К вопросу о возможной связи между наличием полиморфных вариантов генов цитохромов CYP3A4/5, их метаболической активностью с фармакокинетикой ривароксабана и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек
Введение. Прием пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) ассоциирован с повышенным риском кровотечений. Ривароксабан метаболизируется несколькими путями, одним из которых является катализирование ферментами цитохрома Р-450. Носительство полиморфных вариантов генов, кодирующих белки системы цитохрома Р-450 (CYP3A4, CYP3A5) и его метаболическая активность могут влиять на концентрацию ривароксабана и, следовательно, на риск развития кровотечений.Шаталова Н.А., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Асоскова А.В., Денисенко Н.П., Кочетков А.И., Эбзеева Е.Ю., Черняева М.С., Шастина В.Р., Остроумова О.Д., Сычев Д.А.
Цель исследования: изучить возможную связь между наличием полиморфных вариантов генов CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs35599367), метаболической активностью CYP3A, остаточной равновесной концентрацией (Сmin,ss) ривароксабана, развитием кровотечений у пациентов с неклапанной ФП и сопутствующей ХБП 3-й и 4-й стадий.
Методы. В исследование включены 122 пациента от 52 до 97 лет (медиана возраста – 82 года) с ФП в сочетании с ХБП 3-й и 4-й стадиями. Каждому пациенту проводили фармакогенетическое и фармакокинетическое исследования, в дальнейшем в течение 16 недель оценивали появление кровотечений с помощью специальной анкеты кровотечений. В дальнейшем все пациенты были разделены в зависимости от генотипа на группы «медленных» (n=7), промежуточных» (n=98) и «нормальных метаболизаторов» (n=17) с последующим анализом метаболической активности CYP3A, Сmin,ss ривароксабана и наличия кровотечений.
Результаты. За период наблюдения у 48 (39,3%) пациентов выявлены кровотечения. У пациентов с кровотечениями метаболическая активность СYР3А (соотношение 6-β-гидроксикортизол/кортизол) была статистически значимо выше по сравнению с пациентами без кровотечений: 0,8 [0,6; 1,6] и 0,7 [0,5; 1,6] нг/мл соответственно (р=0,046). Метаболическая активность СYР3А в группе «медленных метаболизаторов» была пародоксальным образом выше по сравнению с группой «промежуточных метаболизаторов»: 2,14 [1,42; 2,38] и 0,80 [0,53; 1,67] нг/мл соответственно (р=0,022).
Заключение. Влияние метаболизма ривароксабана на развитие кровотечений у пациентов с ФП и ХБП требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова
фибрилляция предсердий
хроническая болезнь почек
антикоагулянты
ривароксабан
фармакогенетика
фармакокинетика
кровотечения
CYP3A4
CYP3A5
Список литературы
1. Virani S.S., Alonso A., Benjamin E.J., et al. Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):139–596. Doi: 0.1161/CIR.0000000000000757.
2. Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю. и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Россмйский кардиологический журнал. 2021;26(7):4594.
3. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet.2014;383(9921):955–62. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
4. Hijazi Z., Oldgren J., Lindback J., et al. ARISTOTLE and RE-LY Investigators The Novel Biomarker Based ABC (Age, Biomarkers, Clinical History)-Bleeding Risk Score for Patients 140 With Atrial Fibrillation: A Derivation and Validation Study. Lancet. 2016;387(10035):2302–11. Doi: 10.1016/S0140- 6736(16)00741-8.
5. Parker K., Hartemink J., Saha A., et al. A systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants in advanced chronic kidney disease. J Nephrol. 2022;35(8):2015–33. Doi: 10.1007/s40620-022-01413-x.
6. Ocak G., Khairoun M., Khairoun O., et al. Chronic kidney disease and atrial fibrillation: A dangerous combination. PLoS One. 2022;17(4):e0266046. Doi: 10.1371/journal.pone.0266046.
7. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N EnglJ. Med. 2011;365(10):883–91. Doi: 10.1056/NEJMoa1009638.
8. Bhatia H.S., Hsu J.C., Kim R.J. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: A review of options for therapeutic anticoagulation to reduce thromboembolism risk. Clin Cardiol. 2018;41(10):1395–402. Doi: 10.1002/clc.23085.
9. Gnoth M.J., Buetehorn U., Muenster U., et al. In vitroand in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban. J Pharmacol Exp Ther. 2011;338(1):372–80. Doi: 10.1124/jpet.111.180240.
10. Mueck W., Kubitza D., Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(3):455–66. Doi: 10.1111/bcp.12075.
11. Cosmi B., Salomone L., Cini M., et al. Observational study of the inter-individual variability of the plasma concentrations of direct oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) and the effect of rs4148738 polymorphism of ABCB1. J Cardiol Ther. 2019;(7):8–14. Doi: 10.12970/2311-052X.2019.07.02.
12. Nakagawa J., Kinjo T., Iizuka M., et al. Impact of gene polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and transporters on trough concentrations of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(2):297–304. Doi: 10.1111/bcpt.13488.
13. Ing Lorenzini K., Daali Y., Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;19;7:494. Doi: 10.3389/fphar.2016.00494.
14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013;3:1–150.
15. Инструкция по применению лекарственного препарата Ксарелто® для медицинского применения. URL: https://www.rlsnet.ru/drugs/ksarelto-37544. Ссылка активна на 02.03.2024.
16. Eldesoky E.S., Kamel S.I., Farghaly A.M., et al. Study of the Urinary Ratio of 6 beta-Hydroxycortisol/Cortisol as a Biomarker of CYP3A4 Activity in Egyptian Patients with Chronic Liver Diseases. Biomark Insights. 2007;1:157–64.
17. Bowman M., Mundell G., Grabell J., et al. Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2008;6(12):2062–66. Doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03182.x.
18. Elens L., van Gelder T., Hesselink D.A., et al. CYP3A4*22: promising newly identified CYP3A4 variant allele for personalizing pharmacotherapy. Pharmacogenom. 2013 ;14(1):47–62. Doi: 10.2217/pgs.12.187.
19. Chang S.H., Chou I.J., Yeh Y.H., et al. Association Between Use of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants With and Without Concurrent Medications and Risk of Major Bleeding in Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA. 2017;318(13):1250–59. Doi: 10.1001/jama.2017.13883.
20. Undas A., Drabik L., Potpara T. Bleeding in anticoagulated patients with atrial fibrillation: practical considerations. Kardiol Pol. 2020;78(2):105–16. Doi: 10.33963/KP.15205.
21. Siontis K.C., Zhang X., Eckard A., et al. Outcomes Associated With Apixaban Use in Patients With End-Stage Kidney Disease and Atrial Fibrillation in the United States. Circulation. 2018;138(15):1519–29. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035418.
22. Yoon H.Y., Song T.J., Yee J., et al. Association between Genetic Polymorphisms and Bleeding in Patients on Direct Oral Anticoagulants. Pharmaceutics. 2022;14(9):1889. Doi: 10.3390/pharmaceutics14091889.
23. Campos-Staffico A.M., Dorsch M.P., Barnes G.D., et al. Eight pharmacokinetic genetic variants are not associated with the risk of bleeding from direct oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation patients. Front Pharmacol. 2022;13:1007113. Doi: 10.3389/fphar.2022.1007113.
24. Сычев Д.А., Миннигулов Р.М., Рыжикова К.А. и др. Оценка влияния полиморфизмов генов ABCB1 и CYP3A5 на степень изменения протромбинового времени под влиянием ривароксабана у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей. Вестник РГМУ. 2018;(5):119–24.
25. Sin C.F., Wong K.P., Wong H.M., et al. Plasma Rivaroxaban Level in Patients With Early Stages of Chronic Kidney Disease-Relationships With Renal Function and Clinical Events. Front Pharmacol. 2022;17;13:888660. Doi: 10.3389/fphar.2022.888660.
26. Testa S., Legnani C., Antonucci E., et аl. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2019;17(7):1064–72. Doi: 10.1111/jth.14457.
27. Sennesael A.L., Larock A.S., Douxfils J., et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study. Thromb J. 2018;16:28. Doi: 10.1186/s12959-018-0183-3.
28. Bozic D., Alicic D., Martinovic D., et al. Plasma Drug Values of DOACs in Patients Presenting with Gastrointestinal Bleeding: A Prospective Observational Study. Medicina. 2023;59(8):1466. Doi: 10.3390/medicina59081466.
29. Кудрявцева А.А., Колпачкова Е.В., Гебекова 3. А. и др. Рецидивирующие кровотечения на фоне стандартной антикоагулянтной терапии у коморбидной пациентки с фибрилляцией предсердий: клиническое наблюдение. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(3):248–53.
30. Lolodi O., Wang Y.M., Wright W.C., Chen T. Differential Regulation of CYP3A4 and CYP3A5 and its Implication in Drug Discovery. Curr Drug Metab. 2017;18(12):1095–105. Doi: 10.2174/1389200218666170531112038.
31. Andreu F., Colom H., Elens L., et al. A New CYP3A5*3 and CYP3A4*22 Cluster Influencing Tacrolimus Target Concentrations: A Population Approach. Clin Pharmacokinet. 2017;56(8):963–75. Doi: 10.1007/s40262-016-0491-3.
32. Jalil M.H., Hawwa A.F., McKiernan P.J., et al. Population pharmacokinetic and pharmacogenetic analysis of tacrolimus in paediatric liver transplant patients. B. J Clin Pharmacol. 2014;77(1):130–40. Doi: 10.1111/bcp.12174.
33. Jin Y., Wang Y.H., Miao J., et al. Cytochrome P450 3A5 genotype is associated with verapamil response in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(5):579–85.
34. Yoo H.D., Cho H.Y., Lee Y.B. Population pharmacokinetic analysis of cilostazol in healthy subjects with genetic polymorphisms of CYP3A5, CYP2C19 and ABCB1. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(1):27–37. Doi: 10.1111/j.1365-2125.2009.03558.x.
35. Wang D., Guo Y., Wrighton S.A., et al. Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs. Pharmacogenom. J. 2011;11(4):274–86. Doi: 10.1038/tpj.2010.28.
36. Okubo M., Murayama N., Shimizu M., et al. CYP3A4 intron 6 C>T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes. J Toxicol Sci. 2013;38(3):349–54. Doi: 10.2131/jts.38.349.
37. Klein K., Thomas M., Winter S., et al. PPARA: a novel genetic determinant of CYP3A4 in vitro and in vivo. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(6):1044–52. Doi: 10.1038/clpt.2011.336.
38. Moes D.J., Swen J.J., den Hartigh J., et al. Effect of CYP3A4*22, CYP3A5*3, and CYP3A Combined Genotypes on Cyclosporine, Everolimus, and Tacrolimus Pharmacokinetics in Renal Transplantation. CPT. Pharmacometr Syst Pharmacol. 2014;3(2):e100. Doi: 10.1038/psp.2013.78.
39. Lunde I., Bremer S., Midtvedt K., et al. The influence of CYP3A, PPARA, and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(6):685–93. Doi: 10.1007/s00228-014-1656-3.
40. Jones A.E., Brown K.C., Werner R.E., et al. Variability in drug metabolizing enzyme activity in HIV-infected patients. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(5):475–85. Doi: 10.1007/s00228-009-0777-6.
41. Preskorn S.H., Kane C.P., Lobello K., et al. Cytochrome P450 2D6 phenoconversion is common in patients being treated for depression: implications for personalized medicine. J Clin Psych. 2013;74(6):614–21. Doi: 10.4088/JCP.12m07807.
42. Girardin F., Daali Y., Gex-Fabry M., et al. Liver kidney microsomal type 1 antibodies reduce the CYP2D6 activity in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2012;19(8):568–73. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01578.x.
43. Thomson B., Nolin K.A., Velenosi T.D., et al. Effect of CKD and Dialysis Modality on Exposure to Drugs Cleared by Nonrenal Mechanisms. Am J Kidney Dis. 2015;65(4):574–82. Doi: 10.1053/j.ajkd.2014.09.015.
44. Guevin C., Michaud J., Naud J., et al. Down-regulation of hepatic cytochrome p450 in chronic renal failure: role of uremic mediators. Br J Pharmacol. 2002;137(7):1039–46. Doi: 10.1038/sj.bjp.0704951.
45. Hanada K., Ogawa R., Son K., et al. Effects of indoxylsulfate on the in vitro hepatic metabolism of various compounds using human liver microsomes and hepatocytes. Nephron Physiol. 2006;103(4):179–86. Doi: 10.1159/000092919.
46. Michaud J., Naud J., Chouinard J., et al. Role of parathyroid hormone in the downregulation of liver cytochrome P450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 2006;17(11):3041–48. Doi: 10.1681/ASN.2006010035.
47. Dickmann L.J., Patel S.K., Rock D.A., et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and an anti-IL-6 monoclonal antibody on drug-metabolizing enzymes in human hepatocyte culture. Drug Metab Dispos. 2011;39(8):1415–22. Doi: 10.1124/dmd.111.038679.
48. Mimura H., Kobayashi K., Xu L., et al. Effects of cytokines on CYP3A4 expression and reversal of the effects by anti-cytokine agents in the three-dimensionally cultured human hepatoma cell line FLC-4. Drug Metab Pharmacokinet. 2015;30(1):105–10. Doi: 10.1016/j.dmpk.2014.09.004.
49. Suzuki Y., Muraya N., Fujioka T., et al. Factors involved in phenoconversion of CYP3A using 4β-hydroxycholesterol in stable kidney transplant recipients. Pharmacol Rep. 2019;71(2):276–281. Doi: 10.1016/j.pharep.2018.12.007.
50. Lenoir C., Terrier J., Gloor Y., et al. Impact of the Genotype and Phenotype of CYP3A and P-gp on the Apixaban and Rivaroxaban Exposure in a Real-World Setting. J Pers Med. 2022;12(4):526. Doi: 10.3390/jpm12040526.
51. Ferri N., Colombo E., Tenconi M., et al. Drug-Drug Interactions of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): From Pharmacological to Clinical Practice. Pharmaceut. 2022;14(6):1120. Doi: 10.3390/pharmaceutics14061120.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Ольга Дмитриевна Остроумова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; ostroumova.olga@mail.ru
ORCID / eLibrary SPIN:
Н.А. Шаталова (N.A. Shatalova), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6823-6077
К.Б. Мирзаев (K.B. Mirzaev), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9307-4994
Ш.П. Абдуллаев (Sh.P. Abdullayev), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9001-1499
Ж.А. Созаева (Zh.A. Sozaeva), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5166-7903
П.О. Бочков (P.O. Bochkov), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8555-5969
А.В. Асоскова (A.V. Asoskova), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2228-8442
Н.П. Денисенко (N.P. Denisenko), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3278-5941
А.И. Кочетков (A.I. Kochetkov), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5801-3742; eLibrary SPIN: 9212-6010
Е.Ю. Эбзеева (E.Yu. Ebzeeva), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6573-4169
М.С. Черняева (M.S. Chernyaeva), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3091-7904
О.Д. Остроумова (O.D. Ostroumova), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585
Д.А. Сычев (D.A. Sychev), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680; eLibrary SPIN: 4525-7556
Также по теме
