Антиаритмические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2: обзор исследований и механизмы действия
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ2), в основном используемые для лечения сахарного диабета 2 типа, показали их потенциальные преимущества для сердечно-сосудистой системы. Общепризнанно прямое влияние иНГЛТ2 на миокард, их системные эффекты также способствуют кардиопротекторному действию в рамках концепции «CаRеMе» по коморбидности при СД и смещению парадигмы к более широкой цели – снижению заболеваемости, смертности и осложнений со стороны органов-мишеней. Недавние фундаментальные и клинические исследования показали, что иНГЛТ2 обладают антиаритмическими эффектами. Ряд мета-анализов был специально направлен на изучение влияния класса иНГЛТ2 на частоту развития аритмий в разных популяциях пациентов. В крупном мета-анализе 34 РКИ по оценке влияния иНГЛТ2 на исходы, связанные с аритмиями, показано снижение риска развития ФП на 19% (ОР=0,81; р=0,008), а также риска развития желудочковых аритмий на 15% (ОР=0,85; р=0,23). В других мета-анализах также было подтверждено значимое снижение совокупности ФП/ТП, но влияние на риск желудочковых аритмий не получило достоверности. В специальных мета-анализах по оценке влияния иНГЛТ2 на риск развития ФП и инсульта не было обнаружено существенных различий в частоте инсульта (ОР=0,99). Недавний анализ системы отчетности о нежелательных явлениях FDA (США) выявил более низкую частоту возникновения ФП у пациентов с СД, получавших иНГЛТ2, по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (ОР=0,55; p<0,001), в т.ч. ОР=0,47 для канаглифлозина, ОР=0,51 для дапаглифлозина и ОР=0,71 для эмпаглифлозина. В качестве механизмов антиаритмического действия иНГЛТ2 обсуждаются многочисленные причины, в т.ч. прямые эффекты, такие как активация кетоновых тел, утилизация свободных жирных кислот, которые изменяют энергетическое обеспечение миокарда, противодействие вредным внутриклеточным изменениям и нарушениям ионного гомеостаза, противовоспалительное действие, модуляция симпатических влияний на сердце, а также косвенные эффекты, включающие осмотический диурез, снижение АД, гемодинамической нагрузки, ремоделирования сердца и массы тела. Таким образом, иНГЛТ2 хорошо зарекомендовали себя в клинической практике, а соответствующие клинические исследования и фундаментальные эксперименты показали, что они обладают антиаритмическим эффектом, однако значимость иНГЛТ2 для лечения аритмий и точная степень их влияния будут выяснены в новых крупных клинических исследованиях.Леонова М.В.
Ключевые слова
ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2
аритмии
фибрилляция предсердий
мета-анализы
Список литературы
1. McDonagh T., Metra M., Adamo M. et al. ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(36):3599 –26. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368.
2. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I. et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31–9. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X.
3. Arnold S.V., Kosiborod M., Wang J. et al. Burden of cardio-renal-metabolic conditions in adults with type 2 diabetes within the Diabetes Collaborative Registry. Diabetes Obes Metab. 2018;20(8):2000–2003. doi: 10.1111/dom.13303.
4. Wu J., Liu Y., Wei X. et al. Antiarrhythmic effects and mechanisms of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a mini review. Front Cardiovasc Med. 2022;9:915455. doi: 10.3389/fcvm.2022.915455.
5. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., de Riva M. et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43(40):3997–4126. doi: 10.1093/eurheartj/ehac262.
6. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the Еuropean society of cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Еuropean heart rhythm association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.
7. Aune D., Schlesinger S., Norat T., Riboli E. Diabetes mellitus and the risk of sudden cardiac death: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018;28(6):543–56. doi: 10.1016/j.numecd.2018.02.011.
8. Usman M.S., Siddiqi T.J., Memon M.M. et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2018;25(5):495–502. doi: 10.1177/2047487318755531.
9. Fernandes G.C., Fernandes A., Cardoso R. et al. Association of SGLT2 inhibitors with arrhythmias and sudden cardiac death in patients with type 2 diabetes or heart failure: a meta-analysis of 34 randomized controlled trials. Heart Rhythm. 2021;18(7):1098–105. doi: 10.1016/j.hrthm.2021.03.028.
10. Li H.L., Lip G.Y.H., Feng Q. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):100. doi: 10.1186/s12933-021-01293-8.
11. Xu B., Kang B., Zhou J. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors with cardiac arrhythmias in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clin Res Cardiol. 2024 Jun;113(6):910–23. doi: 10.1007/s00392-024-02386-6
12. Wang X., Zhang X., Zhang W. et al. Association of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) with cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Rev. Cardiovasc. Med. 2023;24(9):258. doi: 10.31083/j.rcm2409258.
13. Sfairopoulos D., Zhang N., Wang Y. et al. Association between sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and risk of sudden cardiac death or ventricular arrhythmias: a meta-analysis of randomized controlled trials. Europace. 2022;24(1):20–30. doi: 10.1093/europace/euab177.
14. Yin Z., Zheng H., Guo Z. Effect of sodium-glucose co-transporter protein 2 inhibitors on arrhythmia in heart failure patients with or without type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Front Cardiovasc Med. 2022;9:902923. doi: 10.3389/fcvm.2022.902923.
15. Liao J., Ebrahimi R., Ling Z. et al. Effect of SGLT-2 inhibitors on arrhythmia events: insight from an updated secondary analysis of > 80,000 patients (the SGLT2i-Arrhythmias and Sudden Cardiac Death). Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):78. doi: 10.1186/s12933-024-02137-x.
16. Bell D.S.H., Goncalves E. Atrial fibrillation and type 2 diabetes: Prevalence, etiology, pathophysiology and effect of anti-diabetic therapies. Diabetes Obes Metab. 2019;21(2):210–17. doi: 10.1111/dom.13512.
17. Zelniker T.A., Bonaca M.P., Furtado R.H.M. et al. Effect of dapagliflozin on atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus: insights from the DECLARE-TIMI 58 trial. Circulation. 2020;141(15):1227–34. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044183.
18. Okunrintemi V., Mishriky B.M., Powell J.R., Cummings D.M. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and atrial fibrillation in the cardiovascular and renal outcome trials. Diabetes Obes Metab. 2021;23(1):276–80. doi: 10.1111/dom.14211.
19. Pandey A.K., Okaj I., Kaur H. et al. Sodium-glucose co-transporter inhibitors and atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2021;10(17):e022222. doi: 10.1161/JAHA.121.022222.
20. Zheng S., Lai Y., Jiang C. et al. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular events in patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pacing Clin Electrophysiol. 2024 Jan;47(1):58–65. doi: 10.1111/pace.14880.
21. Jang J., Park S., Kim S. et al. Clinical outcomes with the use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with atrial fibrillation and type 2 diabetes mellitus: a multi-centre, real-world cohort study. Eur J Prev Cardiol. 2024 Feb 15;31(3):320–29. doi: 10.1093/eurjpc/zwad322.
22. Zheng R.J., Wang Y., Tang J.N. et al. Association of SGLT2 inhibitors with risk of trial fibrillation and stroke in patients with and without type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;79(2):e145–e152. doi: 10.1097/FJC.0000000000001183.
23. Bonora B.M., Raschi E., Avogaro A., Fadini G.P. SGLT-2 inhibitors and atrial fibrillation in the Food and Drug Administration adverse event reporting system. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):39. doi: 10.1186/s12933-021-01243-4.
24. Li W.J., Chen X.Q., Xu L.L. et al. SGLT2 inhibitors and atrial fibrillation in type 2 diabetes: a systematic review with meta-analysis of 16 randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):130. doi: 10.1186/s12933-020-01105-5.
25. Li D., Liu Y., Hidru T.H. et al. Protective effects of sodium-glucose transporter 2 inhibitors on atrial fibrillation and atrial flutter: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:619586. doi: 10.3389/fendo.2021.619586.
26. Sfairopoulos D., Liu T., Zhang N. et al. Association between sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and incident atrial fibrillation/atrial flutter in heart failure patients with reduced ejection fraction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Heart Fail Rev. 2023;28(4):925–36. doi: 10.1007/s10741-022-10281-3.
27. Aistrup G.L., Balke C.W., Wasserstrom J.A. Arrhythmia triggers in heart failure: the smoking gun of
28. Jing Y., Yang R., Chen W., Ye Q. Anti-arrhythmic effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors. Front Pharmacol. 2022;13:898718. doi: 10.3389/fphar.2022.898718.
29. Kolesnik E., Scherr D., Rohrer U. et al. SGLT2 inhibitors and their antiarrhythmic properties. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1678. doi: 10.3390/ijms23031678.
30. Manolis A.A., Manolis T.A., Melita H., Manolis A.S. Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors and cardiac arrhythmias. Trends Cardiovasc Med. 2023;33(7):418–28. doi: 10.1016/j.tcm.2022.04.003.
31. Pau, A., Tabaja C., Wazni O. SGLT2 inhibitors and the cardiac rhythm: unraveling the connections. Int J Arrhythm. 2024;25:2.
32. Ferrannini E., Mark M., Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: a «thrifty substrate» hypothesis. Diabetes Care. 2016;39(7):1108–14. doi: 10.2337/dc16-0330.
33. Maruyama T., Takashima H., Oguma H. et al. Canagliflozin improves erythropoiesis in diabetes patients with anemia of chronic kidney disease. Diabetes Technol Ther. 2019;21(12):713–20. doi: 10.1089/dia.2019.0212.
34. Shattock M.J., Ottolia M., Bers D.M. et al. Na+/Ca2+ exchange and Na+/K+-ATPase in the heart. J Physiol. 2015;593(6):1361–82. doi: 10.1113/jphysiol.2014.282319.
35. Janse M.J. Electrophysiological changes in heart failure and their relationship to arrhythmogenesis. Cardiovasc Res. 2004;61(2):208–17. doi: 10.1016/j.cardiores.2003.11.018.
36. Rochette L., Zeller M., Cottin Y., Vergely C. Diabetes, oxidative stress and therapeutic strategies. Biochim Biophys Acta. 2014;1840(9):2709–29. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.05.017.
37. Hamouda N.N., Sydorenko V., Qureshi M.A. et al. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca(2+) transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Mol Cell Biochem. 2015;400(1-2):57–68. doi: 10.1007/s11010-014-2262-5.
38. Baartscheer A., Schumacher C.A., Wьst R.C. et al. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia. 2017;60(3):568–73. doi: 10.1007/s00125-016-4134-x.
39. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018;61(10):2108–17. doi: 10.1007/s00125-018-4670-7.
40. Lopaschuk G.D., Verma S. Mechanisms of cardiovascular benefits of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a state-of-the-art review. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(6):632–44. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.02.004.
41. Baker W.L., Smyth L.R., Riche D.M. et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Hypertens. 2014;8(4):262–75.e9. doi: 10.1016/j.jash.2014.01.007.
42. Mazidi M., Rezaie P., Gao H.K., Kengne A.P. Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 43 randomized control trials with 22 528 patients. J Am Heart Assoc. 2017;6(6):e004007. doi: 10.1161/JAHA.116.004007.
43. Jhuo S.J., Liu I.H., Tsai W.C. et al. Effects of secretome from fat tissues on ion currents of cardiomyocyte modulated by sodium-glucose transporter 2 inhibitor. Molecules. 2020;25(16):3606. doi: 10.3390/molecules25163606.
44. Sato T., Aizawa Y., Yuasa S. et al. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):6. doi: 10.1186/s12933-017-0658-8.
45. Chan Y.H., Chen S.W., Chao T.F. et al. The impact of weight loss related to risk of new-onset atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):93. doi: 10.1186/s12933-021-01285-8.
46. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity. J Cardiol. 2018;71(5):471-476. doi: 10.1016/j.jjcc.2017.12.004
47. The Effect of SGLT-2 Inhibitor in Patient With Atrial Fibrillation and Diabetes Mellitus. ClinicalTrials.gov ID NCT05029115. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05029115
48. Effect of Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitors on Left Atrial Remodeling. ClinicalTrials.gov ID NCT05993897. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05993897
49. Dapagliflozin in Patients With Atrial Fibrillation (DAPA-AF). ClinicalTrials.gov ID NCT05174052. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05174052
50. Empagliflozin Versus Placebo on the Rate of Arrhythmic Events in Heart Failure Patients (ERA-HF). ClinicalTrials.gov ID NCT03271879. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03271879
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Леонова Марина Васильевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАЕН, член межрегиональной общественной организации «Ассоциация клинических фармакологов» (Московское отделение), Москва, Россия; anti23@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8228-1114; eLibrary SPIN: 3281-7884
Также по теме
