О сновной причиной обращений за медицинской помощью в амбулаторной практике являются острые инфекции дыхательных путей: от банальной «простуды» (ОРЗ, ОРВИ) до бактериальных осложнений, таких как острый средний отит (ОСО), острый бактериальный риносинусит (ОБРС). При этом врачи часто назначают различные классы антимикробных препаратов (АМП) – нередко без учета этиологии, особенностей течения заболевания и состояния антибиотикорезистентно сти [1, 2]. В США ежегодно за медицинской помощью при ОСО обращаются 31 млн пациентов; примерно в четверти случаев им назначают антибактериальные препараты. В Европе частота случаев острого синусита среди взрослого населения составляет 1–5% в год. В России острым синуситом ежегодно болеют 10 млн человек [3, 4].
Инфицирование среднего уха и околоносовых пазух имеет риногенную природу, в связи с чем бактериальная флора, высеваемая при этих заболеваниях, примерно одинакова. К наиболее частым возбудителям ОСО и ОБРС относятся Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, которые высеваются в 60–80% случаев, что подтверждается российскими и зарубежными авторами [5–7]. В частности, ОБРС у взрослых и детей S. pneumoniae вызывает в 20–43% случаев, а H. influenzae – в 22–35% [8]. Реже патогенами являются Moraxella catarrhalis (до 10% случаев), а также Staphylococcus aureus и Staphylococcus haemolythicus (типа A).
ОСО обычно возникает как осложнение вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей. Заболевание имеет склонность к самоизлечению, особенно если вызвано M. catarrhalis или H. influenzae. Однако при пневмококковой этиологии саморазрешение ОСО происходит менее чем в 20% случаев. Более того, ОСО именно такой природы наиболее опасен с точки зрения развития серьезных осложнений (менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса и др.) [6, 9, 10].
Острый риносинусит (ОРС) также относится к распространенным заболеваниям. В США в рамках национального обследования здоровья, проведенного в 2008 г., было установлено, что 13,4% взрослых в возрасте ≥18 лет перенесли ОРС в течение последнего года [11]. Заболевание представляет собой серьезную социально-экономическую проблему, поскольку существенно ухудшает качество жизни пациентов, нарушает их трудоспособность и предопределяет большие материальные затраты, связанные с лечением. Синусит занимает пятое место среди заболеваний по числу потребности в назначении антибиотиков. Известно, что частой причиной ОРС становятся вирусы (90–98%) [12]. Так, у детей младшего возраста ОРС вирусной этиологии возникает с частотой 6 [12], у взрослых – 2–3 эпизода в год [14]. Бактериальная этиология ОРС встречается редко и составляет 0,5–2,0% случаев у взрослых и около 5% у детей [14]. Микробиологическое исследование при ОСО и ОРС обычно не показано, и дифференциальная диагностика между вирусной и бактериальной этиологией проводится по клиническим данным. На бактериальную природу инфекции обычно указывают среднетяжелая или тяжелая степени выраженности симптомов, длительность сохранения клинической симптоматики, характерные изменения барабанной перепонки (ОСО) и рентгенологическая картина (ОРС) [15, 16].
Большинство пациентов с ОСО и ОРС лечатся в амбулаторных условиях, без постоянного медицинского наблюдения, и от правильного выбора АМП во многом зависит результат терапии. Довольно часто практикующему врачу приходится назначать лечение не только в отсутствие данных микробиологического исследования, но даже без перспективы верификации возбудителя [17].
Современный подход к лечению ОСО предполагает использование АМП. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии считаются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более суток [10, 18]. Детям старше 2 лет требуется тщательная оценка необходимости назначения АМП с непременным учетом степени тяжести и длительности сохранения клинических симптомов. При первых признаках заболевания для них рекомендуется выжидательная тактика: симптоматическая терапия (анальгетики) и наблюдение за пациентом в течение 24 часов.
Основу лечения ОБРС также составляет антибактериальная терапия, которая не является необходимой при вирусной природе ОРС. Гипердиагностика ОБРС врачами приводит к избыточному назначению АМП, что способствует развитию и распространению резистентности основных бактериальных микроорганизмов и возникновению нежелательных лекарственных реакций на фоне нерациональной антибиотикотерапии [19].
Изучению эффективности антибиотикотерапии ОРС по сравнению с плацебо был посвящен ряд систематических обзоров, показавших, что у 65% взрослых улучшение наступало спонтанно – без назначения АМП, у детей – всего в 32% случаев [20].
В России клинические рекомендации по выбору тактики лечения инфекций ЛОР-органов были изданы в 2003 г. [15], в 2004–2008 гг. появились обновленные версии международных рекомендаций по терапии ОСО и ОБРС у взрослых и детей [21– 23]. В 2012 г. появились новые клинические рекомендации по лечению ОСО [10] и ОБРС [24, 25]. Основные положения перечисленных рекомендаций акцентируют внимание врачей на клинической диагностике, рациональном использовании дополнительных методов обследования, стратегии выбора антибактериальной терапии в зависимости от структуры антибиотикорезистентности в определенном регионе или стране, степени тяжести инфекции, индивидуальных особенностей пациентов и сопутствующих методов лечения [22]. Российских клинических рекомендаций по данной патологии в настоящее время нет. Однако использование в России зарубежных рекомендаций имеет ряд ограничений, связанных с особенностями структуры и чувствительности возбудителей.
Чувствительность возбудителей ОСО и ОБРС к антибиотикам
Состояние резистентности S. pneumoniae
В настоящее время рост резистентности S. pneumoniae к различным классам антибиотиков отмечается во многих странах мира, при этом данные об устойчивости в значительной степени различаются. В эпидемиологическом исследовании PROTEKT в 2003–2004 гг. устойчивость пневмококков к пенициллину составила в среднем 35,7% с колебаниями от 3,9% в Нидерландах до 81% – в Южной Корее. Высокий уровень устойчивости был отмечен в Венгрии (64,9%), Франции (62%), Испании (53,4%) и США (43%). Чувствительность S. pneumoniae к цефалоспоринам II– III поколений в целом не отличалась от таковой к пенициллину [26]. Для России резистентность пневмококков к пенициллину не представляет проблемы. Уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину в российских регионах, по данным исследования ПеГАС-III, составляет 11,2% (из них 9,1% – штаммы с промежуточной резистентностью и 2,1% – с высоким уровнем резистентности) [27]. По данным исследований ПеГАС-I, ПеГАСII и ПеГАС-III, проведенных в России в 1999–2009 гг., уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату в среднем оказался на низком уровне: 0,1 и 0% (1999–2003), 0,3% (2004–2005) и 0,4% (2006–2009) соответственно [27]. Данных по резистентности штаммов S. pneumoniae, выделенных при ОСО и ОБРС у детей, в России нет, однако есть данные исследования назофарингиального носительства пневмококков среди детей организованных коллективов (детских садов и детских домов) [28], показавшего, что уровень резистентности выделенных штаммов S. pneumoniae составил к пенициллину 12,5% в детских садах и 0,4% в детских домах.
Состояние резистентности H. influenzae
Основным механизмом резистентности H. Influenzae к β-лактамным антибиотикам служит продукция β-лактамаз, разрушающих аминопенициллины. Исследование PROTECT показало, что распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки в мире составляет 12,3% [19]. При этом она колеблется от 7,1% в Восточной Европе до 64,7% – в Южной Корее [29]. В США распространенность таких штаммов составляет 25,7%, в Мексике – 24,6 и в Австралии – 27,7%.
В России клинические штаммы H. influenzae в целом сохраняют высокую чувствительность к амоксициллину, количество резистентных штаммов не превышает 5,2% [30]. В 2006–2009 гг. сложилась относительно благоприятная ситуация по резистентности H. influenzae к антибиотикам и даже наблюдалась тенденция к снижению количества нечувствительных изолятов до 2,8% [31], тогда как в странах Азии уровень антибиотикорезистентности был высоким: Китай – 15–46,6% [32, 33], Корея – 51,9 [34], Япония – 57,9% [35]. Высокий уровень резистентности H. influenzae отмечен и в некоторых странах Европы: Румыния – 26% [36], Болгария – 22 [37], Франция – 16,9% [38].
Эмпирический выбор АМП при лечении ЛОР-инфекций диктует необходимость достижения не только клинического выздоровления пациента, но и эрадикации патогена, создания терапевтических концентраций в очаге воспаления (околоносовые пазухи, барабанная полость) и поддержания подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени. Всем вышеперечисленным требованиям отвечает препарат амоксициллина Амосин® в виде желатиновых капсул, содержащий амоксициллин тригидрат, который может применяться взрослыми и детьми старшего возраста.»
Клинико-фармакологические свойства амоксициллина
Антимикробная активность
Амоксициллин, как и другие β-лактамы, обладает бактерицидным эффектом. Мишень его действия – пенициллинсвязывающие белки цитоплазматической мембраны микроорганизма. При связывании амоксициллина с этими белками блокируется синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Амоксициллин разрушается всеми β-лактамазами, продуцируе мыми как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами.
Как in vitro, так и по результатам клинических исследований амоксициллин высокоактивен в отношении часто встречающейся этиологически значимой грамположительной микрофлоры – S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes. Среди грамотрицательных бактерий к амоксициллину чувствительны H. influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Vibro spp., Neisseria meningitidis, пенициллиночувствительные штаммы Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori.
Следует отметить, что активность в отношении представителей семейства Enterobacter iaceae касается только штаммов, не продуцирующих β-лактамазы.
Амоксициллин не действует на Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [39].
Фармакокинетика
К отличительным чертам амоксициллина относятся кислотоустойчивость, быстрое и полное всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и отсутствие зависимости от приема пищи, что очень удобно в педиатрической практике. Прием пищи не влияет на полноту и скорость всасывания. Биодоступность составляет 75–95%, связывание с белками плазмы крови – 20%. Максимальная концентрация препарата после приема внутрь в дозах 125 и 250 мг достигается через 1–2 часа и составляет 1,5–3,0 и 3,5– 5,0 мкг/мл. Распределяется в большинство органов и тканей, создает высокие и стабильные концентрации в бронхиальном секрете, мокроте, плевре, синусах, миндалинах, слюне, желчевыводящих путях, коже, моче, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, поэтому он не применяется в качестве лечения кишечных инфекций, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Амоксициллин плохо проникает через гаматоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в предстательную железу. Практически не подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в неизменном виде, оказывая при этом воздействие на чувствительные к нему штаммы уропатогенных микроорганизмов. Период полувыведения амоксициллина составляет около часа.
Согласно утвержденным инструкциям Минздрава России по применению аминопенициллинов, необходим дифференцированный подход к выбору режимов их дозирования в зависимости от тяжести течения заболевания и возраста пациента.
Профиль безопасности
Амоксициллин обычно хорошо переносится. Нежелательные реакции наблюдаются реже, чем при применении ампициллина. Среди зарегистрированных нежелательных реакций отмечены «ампициллиновая» сыпь, диспепсические расстройства и диарея (редко). «Ампициллиновая» сыпь встречается у 5–10% пациентов и, по мнению большинства специалистов, не связана с аллергией на пенициллины. Сыпь имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата. Предрасполагающим фактором служит инфекционный мононуклеоз, при котором частота развития сыпи составляет 75–100% [40].
Таким образом, амоксициллин может назначаться при ОСО и ОБРС, что определяется его оптимальной биодоступностью. При этом часто используется амоксициллин, выпускающийся под торговой маркой Амосин®, обладающий преимуществом перед ампициллином натрия, имеющий низкую биодоступность при приеме внутрь. Препарат характеризуется высокой активностью в отношении основных микроорганизмов (S. pneumoniae, H. influenzae). Амосин® выпускается в таблетках по 250 мг и 500 мг No10, а так же в желатиновых капсулах по 250 мг No 20, порошках для приготовления суспензии для приема внутрь – амоксициллин (в форме тригидрата) 125 мг, 250 мг или 500 мг No10 (дозированные). Детям амоксициллин назначают в дозе 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/ сут в 2 приема (независимо от приема пищи). Назначение более высоких доз (80–90 мг/кг/сут) оправданно в ситуациях, когда имеются бактериологические результаты, подтверждающие наличие устойчивости выделенных патогенов. Продолжительность терапии ОСО обычно составляет 5–7 дней, у детей до 2 лет – 7–10 дней; ОБРС – 7–14 дней при легком и средне-тяжелом течении и 14–21 дней при тяжелом течении заболевания.
Заключение
Одним из ведущих препаратов для лечения ОСО и ОБРС с учетом состояния антибиотикорезистентности на сегодняшний день остается амоксициллин, в частности препарат Амосин®. Достоинством амоксициллина служит то обстоятельство, что он при условии применения в адекватных дозах способен приводить к полной эрадикации возбудителей инфекций указанной локализации благодаря расширенному антимикробному спектру.
