Анемия у онкологических больных, получающих химиотерапию (ХТ), является наиболее частым осложнением [1]. За последние 25 лет произошло много изменений в лечении анемии. До 1987 г.
единственным доступным методом лечения тяжелой анемии (гемоглобин < 8 г/дл) были гемотрансфузии (ГТ). И только после внедрения в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина (ЭП) появилась возможность контролировать анемию и уменьшить потребность в переливаниях эритроцитарной массы.
Распространенность анемии у онкологических больных солидными опухолями составляет около 40 % (легкой степени – 30 %, умеренной – 9 %, тяжелой степени – 1 %); при гемобластозах эта цифра практически удваивается [2].
Патогенез развития анемии при злокачественных новообразованиях сложен. Она может возникать в результате расстройств коагуляции, сопутствующих заболеваний, гемолиза, наследственных болезней, почечной недостаточности, на фоне приема лекарственных препаратов, алиментарного фактора (недостаточность железа, витаминов, фолиевой кислоты и т. д.), в результате неопластического процесса и т. д. Кроме того, причиной анемии может быть и противоопухолевое лечение [3].
Опухолевые клетки активируют иммунную систему, происходит выброс цитокинов (фактор некроза опухоли α, интерферон-γ, интерлейкин-1, интерлейкин-6), которые уменьшают продукцию ЭП и нарушают метаболизм железа. Опухолевые клетки, кроме того, выделяют фактор, индуцирующий анемию, который уменьшает период жизни эритроцитов, что в свою очередь приводит к развитию анемии [4].
Некоторые химиотерапевтические агенты могут быть причиной развития анемии, влияя на эритропоэз. Анемия часто развивается у пациентов, получающих режимы ХТ на основе препаратов платины, которые уменьшают продукцию ЭП почками [5]. Миелосупрессивный эффект цитостатических препаратов может накапливаться с каждым новым курсом ХТ. Результаты исследования ECAS показали, что доля пациентов с анемией до начала лечения составляла 19,5 %, а к пятому курсу ХТ увеличивалась до 46,7 % [1].
Другими факторами риска развития анемии являются изначально низкий уровень гемоглобина, ГТ за последние 6 месяцев, лучевая терапия (> 20 % скелета) в анамнезе, высокотоксичная миелосупрессивная терапия в анамнезе, хронические воспалительные заболевания [6]. На частоту и выраженность анемии также влияют дозы препаратов, их комбинации, длительность режимов ХТ, проведение высокотоксичной миелосупрессивной терапии (в т. ч. с трансплантацией костного мозга). На фоне анемии развивается усталость, которая в свою очередь негативно влияет на качество жизни пациента [2, 7].
ГТ, как правило, используются в случаях, когда необходимо быстро поднять уровень гемоглобина и тем
самым значительно уменьшить симптомы анемии. Основной целью ГТ является профилактика или лечение недостаточной оксигенации органов и тканей. Целью ГТ при хронической гемодинамически стабильной анемии без острого коронарного синдрома и наличия симптомов является увеличение уровня гемоглобина до 7–9 г/дл. При симптомах анемии (тахикардия, тахипноэ, гипотензия и т. д.) и уровне гемоглобина < 10 г/дл ГТ проводятся для купирования симптомов и повышения уровня гемоглобина в пределах 8–10 г/дл. При остром коронарном синдроме или остром инфаркте миокарда цель ГТ – увеличение уровня гемоглобина до 10 г/дл и выше. При анемии без выраженной сопутствую-
щей патологии проведения ГТ не требуется [8].
Результаты многочисленных исследований по оценке эффективности ГТ и выживаемости неоднозначны. По данным исследования Kader и соавт., в котором 56 больных раком пищевода получали химиолучевую терапию, ГТ увеличивали общую выживаемость (р = 0,01) [9].
Однако следует отметить побочные явления, связанные с проведением ГТ. Williamson и соавт. провели
анализ 366 серьезных нежелательных реакций и смертельных исходов в Великобритании и Ирландии, связанных с ГТ. Наиболее часто (в 52 % случаев) сообщалось о переливании недоброкачественных компонентов крови, острые трансфузионные реакции отмечены в 15 % случаев, отсроченные трансфузионные реакции – в 14 %, острая легочная недостаточность – в 8 %, посттрансфузионная пурпура – в 6 %, инфекции, передаваемые при ГТ, – в 3 %, реакции “трансплантат против хозяина” – в 2 %. Сообщено о 22 летальных исходах, связанных с ГТ [6].
Следует отметить, что при проведении ГТ достаточно часто возникают застойная сердечная недостаточность, аллоиммунизация, перегрузка железом, перегрузка объемом, нарушение гомеостаза и много другое. Кроме того существует риск инфекционных осложнений и развития таких заболеваний, как вирусные гепатиты, ВИЧ и др.
Khorana и соавт. в исследовании, проведенном с 1995 по 2003 г. в 60 медицинских центрах США, показали, что ГТ значительно увеличивают риски смерти и тромбоэмболических осложнений [11].
Широкое применение ЭП с целью лечения анемии у онкологических больных позволило значительно снизить количество ГТ и, соответственно, связанные с ними риски. Littlewood и соавт. опубликовали в 2001 г. результаты исследования ЭП бета у больных раком молочной железы. Было показано, что количество ГТ в группе пациенток, получавших ЭП, значительно меньше, чем в группе плаце-
бо (24,7 против 39,5 %; р = 0,057). В группе больных, получавших ЭП, был отмечен значительно больший прирост уровня гемоглобина по сравнению с группой плацебо (2,2 против 0,5 г/дл; р = 0,01) [12].
Vansteenkiste и соавт. опубликовали данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы по сравнению дарбэпоэтина альфа с плацебо у больных раком легкого. Достоверно меньшее число пациентов, получавших ЭП, нуждались в ГТ (27 против 52 %; р < 0,001) [13].
Кокрановский анализ 2006 г. под-твердил, что ЭП значительно снижают потребность в ГТ (относительный риск [ОР] – 0,64). В дальнейшем была установлена тенденция к улучшению качества жизни онкологических пациентов с анемией на фоне лечения ЭП [13, 14].
Лечение рекомбинантными ЭП, по данным многочисленных доклинических исследований, не влияет на
эффективность противоопухолевой терапии [15]. Однако в последнее время опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие, что ЭП негативно влияют на общую выживаемость, прогрессирование и тромбоэмболические осложнения. Так, в двух двойных слепых плацебо-
контролируемых исследованиях III фазы, BEST и PREPARE, показано, что для больных раком молочной
железы, получающих ХТ, риск смерти выше среди пациенток, леченных ЭП [16, 17]. Три мета-анализа, выполненных группами Bennett, Bohlius и Tonnelli, подтвердили, что пациенты, получающие ЭП, имеют повышенный риск смерти (ОР – 1,17, 1,15 и 1,1 соответственно) [18–20]. При этом важно отметить, что при более тщательном анализе полученных результатов (мета-анализ Glaspy и соавт.) показано, что во всех трех вышеприведенных мета-анализах целевой уровень гемоглобина превышал 12 г/дл, что значительно увеличивало риск осложнений и смертности. В группе же больных, в которой целевой уровень гемоглобина был ниже 12 г/дл, общая выживаемость и смертность практически не отличались от таковых в группе плацебо [21].
Ludwig и соавт. обобщили данные всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых
исследований в которых онкологические пациенты с анемией, индуцированной ХТ, получали дарбэпоэтин альфа. Отмечено отсутствие влияния этого ЭП на смертность, общую и
безрецидивную выживаемость [22]. В целом в этом большом мета-анализе, включившем 60 исследований и 15 323 пациента с анемией, не было показано значимого уменьшения выживаемости
и влияния на прогрессирование на фоне применения ЭП. Установлено, что наиболее неблагоприятное влияние ЭП на выживаемость отмечается у тех больных, которым введение этих препаратов продолжалось, несмотря на отсутствие реакции, особенно пациентам, которым на этом фоне проводили ГТ [21]. Glaspy и соавт. на основании анализа результатов 6 крупных исследований с дарбэпоэтином альфа установили увеличение риска тромбоэмболических осложнений для пациентов с целевым уровнем гемоглобина > 12 г/дл или быстрым приростом уровня гемоглобина – более 1 г/дл за 14 дней [23].
В обзоре ODAC было показано, что при целевом уровне гемоглобина 13 г/дл ОР тромбоэмболических осложнений при применении ЭП составляет 0,7, а при 13–14 г/дл значительно увеличивается – до 1,7. В исследованиях, где целевой уровень гемоглобина превышал 15 г/дл, ОР увеличивался до 1,92 [24].
В настоящее время мнения экспертов NCCN (2012) по оценке нежелательных эффектов ЭП неод-
нозначны. Рекомендации основаны на результатах 8 клинических исследований, в которых показано,
что ЭП уменьшают выживаемость онкологических больных. Однако во всех этих работах целевой уро-
вень гемоглобина превышал 12 г/дл. Тем не менее ведущие эксперты рекомендуют обсуждать с пациентом возможные риски и осложнения при использовании ЭП или проведении ГТ.
Ранние исследования рекомбинантного ЭП показали, что высокий целевой уровень гематокрита (42 ± 3 %) значительно повышает риск тромботических осложнений. Наличие подобных событий в анамнезе также повышает риск развития тромботических осложнений на фоне применения ЭП. Уровень ТО при использовании ЭП зависит от целевого уровня гемоглобина. К другим возможным факторам риска тромбозов относят гиперкоагуляцию, наследственные мутации, тромбоцитоз, артериальную гипертензию, прием глюкокортикостероидов, длительную иммобилизацию, оперативное лечение и т. д. Данные 4 опубликованных мета-анализов показывают, что терапия ЭП увеличивает риск тромботических осложнений на 48–69 %. Абсолютный риск подобных событий составляет 7,5 %, в контрольной группе – 4,9 %. Таким образом, увеличение риска тромбозов при применении ЭП составляет 2,6 % [8].
По данным NCCN (2012), с 1998 по 2004 г. при лечении ЭП отмечено 197 случаев развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), обусловленной нейтрализующими антителами к ЭП. С 2005 г. FDA зарегистрировало 30 новых случаев ПККА, причем все они были связаны с подкожным введением ЭП альфа и дарбэпоэтина альфа.
Продолжение лечения ЭП после 6–8 недель терапии в отсутствие заметного ответа (если повышение уровня гемоглобина < 1–2 г/дл или потребность в ГТ не снижается) считается в настоящее время нецелесообразным, поэтому терапию ЭП в подобных случаях следует прекращать. Пациентов,
не ответивших на лечение, необходимо обследовать на предмет прогрессирования основного заболевания, дефицита железа, наличия антител к эритропоэтину или других этиологических факторов анемии.
Согласно клиническим рекомендациям NCCN (2012), в настоящее время выделяется несколько категорий пациентов, которым ЭП не рекомендуется назначать. Это больные, получающие миелосупрессивную химиотерапию, а также пациенты с шансами на последующее излечение при наличии ранней стадии рака молочной железы, лимфомы Ходжкина, неходжскинских лимфом, рака яичка, ранней стадии немелкоклеточного рака легкого.
Онкологическим пациентам с анемией до начала использования ЭП необходимо полноценно собирать
анамнез, проводить физикальный осмотр, выполнять необходимые лабораторные тесты. Пациентам с
миелодисплазией уровень эндогенного ЭП позволяет предсказывать ответ на терапию ЭП.
Согласно рекомендациям Европейского общества онкологов (ESMO), применение ЭП онкологическими больными должно быть начато с дозы 450 ЕД/кг еженедельно в течение 8–10 недель. Факторы, предсказывающие эффективность ЭП, – нормальный кариотип, уровень эндогенного ЭП < 100–200 мЕД/мл и рефрактерный подтип анемии. После аллогенной трансплантации ответ костного мозга на терапию ЭП более быстрый.
Важное место в патогенезе анемий среди онкологических больных занимает дефицит железа, развивающийся вследствие основного заболевания и/или его лечения. В условиях недостатка железа в организме эффективность терапии ЭП значительно снижается. Использование пероральных препаратов железа ограничено вследствие плохого всасывания из желудочно-кишечного тракта и побочных эффектов. В то же время, по данным многочисленных исследований, внутривенные препараты железа значительно увеличивают эффективность ЭП у пациентов с анемией, обусловленной ХТ.
Auerbach и соавт. провели анализ 9 рандомизированных проспективных контролируемых исследований, в которых у онкологических пациентов с анемией сравнивались внутривенные, пероральные препараты железа и плацебо. В 8 из 9 исследований показано, что только внутривенные препараты железа в сочетании с ЭП статистически значимо способствуют приросту уровня гемоглобина и
уменьшают потребность в ГТ [25–27].
В открытом многоцентровом исследовании, проведенном Henry и соавт., 187 онкологических больных анемией были рандомизированы в три группы. Пациенты первой группы в течение 8 недель получали внутривенно глюконат железа 1 раз в неделю, второй группы – сульфат железа перорально 3 раза в день, третьей – плацебо. Всем больным проводилась ХТ и подкожно вводился ЭП альфа по 40 тыс. ЕД еженедельно. Прирост уровня гемоглобина в группе с внутривенным глюконатом железа составил 2,4 г/дл, в группе с пероральным препаратом – 1,6, в группе плацебо – 1,5 г/дл. Увеличение содержания гемоглобина в группе внутривенного глюконата железа было достоверно больше, чем в группах перорального сульфата железа (р = 0,0092) и плацебо (р = 0,0044) [28]. Bastit и соавт. опубликовали результаты многоцентрового открытого рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность применения дарбэпоэтина с препаратами железа и без них. В исследование были включены 396 пациентов с солидными опухолями и уровнем гемоглобина < 11 г/дл, получавших дарбэпоэтин альфа по 500 мкг каждые 3 недели в течение 16 недель. Ответ на терапию (гемоглобин ≥ 12 г/дл или его прирост на ≥ 2 г/дл) был статистически значимо (р = 0,011) выше при применении внутривенных препаратов железа: 86 против 73 %. Потребность в проведении ГТ в группе пациентов, получавших внутривенное железо, составила 9 % против 20 % (р = 0,005) в группе пациентов, получавших только дарбэпоэтин альфа [29].
Dangsuvan и соавт. в рандомизированном исследовании сравнивали эффективность внутривенных (сахарат железа) и пероральных препаратов железа для больных, не получавших ЭП. В исследование были включены 44 пациентки со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы и анемией, обусловленной ХТ. Потребность в проведении ГТ в группе внутривенного препарата составила 22,7 против 63,6 % в группе перорального препарата. Авторы ставят вопрос о возможности использования в некоторых случаях внутривенных препаратов железа без ЭП [30].
Согласно клиническим рекомендациям ESMO, NCCN и ASCO, больным анемией с дефицитом железа предпо-чтительнее использовать внутривенные препараты железа: это приводит к быстрому повышению уровня гемоглобина по сравнению с пероральными формами и уменьшению потребности в ГТ.
Для диагностики дефицита железа необходимо исследовать сывороточное железо, степень насыщения трансферрина и уровень сывороточного ферритина. В случае функционального дефицита железа (ферритин ≤ 800 нг/мл и насыщение трансферрина < 20 %) показано только внутривенное
использование препаратов железа в сочетании с ЭП. В отсутствие функционального дефицита железа дополнительное применение препаратов железа не рекомендуется [8].
В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ появился оригинальный, высокоэффективный
препарат железа для внутривенного введения – Феринжект®. Он представляет собой карбоксимальтозатный комплекс многоядерного железа (III) гидроксида. После парентерального введения макромолекулярный комплекс захватывается ретикулоэндотелиальной системой и распадается на железо и карбоксимальтозу. Железо попадает в кровоток, где оно связывается с транспортным белком трансферрином и переносится к клеткам организма, где используется для синтеза гемоглобина, миоглобина или накапливается в виде ферритина. После введения препарат распределяется в костном мозге и депонируется в ретикулоэндотелиальной системе печени и селезенке. Период полувыведения составляет 7–12 часов. Показанием к проведению терапии является лабораторно подтвержденная железодефицитная анемия. Нежелательные реакции на введение
Феринжекта развиваются очень редко. Следует помнить, что вводимые парентерально препараты железа могут вызывать реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, которые могут быть потенциально опасными. В основном данные реакции характерны для препаратов железа, содержащих декстран. Феринжект совместим только с 0,9%-ным раствором натрия хлорида. Капельное введение проводится в максимальной однократной дозе до 20 мл препарата Феринжект (1000 мг железа), что не должно превышать 0,3 мл препарата (15 мг железа) на 1 кг массы тела или подсчитанной кумулятивной дозы. Нельзя назначать капельное введение 20 мл препарата Феринжект более 1 раза в неделю. Феринжект может вводиться внутривенно струйно в максимальной однократной дозе до 4 мл (200 мг железа) в день, но не чаще 3 раз в неделю. Препарат не должен применяться для внутримышечного введения.
Таким образом, использование рекомбинантных ЭП в сочетании с внутривенным введением препаратов железа является одним из основных методов лечения анемии, обусловленной химиотерапевтическим лечением. Соблюдение клинических рекомендаций позволит безопасно и эффективно использовать
возможности данной терапии.
