В этом году исполняется 30 лет с момента использования в клинической практике амоксициллина/клавуланата (Аугментина) – первого ингибиторзащищенного β-лактамного антибиотика. В настоящее время в библиотеке Medline представлены сотни публикаций по данному препарату, в т. ч. результаты более 220 рандомизированных клинических исследований. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что амоксициллин/клавуланат с успехом используется при очень многих бактериальных инфекциях, но самую большую долю составляют исследования, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы и ЛОР-органов у детей.
Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком группы аминопенициллинов, обладает бактерицидным действием за счет угнетения синтеза бактериальной стенки. Он является производным ампициллина, но имеет существенно лучшую фармакокинетику: при пероральном использовании биодоступность препарата составляет более 75 % и не зависит от приема пищи (у ампициллина биодоступность составляет 35–40 % и снижается в 2 раза при одновременном приеме пищи). В результате этого амоксициллин создает более высокие и стабильные концентрации в крови и многих органах. Важной особенностью амоксициллина является создание высокой концентрации препарата в бронхиальном секрете, в 2 раза превышающей таковую в крови [1–2].
Так же как и природные пенициллины, аминопенициллины обладают активностью в отношении стафилококков (но только пенициллинчувствительных), стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae), энтерококков, грамположительных палочек (Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae), Neisseria spp., многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов. Отличием аминопенициллинов от природных пенициллинов является расширенный спектр действия за счет активности в отношении ряда грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori и некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae [1–2].
Наиболее частым и важным механизмом резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам является ферментативная инактивация β-лактамазами [3–4]. Аминопенициллины, как и природные пенициллины, подвержены гидролизу всеми известными β-лактамазами. Во всем мире отмечается неуклонный рост резистентности бактериальных возбудителей инфекции (как нозокомиальных, так и внебольничных) к антибактериальным препаратам. К настоящему времени аминопенициллины утратили свое значение в лечении многих инфекций, в этиологической структуре которых преобладают бактерии с высоким уровнем вторичной резистентности, прежде всего за счет продукции β-лактамаз. Так, на сегодняшний день аминопенициллины полностью утратили значение в лечении стафилококковых инфекций, т. к. подавляющее большинство (более 80 %) штаммов Staphylococcus aureus и других видов продуцируют β-лактамазы. Резистентность к аминопенициллинам приобрело также большинство штаммов Escherichia coli. В последние годы отмечается увеличение доли β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae [1, 4].
Преодоление β-лактамазной активности бактерий возможно двумя путями: использования устойчивых к этим ферментам антибиотиков и применения комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз. По своей структуре ингибиторы (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и ряд экспериментальных препаратов) также являются β-лактамными соединениями и практически не обладают антимикробной активностью, но способны необратимо связываться с ферментами бактерий, тем самым защищая антибиотики от разрушения. При одновременном применении ингибиторы β-лактамаз существенно расширяют спектр активности пенициллинов и цефалоспоринов как в результате восстановления активности антибиотика в отношении штаммов многих бактерий с вторичной резистентностью (обусловленной приобретенной продукцией β-лактамаз), так и за счет появления активности в отношении некоторых бактерий с первичной резистентностью (обусловленной природной способностью этих бактерий к продукции β-лактамаз). Сочетание амоксициллина с клавуланатом, во-первых, восстанавливает активность антибиотика в отношении изначально чувствительных к аминопенициллинам бактерий: пенициллинрезистентных стафилококков (но не метициллин-резистентных), β-лактамазопродуцирующих штаммов грамотрицательных бактерий, в частности H. influenzae, Moraxella catarrhalis. Во-вторых, добавление клавуланата придает амоксициллину активность в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов с природной
резистентностью к аминопенициллинам [5–6].
резистентностью к аминопенициллинам [5–6].
Однако для проведения рациональной антибактериальной терапии при инфекциях респираторной системы и ЛОР-органов крайне важно учитывать чувствительность основного возбудителя – S. pneumoniae. Пневмококки лишены способности продуцировать β-лактамазы; механизм их резистентности к β-лактамам обусловлен модификацией мишени для антибиотиков в бактериальной клетке – пенициллинсвязывающего белка, в результате чего повышается минимальная подавляющая концентрация (МПК) этих препаратов и снижается клиническая эффективность. При этом уровень резистентности пневмококков к разным антибиотикам различается: карбапенемы и цефалоспорины III–IV поколений для парентерального применения, как правило, сохраняют высокую активность в стандартных дозах. Амоксициллин также сохраняет активность против пенициллинрезистентных пневмококков, однако для надежного клинического эффекта целесообразно использовать высокие дозы препарата, которые создают концентрации, превышающие МПК для штаммов с промежуточным уровнем резистентности [4]. Ингибиторы β-лактамаз не обладают активностью в отношении S. pneumoniae, но в экспериментальных работах было показано, что активность амоксициллина против пневмококков несколько повышается при комбинации с клавулановой кислотой [7].
В мире отмечается неуклонная тенденция роста резистентности бактерий к антимикробным препаратам, в частности пневмококка к пенициллину. Это диктует необходимость создания новых антибиотиков, а также пересмотра принципов использования существующих антибактериальных препаратов. Низкая токсичность пенициллинов, в частности амоксициллина, обусловливающая широкий терапевтический диапазон, определяет возможность для безопасного использования более высоких доз препарата. В то же время повышение дозы клавулановой кислоты чревато увеличением риска развития неблагоприятных эффектов. Первоначало соотношение амоксициллина и клавуланата в препарате Аугментин составляло 2 : 1 и 4 : 1 в таблетках, 4 : 1 в суспензии и 5 : 1 в форме для парентерального введения. В дальнейшем были разработаны формы амоксициллина/клавуланата с более высоким содержанием амоксициллина: вначале 7 : 1 и 8 : 1 – в таблетках и 7 : 1 – в суспензии, а затем 16 : 1 – в таблетках и 14 : 1 – в суспензии.
Формы амоксициллина/клавуланата с более высоким содержанием амоксициллина по сравнению со стандартными препаратами обладают рядом преимуществ:
• бόльшая концентрация амоксициллина обеспечивает высокую активность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков;
• возможность применять 2 раза в сутки вместо 3, что способствует лучшей приверженности лечению;
• меньшая вероятность побочных эффектов за счет снижения суточной дозы клавулановой кислоты в 1,5 раза при двукратном приеме [8–9].
• бόльшая концентрация амоксициллина обеспечивает высокую активность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков;
• возможность применять 2 раза в сутки вместо 3, что способствует лучшей приверженности лечению;
• меньшая вероятность побочных эффектов за счет снижения суточной дозы клавулановой кислоты в 1,5 раза при двукратном приеме [8–9].
В международном проекте, реализованном в десятках центров 26 стран (включая Россию) в 1998–2000 гг., была оценена чувствительность к 23 антибактериальным препаратам более 18 тыс. штаммов трех основных бактериальных возбудителей инфекций респираторной системы и ЛОР-органов: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. Установлено, что в целом 18,2 % штаммов S. pneumoniae резистентны к пенициллину (МПК ≥ 2 мг/л). Самую высокую активность в отношении пневмококка среди β-лактамных антибиотиков проявлял амоксициллин/клавуланат с высоким содержанием амоксициллина (2000/125 мг, т. е. в соотношении 16 : 1) – к препарату были чувствительны 97,9 % штаммов. Несколько меньшей была активность в отношении пневмококка у амоксициллина/клавуланата в стандартной дозе – 95,5 %, амоксициллина и цефтриаксона –95,1 %. Бόльшую эффективность демонстрировали только респираторные фторхинолоны (98,5–98,9 %).
Таким образом, на основании результатов данного исследования можно ожидать, что в целом применение амоксициллина/клавуланата с высокой дозой амоксициллина будет обладать несколько большей эффективностью при пневмококковых инфекциях по сравнению с препаратами, содержащими стандартную дозу амоксициллина. В то же время в данном исследовании установлено, что в разных странах (в т. ч. одного региона) может наблюдаться принципиально разная чувствительность S. pneumoniae: например, в Чехии МПК90 амоксициллина/клавуланата (в стандартной дозе) составила 0,03 мг/л, а в Словакии – 2 мг/л. В отношении H. influenzae и M. catarrhalis амоксициллин/клавуланат (в стандартной дозе) вполне ожидаемо проявил очень высокую активность – 98,1–99,6 и 100 % соответственно, что было сопоставимо с цефалоспоринами III поколения и респираторными фторхинолонами [10].
В руководстве Американской Академии педиатрии по лечению острого среднего отита у детей на основании анализа результатов рандомизированных клинических и масштабных микробиологических исследований в качестве препарата выбора для антибактериальной терапии рекомендуется амоксициллин в дозе 80–90 мг/кг/сут [11]. В случаях тяжелого заболевания или когда есть вероятность того, что заболевание вызвано β-лактамазопродуцирующими штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, рекомендуется применение амоксициллина/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг/сут (соотношение 14 : 1), разделенной на два приема. В двух клинических исследованиях, включивших более 1000 детей, было показано, что использование данной схемы лечения в течение 10 дней обеспечивает высокий клинический эффект (выздоровление в 89,0–90,5 % случаев), а также очень высокий бактериологический эффект в отношении S. pneumoniae (эрадикация возбудителя в целом в 96–98 % случаев, в т. ч. пенициллинрезистентных штаммов в 91–92 % случаев) и H. influenzae (эрадикация возбудителя в 89,7–94,0 % случаев) [12–13].
В руководстве Американской Академии педиатрии по лечению синусита у детей в качестве препарата выбора для антибактериальной терапии при тяжелом течении рекомендуется амоксициллин/клавуланат в дозе 90/6,4 мг/кг/сут (соотношение – 14 : 1). При среднетяжелом и легком течении считается допустимым также использование амоксициллина как в высокой дозе (80–90 мг/кг/сут), так и в стандартной (45 мг/кг/сут) [14]. В рандомизированном клиническом исследовании была показана эффективность при остром бактериальном синусите у детей амоксициллина/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг [15].
В рекомендациях ВОЗ в качестве препарата выбора для лечения нетяжелой пневмонии у детей, вызванной типичными возбудителями, рассматривается амоксициллин в дозе 50 мг/ся риск того, что пневмония вызвана β-лактамазопродуцирующими штаммами гемофильной палочки или пенициллинезистентным штаммом пневмококка рекомендуется назначать амоксициллин/клавуланат с
высоким содержанием амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) [16].
высоким содержанием амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) [16].
Согласно российским руководствам, в педиатрической практике для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии, вызванной типичными бактериями у детей старше 6месяцев, препаратом выбора является амоксициллин в дозе 40–45 мг/кг/сут. Однако в регионах с высокой частотой резистентности S. pneumoniae к пенициллину (более 10 %), а также у детей с риском того, что заболевание вызвано резистентным штаммом пневмококка стоит вопрос об использовании дозы амоксициллина в два раза больше (80–90 мг/кг/сут). Эти группы риска общеизвестны: возраст до 2 лет, антибактериальная терапия за последние 3 месяца, посещение детских дошкольных учреждений и нахождение в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.
Однако у детей указанных групп риска одновременно имеется высокая опасность того, что инфекция будет вызвана β-лактамазопродуцирующим штаммом H. influenzae и, соответственно, амоксициллин вне зависимости от используемой дозы окажется не эффективным [4]. Для данной клинической ситуации наилучшим выбором в настоящее время является использование амоксициллина/ клавуланата с высоким содержанием амоксициллина. Применение форм амоксициллина/клавуланата с обычным содержанием амоксициллина (соотношение – 2 : 1 и 4 : 1) невозможно, поскольку в случае назначения требующейся дозы амоксициллина (80–90 мг/кг) будет превышена максимальная суточная доза клавуланата – 15 мг/кг. Допустимым вариантом является одновременное назначение формы амоксициллина/клавуланата с соотношением 7 : 1 в дозе 40–45 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин) и дополнительно амоксициллина в дозе 40–45 мг/кг/сут. Однако в этом случае закономерно ожидать снижения приверженности терапии. Цефалоспорины II–III поколений для перорального применения также высокоэффективны в отношении H. influenzae, но малоэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков.
По данным российского исследования антимикробной резистентности ПЕГАС-III, проведенного в 2006–2009 гг. в нескольких десятках городов страны, уровень резистентности S. pneumoniae (включая штаммы с умеренной резистентностью) к пенициллину составляет 11,2 % [17]. То есть формально превышен уровень резистентности, после которого рекомендуется использовать высокие дозы амоксициллина для эмпирической терапии инфекций, в этиологической структуре которых существенную роль играют пневмококки. Но в то же время, по данным того же исследования, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат сохраняют высокую активность в отношении S. pneumoniae, т. к. лишь 0,4 % штаммов проявляют умеренную резистентность. Нужно также учитывать, что огромная территория России фактически не позволяет выработать универсальные рекомендации по антимикробной терапии, основываясь на результатах, полученных в отдельных центрах. В частности, по данным многоцентрового исследования, резистентность к пенициллину, макролидам и некоторым другим препаратам штаммов пневмококка, выделенных у детей в детских садах, в азиатской части России достоверно выше, чем в европейской. В то же время у детей в детских домах наблюдается очень высокий уровень резистентности S. pneumoniae ко многим антибиотикам; в частности, более 40 % штаммов не чувствительны к пенициллину [18].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы амоксициллина/клавуланата у детей при лечении инфекций респираторной системы и ЛОР-органов:
• В России в большинстве случаев сохраняется возможность использования амоксициллина/клавуланата в стандартной дозе – 40–45 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин).
• Для повышения приверженности лечению предпочтительнее назначать формы препарата, применяющиеся 2 раза в сутки (соотношение амоксициллина и клавуланата – 7 : 1).
• У детей возрастом до 2 лет, детей, посещающих детские дошкольные учреждения или находящихся в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием, детей из домов ребенка или у пациентов, получавших антибиотики в последние 3 месяца, необходимо использовать амоксициллин/клавуланат в высокой дозе – 80–90 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). В этих случаях недопустимо использовать формы препарата со стандартным содержанием амоксициллина (соотношением – 2 : 1 и 4 : 1), возможно применение форм с содержанием амоксициллина и клавуланата в соотношении 7 : 1, но наиболее целесообразно использовать формы с соотношением компонентов 14–16 : 1. Форма 14 : 1 в виде суспензии (Аугментин ЕС 600/42,9 мг) в настоящее время в России уже зарегистрирована и доступна к применению. Форма 16 : 1 (Аугментин СР 1000/62,5 мг) представлена в виде таблеток и может применяться только с 16 лет.
• В России в большинстве случаев сохраняется возможность использования амоксициллина/клавуланата в стандартной дозе – 40–45 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин).
• Для повышения приверженности лечению предпочтительнее назначать формы препарата, применяющиеся 2 раза в сутки (соотношение амоксициллина и клавуланата – 7 : 1).
• У детей возрастом до 2 лет, детей, посещающих детские дошкольные учреждения или находящихся в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием, детей из домов ребенка или у пациентов, получавших антибиотики в последние 3 месяца, необходимо использовать амоксициллин/клавуланат в высокой дозе – 80–90 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). В этих случаях недопустимо использовать формы препарата со стандартным содержанием амоксициллина (соотношением – 2 : 1 и 4 : 1), возможно применение форм с содержанием амоксициллина и клавуланата в соотношении 7 : 1, но наиболее целесообразно использовать формы с соотношением компонентов 14–16 : 1. Форма 14 : 1 в виде суспензии (Аугментин ЕС 600/42,9 мг) в настоящее время в России уже зарегистрирована и доступна к применению. Форма 16 : 1 (Аугментин СР 1000/62,5 мг) представлена в виде таблеток и может применяться только с 16 лет.
Заключение
Амоксициллин/клавуланат широко используется в клинической практике уже 30 лет. Препарат обладает высокой стабильной активностью в отношении основных бактериальных возбудителей инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. В связи с высоким уровнем резистентности пневмококка к пенициллинам в ряде стран мира рекомендовано использовать высокие дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут). Проведенные доказательные исследования показали высокую эффективность применения амоксициллина/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг/сут при пневмококковых инфекциях у детей. Результаты исследования резистентности S. pneumoniae в России показывают, что в настоящее время возможно использовать амоксициллин/клавуланат в дозе 40–45 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). Применение амоксициллина/клавуланата с высоким содержанием амоксициллина в дозе 90 мг/кг/сут целесообразно у пациентов группы риска инфекции, вызванной пенициллин-резистентным пневмококком.
