой достоверностью нацеливает на непрерывное течение (ПК = -6,1).
Меньшую информативность имеют сведения о конфигурации крипт (Инф. = 3,2). Сохранность их формы при первичной госпитализации предполагает благоприятный прогноз (ПК = 5,2).
Данные о клеточном составе инфильтрата эпителия обладают информативностью, равной 3,1. При неблагоприятном течении эозинофильные гранулоциты образовывают в эпителии очаги микроабсцессов (ПК = -4,5).
Наличие признаков атрофии слизистой оболочки толстой кишки во время первичной госпитализации является неблагоприятным прогнозом (ПК = -5,5) при информативности этого показателя 2,8.
Суммарная информативность прогностической табл. 4 по морфологическим критериям равна 38,1, что в 2 раза выше, чем информативность табл. 1, и в 2,9 раза выше, чем данные инструментального обследования. Таким образом, среди клинических признаков прогностически благоприятными в отношении течения ЯК являются:
- хороший преморбидный фон (ПК = 2,8);
- возникновение заболевания в пубертатном возрасте (ПК = 2,8);
- манифестация болезни с диарейного синдрома (ПК = 2,4);
- естественное вскармливание на 1-м году жизни (ПК = 1,5);
- длительность заболевания менее года (ПК = 3,1);
- невыраженность клинических симптомов болезни;
- нормальные показатели анализов периферической крови.
Среди морфологических признаков о благоприятном прогнозе течения ЯК свидетельствуют:
- наличие «крипт-абсцессов» без изменения конфигурации крипт (ПК = 7,9);
- равномерное распределение инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки (ПК = 8,1);
- утолщение базальной мембраны без признаков ее склерозирования (ПК = 6,6);
- отсутствие признаков атрофии слизистой оболочки толстой кишки (ПК = 4,8).
Наиболее информативные клинические параметры неблагоприятного течения ЯК:
- кишечные инфекции в анамнезе (ПК = -6,0);
- возникновение ЯК в препубертатном возрасте (ПК = -6,7);
- манифестация болезни в виде появления крови в оформленном стуле (ПК = -5,7);
- искусственное вскармливание на 1-м году жизни (ПК = -6,7);
- длительность заболевания от первых признаков до госпитализации в специализированный стационар более 3 лет (ПК = -3,5);
- выраженное проявление таких синдромов, как трофические расстройства (ПК = -4,4), астенический (ПК = -3,8), болевой (ПК = -4,8), гемоколит (ПК = -2,6);
- увеличение кратности стула более 6 раз в сутки (ПК = -6,8);
- отставание в физическом развитии (ПК = -3,0);
- наличие жидкого стула (ПК = -3,2);
- увеличение СОЭ более 40 мм/ч (ПК = -7,1);
- снижение уровня гемоглобина менее 82 г/л (ПК = -6,2).
Неблагоприятными в отношении прогноза дальнейшего течения ЯК оказались следующие биохимические изменения крови:
- гипер-α1-глобулинемия;
- увеличение уровня трансаминаз;
- снижение уровней общего белка и альбуминов крови;
- повышение уровня холестерина (ПК от -2,2 до -8,2).
Прогностически неблагоприятные эндоскопические признаки:
- сглаженность физиологических изгибов (ПК = -3,7);
- значительное укорочение толстой кишки (ПК = -8,7);
- спонтанная кровоточивость слизистой оболочки толстой кишки (ПК = -3,9).
Ультразвуковые данные, свидетельствующие о прогнозе непрерывного течения ЯК:
- резкое повышение эхогенности стенки (ПК=-5) и ее истончение (ПК=-3,6);
- отсутствие слоистости стенки (ПК = -4) и гаустрации (ПК = -2).
На неблагоприятное течение болезни указывают следующие морфологические признаки:
- деформация крипт с наличием «крипт-абсцессов» в них (ПК = -7,9);
- обнаружение эпителиальных аркад вне связи с экстрацеллюлярным матриксом (ПК = -6,1);
- неравномерное распределение инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки (ПК = -6,1);
- склероз базальной мембраны (ПК = -6,1);
- обнаружение признаков атрофии слизистой оболочки толстой кишки (ПК = -5,5) при первичной госпитализации.
Схема алгоритма прогнозирования течения ЯК на разных этапах оказания медицинской помощи детям представлена на рис. 1. Прогнозирование болезни при первичном обращении дает возможность индивидуализировать тактику ведения пациентов.
Полученные данные позволили определить долгосрочную тактику ведения пациентов с ЯК в зависимости от прогнозирования его течения (рис. 2).
Детям с признаками рецидивирующего варианта болезни показана «step-up»-терапия с постепенным ее усилением при неэффективности лечения, начиная с препаратов 5-аминосалициловой кислоты, затем гормонов и цитостатиков.
В случае непрерывного течения ЯК показана терапия «top-down» с ранним назначением гормональных и цитостатических, а при неэффективности – анти-ФНО (фактор некроза опухоли) препаратов.
