Ассоциация между генетическими полиморфизмами CES1, CYP3A и гепатотоксичностью ремдесивира у пациентов с COVID-19
Обоснование. Гепатотоксичность является наиболее распространенным нежелательным явлением, связанным с лечением ремдесивиром. Карбоксилэстеразы (CES1 и CES2) и CYP3A участвуют в метаболизме ремдесивира. Носительство генетических полиморфизмов CES и CYP3A может влиять на фармакокинетику и безопасность препаратов, метаболизируемых этими ферментами.Темирбулатов И.И., Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Крюков А.В., Тучкова С.Н., Мирзаев К.Б., Аверков О.В., Вечорко В.И., Сычев Д.А.
Цель исследования: оценить влияние носительства полиморфизмов генов CES1, CES2, CYP3A4*22 и CYP3A5*3 на гепатотоксичность ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19.
Методы. В исследование были включены 139 госпитализированных пациентов. Мы определили носительство различных аллельных вариантов гена CES1 (rs2244613, rs2244614, rs8192950, rs8192935, rs2307240), CES2 (rs11075646), CYP3A4*22 (rs35599367) и CYP3A5*3 (rs776746) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для оценки повреждения печени отмечены уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до и после лечения. Проведено сравнение частоты развития гепатоксичности при применении ремдесивира между носителями различных полиморфизмов изученных генов.
Результаты. Генотип AA rs2244614, генотип GG rs8192950 и генотип GG rs8192935 CES1 были связаны с троекратным повышением уровня АСТ выше верхней границы нормы. Носительство генотипа CYP3A5*3 (rs776746) GA было связано с повышением уровня как АЛТ, так и АСТ в 2–3 раза выше верхней границы нормы.
Заключение. Носительство гомозиготных полиморфных вариантов CES1 и CYP3A5*3 можно рассматривать как потенциальный маркер гепатотоксичности во время терапии ремдесивиром пациентов с COVID-19.
Ключевые слова
аспартатаминотрансфераза
аланинаминотрансфераза
противовирусные препараты
карбоксилэстеразы
повышенные печеночные ферменты. фармакогенетика
Список литературы
1. Humeniuk R., Mathias A., Kirby B.J., et al. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2021;60(5):569–83. doi: 10.1007/s40262-021-00984-5.
2. Rubin D., Chan-Tack K., Farley J., Sherwat A. FDA Approval of Remdesivir – A Step in the Right Direction. N Engl J Med. 2020;383(27):2598–600. doi: 10.1056/NEJMp2032369.
3. Amstutz A., Speich B., Mentrй F., et al. Effects of remdesivir in patients hospitalised with COVID-19: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. Respir Med. 2023;11(5):453–64. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00528-8.
4. Mega J.L., Simon T., Collet J.-P., et al. Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI. JAMA. 2010;304(16):1821. doi: 10.1001/jama.2010.1543.
5. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 18.
6. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov. Accessed 29.02.2024.
7. Kim M.S., Jung S.Y., Lee S.W., et al. Hepatobiliary Adverse Drug Reactions Associated With Remdesivir: The WHO International Pharmacovigilance Study. Clin Gastroenterol Hepatol Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2021;19(9):1970–2.e3. doi: 10.1016/j.cgh.2021.04.039.
8. Akbari H., Taghizadeh-Hesary F. COVID-19 induced liver injury from a new perspective: Mitochondria. Mitochondrion. 2023;70:103–10. doi: 10.1016/j.mito.2023.04.001.
9. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals. (Basel). 2021;14(7):655. doi: 10.3390/ph14070655.
10. Zhu H.-J., Wang X., Gawronski B.E., et al. Carboxylesterase 1 as a Determinant of Clopidogrel Metabolism and Activation. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(3):665–72. doi: 10.1124/jpet.112.201640.
11. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76–84. doi: 10.1016/j.bcp.2016.09.003.
12. de With M., van Doorn L., Maasland D.C., et al. Capecitabine-induced hand-foot syndrome: A pharmacogenetic study beyond DPYD. Biomed Pharmacother. 2023;159:114232. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114232.
13. Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(1):19–24. doi: 10.1002/cpt.113.
14. Kitzmiller J.P., Sullivan D.M., Phelps M.A., et al. CYP3A4/5 combined genotype analysis for predicting statin dose requirement for optimal lipid control. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(1):59–63. doi: 10.1515/dmdi-2012-0031.
15. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б. и др. Влияние носительства полиморфных вариантов CYP3A5*3 и CYP3A4*22 на безопасность терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2022;67(7–8):45–50. doi:10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-45-50.
16. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б. и др. Оценка ассоциации полиморфизмов CES1 (rs2244613) с безопасностью применения ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Медицинский совет. 2022;(23):304–9.
17. Shen Y., Eades W., Yan B. Remdesivir potently inhibits carboxylesterase-2 through covalent modifications: signifying strong drug-drug interactions. Fundam Clin Pharmacol. 2021;35(2):432–34. doi: 10.1111/fcp.12643.
18. Wang D., Zou L., Jin Q., et al. Human carboxylesterases: a comprehensive review. Acta Pharm Sin B. 2018;8(5):699–712. doi: 10.1016/j.apsb.2018.05.005.
19. Biswas M., Sawajan N., Rungrotmongkol T., et al. Pharmacogenetics and Precision Medicine Approaches for the Improvement of COVID-19 Therapies. Front Pharmacol. 2022;13:326. doi: 10.3389/FPHAR.2022.835136/BIBTEX.
20. Takahashi T., Luzum J.A., Nicol M.R., Jacobson P.A. Pharmacogenomics of COVID-19 therapies. Npj Genomic Med. 2020;5(1):35. doi: 10.1038/s41525-020-00143-y.
21. Rezaee H., Pourkarim F., Pourtaghi-Anvarian S., et al. Drug-drug interactions with candidate medications used for COVID-19 treatment: An overview. Pharmacol Res Perspect. 2021;9(1). doi: 10.1002/PRP2.705.
22. Zhang Q., Melchert P.W., Markowitz J.S. In vitro evaluation of the impact of Covid-19 therapeutic agents on the hydrolysis of the antiviral prodrug remdesivir. Chem. Biol. Interact. 2022;365:110097. doi: 10.1016/j.cbi.2022.110097.
23. Lewis J.P., Horenstein R.B., Ryan K., et al. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(1):1–8. doi: 10.1097/FPC.0b013e32835aa8a2.
24. Hundt M.A., Deng Y., Ciarleglio M.M., et al. Abnormal Liver Tests in COVID-19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1,827 Patients in a Major U.S. Hospital Network. Hepatology. 2020;72(4):1169–76. doi: 10.1002/hep.31487.
25. Bjork J.A., Wallace K.B. Remdesivir; molecular and functional measures of mitochondrial safety. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;433:115783. doi: 10.1016/j.taap.2021.115783.
26. Wang Y., Zhang D., Du G., et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569–78. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
27. Spinner C.D., Gottlieb R.L., Criner G.J., et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048–57. doi: 10.1001/jama.2020.16349.
28. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020;383(19):1813–26. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.
29. FakhriRavari A., Malakouti M. Remdesivir and the Liver: A Concise Narrative Review of Remdesivir-Associated Hepatotoxicity in Patients Hospitalized Due to COVID-19. Pharmacoepidemiol. 2024;3(1):69–81. doi: 10.3390/pharma3010005.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Ильяс И. Темирбулатов, кафедра клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID:
И.И. Темирбулатов (I.I. Temirbulatov), https://orcid.org/0000-0002-1242-0833
Ш.П. Абдуллаев (Sh.P. Abdullaev), https://orcid.org/0000-0001-9001-1499
Н.П. Денисенко (N.P. Denisenko), https://orcid.org/0000-0003-3278-5941
А.В. Крюков (A.V. Kryukov), https://orcid.org/0000-0001-7903-2977
С.Н. Тучкова (S.N. Tuchkova), https://orcid.org/0009-0001-2744-2752
К.Б. Мирзаев (K.B. Mirzaev), https://orcid.org/0000-0002-9307-4994
Д.А. Сычев (D.A. Sychev), https://orcid.org/0000-0002-4496-3680
Также по теме
