Введение
Синдром раздраженного кишечника (СРК) и язвенный колит (ЯК) остаются актуальной проблемой в гастроэнтерологии в связи с их недостаточно изученной этиологией, высоким уровнем заболеваемости среди трудоспособного населения, трудностями диагностики и лечения [1—3].
СРК - функциональное расстройство кишечника, проявляющееся рецидивирующей болью в животе, возникающей по меньшей мере 1 раз в неделю и характеризующееся двумя или более признаками: связана с дефекацией, с изменением частоты стула и/или формы стула. Эти симптомы должны отмечаться у больного последние 3 месяца при общей продолжительности не менее 6 месяцев. СРК принято диагностировать после исключения тяжелых органических изменений кишечника [1].
ЯК - хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки [2, 3].
Традиционные представления о ЯК и СРК как о независимых нозологиях в настоящее время претерпевают изменения [4, 5]. Увеличивается число пациентов с рефрактерным течением СРК, при котором отмечается недостаточный эффект терапии, назначенной в соответствии с клиническими рекомендациями при хорошей приверженности лечению [6, 7].
Кроме того, описаны некоторые общие факторы СРК и ЯК: универсальные триггеры, эпидемиологические, клинические особенности, показатели кишечной микробиоты, а также сходные показатели низкого качества жизни пациентов [4, 5].
В настоящее время активно обсуждается концепция персонифицированной медицины, призванной использовать оптимальные для пациента методы профилактики и лечения с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания [6, 7].
Значимым становится поиск биологических маркеров, ассоциированных с СРК и ЯК [8, 9].
Клинический случай
Пациентка Д 25 лет, учитель, обратилась на амбулаторный прием к гастроэнтерологу в мае 2021 г. с жалобами на жидкий стул до 3-4 раз в день с примесью слизи, приступообразные боли в животе разнообразной локализации без четкой связи с приемом пищи и опорожнением кишечника.
Больной себя считает около 3 лет, когда во время отпуска в 2018 г. после употребления некачественных морепродуктов появились лихорадка до 38°С, диарея до 5 раз в сутки без патологических примесей, тошнота и рвота, боль в околопупочной области. Самостоятельно принимала антибактериальные (нифурател 400 мг/сут., 7 дней), вяжущие средства (висмута трикалия дицитрат 480 мг/сут, 7 дней), регидратационную терапию (раствор «Регидрон» по 1 литру раствора в течение 4 дней). Улучшение состояния наступило в течение 7 дней (урежение стула до 2 раз в сутки, купирование абдоминальной боли, нормализация температуры). После возвращения с отдыха в течение последующих 14 дней рецидивировали диарея до 3-4 раз в сутки с примесью слизи, абдоминальная боль, по этому поводу в сентябре 2018 г. обращалась к терапевту. В общем и биохимическом анализах крови, мочи, копрограмме, при ирригоскопии, проведенных в 2018 г., патологических изменений выявлено не было. При бактериологическом исследовании кала выявлен рост условнопатогенной микрофлоры, при количественном уменьшении представителей нормальной микрофлоры кишечника (бифидо-, лактобактерии). Фиброколоноскопия не проводилась. Был диагностирован постинфекционный вариант синдрома раздраженного кишечника (ПИ-СРК). Проводилась терапия согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации [1]: мебеверин 400 мг/сут, 30 дней, смектит диоктаэдрический 9 г/сут, 5 дней, рифаксимин 800 мг/сут, 7 дней, Saccharomyces boulardii CNCM I-745 лиофилизат 500 мг/сут, 14 дней. Повторяла курсы в режиме «по требованию». С 2018 по 2021 г. симптомы абдоминальной боли и кишечной дисфункции периодически рецидивировали, в т.ч. в течение последнего года до актуального обращения к врачу симптомы сохранялись непрерывно более 6 месяцев.
Росла и развивалась соответственно возрасту. Туберкулезом, вирусными гепатитами, хроническими инфекциями не болела. Имеет высшее образование. Не курит, алкоголем не злоупотребляет. Наследственный анамнез и аллергологический анамнез не отягощены.
При осмотре состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Дефицит массы тела (ИМТ=16,3 кг/м2). Кожные покровы бледнорозовые, чистые. В легких дыхание везикулярное. Число дыхательных движений - 16 в 1 мин. Тонысердцаясные,ритмичные, пульс - 80 ударов в минуту, артериальное давление -125 и 70 мм рт.ст. При пальпации живот мягкий, умеренно вздут, болезненный в левой подвздошной области. Мочеиспускание не нарушено. Стул 3-4 раза в сутки, неоформленный с примесью слизи.
Ниже приведены результаты лабораторных методов исследования.
Общий анализ крови (12.05.2021): лейкоциты — 8,2х109/л, эритроциты — 4,0*1012/л, гемоглобин — 135 г/л, гематокрит — 34,2%, средний объем эритроцита 87,3 fl, среднее содержание гемоглобина в эритроците 29,0 пг, тромбоциты — 260*109/л, нейтрофилы — 60%, лимфоциты — 27%, моноциты — 10%, эозинофилы — 2%, базофилы — 1%, СОЭ —17 мм/ч.
Биохимический анализ крови (12.05.2021): мочевина — 3,5 ммоль/л, креатинин — 54 мкмоль/л, общий белок — 74 г/л, билирубин общий — 12 мкмоль/л, АСТ — 15 ЕД/л, АЛТ — 18 ЕД/л, холестерин общий — 3,5 ммоль/л, С-реактивный белок количественно — 5 мг/л (референсное значение — менее 5 мг/л).
Копрограмма (12.05.2021): реакция на скрытую кровь отрицательная, полуоформленная, светлокоричневая, реакция нейтральная, кровь, слизь, остатки непереваренной пищи отсутствуют, мышечные волокна измененные, небольшое количество, растительная клетчатка, небольшое количество, жир нейтральный и крахмал отсутствуют, лейкоциты — 4—5 в поле зрения, эритроцитов нет, йодофильная флора, дрожжеподобные грибы отсутствуют, яйца гельминтов не обнаружены.
Общий анализ мочи (12.05.2021): прозрачная, удельный вес - 1021, реакция - 5,0, белок, глюкоза, билирубин не обнаружены, эпителий плоский - 1,0 клет/мкл, лейкоциты - 4,0 клет/ мкл, эритроциты, цилиндры, бактерии не обнаружены.
HBsAg (12.05.2021) отрицательный, Anti-HCV (12.05.2021) отрицательный, HIV 1,2 Abs, p24 antigen (12.05.2021) отрицательный, Treponema pallidum Abs (12.05.2021) отрицательный.
При рентгенографии органов грудной полости (14.05.2021) очаговых и инфильтративных изменений не обнаружено, при УЗИ органов брюшной полости (14.05.2021) - перегиб в области шейки желчного пузыря.
При фиброгастродуоденоскопии (14.05.2021) - смешанный поверхностный гастрит, экспресс-тест на Helicobacter pylori отрицательный.
Данные фиброколоноскопии (14.05.2021): аппарат проведен до купола слепой кишки. Просвет кишки обычный, стенки эластичные, складки и гаустры выражены отчетливо, перистальтика не изменена, тонус кишки сохранен на всем протяжении. Слизистая оболочка розовая, блестящая, сосудистый рисунок не изменен. Баугиниева заслонка обычной формы, смыкается. В левых отделах толстой кишки слизистая оболочка гиперемирована, в нисходящей, сигмовидной, прямой кишке обнаружены множественные мелкие эрозии 0,20,3 см в диаметре, покрытые фибрином. Заключение: эрозивный колит. Выполнена множественная биопсия из нисходящей, сигмовидной и прямой кишки.
При гистологическом исследовании определены воспалительная инфильтрация слизистой оболочки, занимающая всю толщу собственной пластинки, в инфильтрате - множественные нейтрофилы, проникающие в эпителий желез до образования криптабсцессов.
По результатам обследования в мае 2021 г. поставлен диагноз «язвенный колит, впервые выявленный, левостороннее поражение, легкая атака». Сопутствующий: хронический поверхностный гастрит, Helicobacter pylori - не ассоциированный. Была назначена терапия (сульфасалазин 3 г/сут. перорально, фолиевая кислота 3 г/сут, месалазин в клизмах 4 г/сут. в течение 8 недель) с положительным клиническим эффектом: урежение стула до 1-2 раз в сутки без патологических примесей, купирование абдоминальной боли. В настоящее врем контакт пациентки и врача поддерживается в online-формате с применением телемедицинских технологий. На фоне базисной поддерживающей терапии (месалазин 2 г/сут. перорально и 1 г/ сут. per rectum) у пациентки периодически возникают эпизоды диареи до 3-4 раз/сут. без патологических примесей, неинтенсивная боль в нижних отделах живота при погрешности в питании и психоэмоциональном стрессе, купирующиеся после приема миотропных спазмолитиков (мебеверин 400 мг/ сут.) в течение 1 недели. Фекальный кальпротектин от 2.11.2021- 42 мкг/г. Таким образом, у данной пациентки ремиссия ЯК сопровождается СРК-подобной симптоматикой.
Обсуждение
В литературе имеется несколько концепций анализа взаимосвязи СРК и ЯК [4, 5, 10]:
1) СРК и ЯК - независимые заболевания;
2) СРК - продрома, предстадия ЯК;
3) СРК и ЯК — различные по выраженности варианты одного воспалительного расстройства, универсального для обоих заболеваний;
4) возможны СРК-подобные симптомы в стадии ремиссии ЯК.
Существует мнение, согласно которому СРК — продрома, предстадия, либо фактор риска ЯК [4, 5].
Симптомы СРК и ЯК представлены в клинических рекомендациях и на первый взгляд абсолютно не схожи. Симптомы ЯК отнесены к «красным флагам», исключающим диагноз СРК [1]. Вместе с тем описаны различные варианты дебюта ЯК, в т.ч. болевой синдром с диареей, без примеси крови в кале [11], что наблюдалось в рассмотренном нами клиническом примере. Однако специальных исследований продолжительности дебюта не проводилось. В подобных случаях ЯК рассматривают как диагноз, не поставленный своевременно из-за стертой клинической картины (воспалительное заболевание кишечника «под маской» СРК) либо недостаточного обследования пациента [4, 11].
Согласно другой концепции, СРК и ЯК - различные по выраженности проявления универсального патологического процесса в кишечнике [5, 12]. В пользу данной теории свидетельствует неоднородность популяции пациентов с СРК [6, 7]. До 70% пациентов имеют нерефрактерное течение заболевания [13]. В данной группе пациентов симптоматика СРК выражена умеренно, явления хронического воспаления минимальной активности в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) выявляются примерно в 50% случаев, преимущественно при СРК с диареей [7]. Это лица, однажды получившие консультацию врача, имеющие хорошее качество жизни и возможность проводить терапию «по требованию» [7].
Около 10% пациентов с СРК имеют рефрактерное течение заболевания, неоднократно обращаются к врачам, попадают в категорию «трудных больных». В данной группе пациентов отмечена низкая эффективность терапии при хорошей приверженности лечению [1, 13, 14]. При рефрактерном СРК более 60% пациентов наряду с персистирующей клинической симптоматикой имеют явления минимального воспаления и атрофии СОТК, более типичные для СРК с диареей [7, 13, 14].
В качестве общих механизмов СРК и ЯК рассматривают генетические факторы, общие триггеры, сходные изменения кишечной микробиоты, структуры и эпителиальной проницаемости СОТК, иммунного ответа [5, 10, 12].
Описаны общие генетические факторы при СРК и ЯК [15-17]. Данные заболевания традиционно относят к числу мультифакториальных, в развитии которых имеют значение межгенные и генсредовые взаимодействия [1, 2]. По мнению исследователей, развитие СРК и ЯК обусловлено аддитивными генетическими эффектами, поэтому предпочтителен комплексный подход, одновременное изучение нескольких функционально значимых генов [13, 14]. Считается, что генетическая предрасположенность может влиять на фенотип заболевания, в т.ч. на возраст дебюта, протяженность, характер течения, ответ на терапию и другие клинические особенности [8, 17, 18]. Вместе с тем сведения о сходстве генетических маркеров СРК и ЯК достаточно противоречивы [19, 20].
В качестве генов — кандидатов данных заболеваний рассматриваются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов, участвующих в реализации иммунного ответа, связанных с проницаемостью слизистой оболочки и барьерной функцией толстой кишки [5, 15, 17]. В качестве наследственных факторов, ассоциированных с развитием СРК, описаны SNP: CD14 - 159 C>T (rs2569190); TNF-a - 308 G>A (rs1800629); IL17A - 197 G>A (rs2275913); TLR2 Arg753Gln G>A (rs5743708); TLR4 Asp299Gly A>G (rs4986790), TLR9 T-1237C (rs5743836), TLR9 G2848A (rs352140) [13,21].
В отношении риска развития ЯК, в т.ч. с ранним дебютом, тяжелым течением, формированием псевдополипов толстой кишки, описаны SNP: TNF-a (-G308A), TNF-a (-238G/A), CD14 (-С260Т), OCTN1 (L503F), NOD2/ CARD15 (Arg702Trp), (Gly908Arg) (Leu3020insC), TLR2(Arg753Gln, rs5743708) [22, 23].
В качестве триггерных факторов ЯК и СРК описывают роль инфекционных агентов и дисбиотических нарушений [24, 25].
При СРК описывают недостаточное разнообразие и нестабильность состава кишечной микробиоты, приобретающее особое патогенетическое значение в развитии ПИ-СРК, который диагностируется в случае появления симптоматики в течение 3 месяцев после перенесенной острой кишечной инфекции [24]. При нерефрактерном СРК нарушения микробного пейзажа толстой кишки выявляются у 43% пациентов, при рефрактерном варианте - у 63% [14]. К предикторам ПИ-СРК относятся продолжительность острой диареи более 1 недели, боли в животе, потеря веса, рвота, примесь крови в кале во время острой кишечной инфекции, женский пол, возраст до 30 лет, длительная антибиотрикотерапия [6, 14, 25]. Для пациентов с ПИ-СРК типичны повышенная восприимчивость к стрессу, высокий уровень депрессии, соматизации, тревоги; наличие тревожного, ипохондрического расстройства в анамнезе рассматривают в качестве неблагоприятного фактора дебюта и течения ПИ-СРК [6, 24].
При ЯК описаны сходные с СРК изменения микробиоты, сохраняющиеся в периоде ремиссии заболевания: снижение разнообразия состава микробиоты, уменьшение числа комменсальных бактерий (Firmicutes. Bifidobacterium, Bacteroides, Lactobacillus), увеличение количества бактерий, обладающих потенциально патогенными свойствами (Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Salmonella spp, E. coli) [24-26]. Патогенная микрофлора кишечника при ЯК рассматривается в качестве триггера заболевания, запускающего каскад нарушений иммунного ответа и гиперпродукции провоспалительных цитокинов [24, 26].
В патогенезе СРК и ЯК имеет значение синдром нарушенной эпителиальной проницаемости толстой кишки, изменение экспрессии сигнальных рецепторов (toll-подобные рецепторы клеточной мембраны — TLR-2 и TLR-4), нарушение функции плотных межклеточных контактов, снижение экспрессии белков окклюдинов (occludin), клаудинов (claudin-1), a-катенина [27—29]. При СРК и ЯК обнаружены сходные профили экспрессии провоспалительных цитокинов в кишечной стенке (TNF-a, IL-1, IL-6), высвобождение биологически активных веществ (гистамин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов), что приводит к формированию воспалительных изменений СОТК различной степени выраженности [30-32].
При эндоскопии у пациентов СРК толстая кишка макроскопически интактна. При морфологическом исследовании у части пациентов верифицируют явления неспецифического воспаления СОТК минимальной степени активности (low-grade mucosal inflammation) [6, 25, 33]. При нерефрактерном варианте СРК явления хронического неспецифического низкоактивного воспаления СОТК выявляют у 34% пациентов, при рефрактерном варианте СРК - у 61% [14]. Предполагается взаимосвязь морфологических изменений СОТК с висцеральной гиперчувствительностью, моторными нарушениями и длительной персистенцией клинической симптоматики [14, 30].
Воспаление при ЯК имеет аутоиммунный генез, при гистологическом исследовании выявляются кровоизлияния в собственную пластинку слизистой оболочки с субэпителиальным скоплением эритроцитов и плазматических клеток, периваскулярный отек, очаговая лимфоидная, эозинофильная, лимфоцитарная инфильтрация, деформация крипт, крипт-абсцессы [2, 3, 31].
В связи со сходством некоторых факторов патогенеза СРК и ЯК принципиально значимым становится поиск биологических маркеров, ассоциированных с СРК и ЯК [8, 34, 35].
В настоящее время клиницистами не предложено информативных биомаркеров СРК. В качестве потенциальных биомаркеров СРК рекомендуют полиморфизм генов интерлейкинов и toll-подобных рецепторов, экспрессию toll-подобных рецепторов в моноцитах крови, дисбиотические изменения [24, 35]. Однако данные маркеры не нашли пока применения в повседневной клинической практике.
В качестве универсальных маркеров воспаления используют показатели СОЭ и С-реактивного белка (СРБ) [34, 35]. Традиционно считается, что при СРК в отличие от ЯК данные показатели мало изменяются [1, 35]. Вместе с тем у части пациентов с СРК уровень СОЭ повышен более 24 мм/ч, что коррелирует со снижением качества жизни и подтверждает косвенно концепцию хронического персистирующего низкоактивного воспаления СОТК при СРК [30]. Уровень СРБ при СРК остается в пределах референсных значений, но значимо превышает соответствующий показатель у здоровых лиц [36].
В качестве биомаркеров СРК рассматривают хромогранины А, В, секретогранин II, III (в крови, кале) - это высокомолекулярные белки, выявляемые в клетках диффузной эндокринной системы кишечника, а также в нервных и иммунных клетках. Опубликованы данные о повышении уровня гранинов в крови, кале и колоноцитах при СРК, а также о неоднородности самой группы пациентов с СРК по содержанию данных биологически активных веществ [33, 35, 37]. Более высокие показатели гранинов отмечены у лиц с постинфекционным СРК [37, 38].
В качестве биомаркеров ПИ-СРК предлагают использовать количественную плотность тучных клеток и колоноцитов, иммунопозитивных к активируемым протеазами рецепторам 2 (АПР-2) [35]. Данные маркеры ассоциированы с кишечной проницаемостью, иммунной активацией [6, 24].
Перспективной считается разработка комбинаций биомаркеров, «диагностических панелей» СРК [35].
К неинвазивным биомаркерам ЯК, коррелирующим с активностью иммунного воспаления в СОТК, относят фекальный кальпротектин, пируваткиназу типа М2 (ПК-М2), лактоферрин, кальгранулин С, лейкоциты, меченные изотопом индия 111In [8, 39, 40].
Фекальный кальпротектин (ФК) — наиболее популярный и используемый в практике биомаркер активности воспалительного процесса в кишечнике [41]. Уровень ФК связан с эндоскопической и гистологической активностью ЯК; описаны противо-опухолевые, антипролиферативные, антимикробные, иммунорегуляторные свойства ФК [41-43]. Считают, что умеренное повышение показателя характеризует воспаление СОТК низкой степени активности при целиакии, аутоиммунном гастрите, эозинофильном, лимфоцитарном колите, дивертикулярной болезни [42-44].
Вопрос о референсных значениях кальпротектина при ВЗК и СРК остается предметом дискуссий [5]. В качестве порогового определен уровень ФК 50 мкг/г и менее, который коррелирует с отсутствием кишечного воспаления. Значение ФК 50-100 мкг/г характерно для СРК, ассоциировано с воспалением низкой степени активности в СОТК, нарушением кишечного биоценоза, жалобами на диарею, метеоризм и недостаточной эффективностью терапии [5, 12, 44]. Уровень ФК 100-250 мкг/г считается характерным для ремиссии ЯК, более 250 мкг/г - для активного течения ЯК [5, 34].
Кроме того, для дифференциальной диагностики ЯК и СРК предложены исследования экспрессии белков плотных соединений zonula occludens-1, уровень а1-антитрипсина, а-катенина, липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (Ngal), винкулина в крови и в слизистой оболочке кишки [45-47].
Активно обсуждается СРК-подобная симптоматика у пациентов с верифицированным ЯК в стадии ремиссии [4, 5, 48].
СРК-подобные симптомы при ЯК чаще выявляют у женщин, обнаружена их связь с высоким уровнем тревоги и депрессии, дополнительным снижением качества жизни [49, 50].
Однозначной трактовки СРК-подобной симптоматики в настоящее время не предложено. Указанные симптомы рассматривают как проявления активности ЯК, особой формы (фенотипа) заболевания либо перекреста СРК и ЯК (overlap-синдром) [4, 5, 49].
Для дифференциальной диагностики исследуют ФК [5, 42, 49]. Повышение показателя свидетельствует об активном течении ЯК и необходимости коррекции противовоспалительной терапии [5, 49].
Вместе с тем у 38% пациентов с ЯК в стадии ремиссии описана СРК-подобная симптоматика при нормальном уровне ФК [5, 12]. В подобных случаях отсутствует корреляция между активностью ВЗК и появлением СРК-подобных симптомов [50, 51]. В данной группе пациентов СРК-подобные симптомы развиваются вне зависимости от характера течения ЯК, протяженности поражения, продолжительности ремиссии, варианта терапии. Предполагают, что в основе данного феномена - особый фенотип заболевания, который описывают термином «синдром раздраженного воспалительного кишечника» (irritable inflammatory bowel syndrome) [5, 49, 52].
Предполагают, что у пациента с ЯК некоторые компоненты оси головной мозг-кишечник являются заранее «подготовленными», или раздраженными, что приводит к изменению кишечной моторики, висцеральной чувствительности и реализуется в форме СРК-подобных симптомов в стадии ремиссии ЯК [5, 12].
СРК-подобные жалобы у пациентов в ремиссии ЯК могут рассматриваться в рамках синдрома перекреста ВЗК и СРК (overlap), т.е. как проявление истинного СРК, который «наложился» на течение ЯК. В данном контексте воспаление СОТК при СРК рассматривается как слабовыраженное и потому не имеющее связи с ЯК [5, 49]. В качестве терапии первого выбора в подобных случаях ориентируются на клинические рекомендации по СРК. Подобный подход к лечению снижает интенсивность воспаления и пролонгирует ремиссию [48, 52].
Заключение
Взаимосвязи СРК и ЯК окончательно не выяснены. Универсальными для обеих нозологий становятся некоторые триггеры, механизмы развития и клинические характеристики данных заболеваний. Рассмотренный нами клинический пример, с одной стороны, иллюстрирует сходство дебюта ЯК и ПИ-СРК, что в отсутствие стандартного обследования (фиброколоноскопия с биопсией) привело к гиподиагностике. С другой стороны, абдоминальная боль и учащение стула, появляющиеся у пациентки в стадии ремиссии ЯК при нормальном уровне фекального кальпротектина, могут представлять СРК-подобную симптоматику и проявление синдрома перекреста (overlap) ЯК и СРК.
Согласие пациента
Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.
