Препаратами первой линии в лечении и профилактике остеопороза являются бисфосфонаты (БФ). Структурное сходство БФ с кристаллами гидроксиапатита кости определяет их аффинность – способность откладываться в местах образования новой кости, где они сохраняются до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую, т. е. 10 лет и более, а по мнению некоторых ученых – даже всю жизнь [1]. Многолетний опыт использования препаратов этой группы и наблюдения за пациентами, принимавшими БФ, должен дать ответы на вопросы: насколько длительно сохраняется их
фармакологическая активность в зависимости от продолжительности терапии, насколько эффективно снижаются риски позвоночных и внепозвоночных переломов?
Вопросы об оптимальной продолжительности использования этих лекарств обсуждаются на протяжении последнего десятилетия. По данным обзора К. Briot и соавт. [2], прирост минеральной плотности костной ткани (МПК) сохранялся в течение 10 лет приема алендроната и 7 лет приема
ризедроната.
Основной вывод, приведенный в обзоре S.M. Ott [4], заключается в следующем: после 5 лет использования БФ разумно прекратить их прием и исследовать уровень маркеров костеобразования и резорбции. Пока уровни маркеров остаются низкими, возобновлять прием антирезорбтивного
препарата не имеет физиологического смысла.
Согласно данным исследования, выполненного Европейским обществом клинических и экономических
аспектов остеопороза и остеоартроза (ESCEO – The European Society for Clinical and Economic Aspects of
Osteoporosis and Osteoarthritis) и Международным обществом остеопороза (IOF – International Osteoporosis Foundation) [5], БФ в целом подтвердили эффективность в отношении снижения риска переломов после 3 лет терапии. При этом для алендроната этот период составил 4 года, для ризедроната – 5 лет. Авторы cделали вывод: безопасность БФ не зависит от длительности приема, однако не исключается возможность развития атипичных подвертельных переломов и других нежелательных явлений.
Иранские ученые [6] провели систематический анализ баз данных медицинских статей в сетях PubMed, Web of Science и Scopus с целью изучения эффектов БФ. Исследователи приводят данные 32 научных работ с различным дизайном, в т. ч. рандомизированных клинических испытаний, испытаний типа “случай–контроль”, ретроспективных и когортных исследований с продолжительностью приема БФ от года до 11 лет. Основными побочными эффектами были названы гастроинтестинальные – диспеп-
сия, боль в животе, тошнота и гастрит. Среди ассоциированных с приемом БФ побочных эффектов рассматривались остеонекроз верхней челюсти и фибрилляция предсердий, при этом опубликованные данные противоречивы и большинство мета-анализов не подтверждает наличия взаимосвязи. В последние годы обсуждается связь длительного приема БФ (более 5 лет) с увеличением риска атипичных переломов бедра.
Авторы называют эффекты от приема препаратов данной группы двухфазными: положительные заключаются в снижении риска переломов при краткосрочном использовании препаратов, а побочные эффекты проявляются при длительном приеме, поэтому рекомендуют взвешенный подход к выбору длительности терапии БФ с учетом индивидуальных рисков для каждого пациента. Многие специалисты сходятся во мнении, что необходимо оценивать пользу и риски длительной терапии БФ (после 3–4–5 лет лечения) [2, 7, 8]. Так, при анализе 81 случая атипичных переломов бедра, по данным добровольной on-line ассоциации пациентов, J.P. Schneider и соавт. [9] сделали выводы, что эти переломы развивались на фоне приема БФ, при этом средняя продолжительность терапии составила 9,5 года, причем 68 % пациентов препараты были назначены с целью первичной профилактики, 39,5 % получили контралатеральный атипичный перелом в течение от 1 до 49 месяцев после первого перелома, при этом 94 % пациентов принимали алендронат.
Какова же степень риска атипичных переломов на фоне приема БФ? Ответ на этот вопрос предлагают швейцарские хирурги, проанализировавшие 477 случаев госпитализации с 1999 по 2010 г. по поводу подвертельного перелома и перелома шейки бедра у лиц старше 50 лет, 39 (8,2 %) из
которых были верифицированы как атипичные [10]. Получены данные о 47 %-ном снижении риска типичных переломов на фоне приема БФ (отношение шансов [ОШ] = 0,5; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,3–0,9), однако эта терапия ассоциировалась и с повышением риска атипичных
переломов. Так, 32 (82,1 %) пациента, получивших атипичный перелом, принимали БФ; среди пациентов группы типичных переломов их было 28, что составило 6,4 % (OШ = 66,9; 95% ДИ – 27,1–165,1). При анализе продолжительности использования БФ ОШ с 95 % ДИ при приеме препаратов данной группы менее 2 лет для нетипичных переломов составили 35,1 (10,0–123,6); 46,9 (14,2–154,4) – при продолжительности терапии от 2 до 5 лет; 117,1 (34,2–401,7) – на протяжении 5–9 лет и 175,7 (30,0–1027,6) – при терапии более 9 лет по сравнению с теми, кто не принимал БФ. Контралатеральный перелом произошел в 28,2 % нетипичных случаев и в 0,9 % классических случаев (ОШ = 42,6; 95 % ДИ – 12,8–142,4). При этом уровень заболеваемости атипичными переломами чрезвычайно низок и составил 32 случая на 1 млн человеколет, причем он увеличивался в среднем на 10,7 % в год.
В связи с возникновением данных об атипичных переломах появились рекомендации о введении “лекарственных каникул” пациентам, находящимся на длительной терапии БФ [11, 12]. При этом существует мнение, будто пациенты с умеренным риском переломов могли бы прекращать прием БФ
после 5 лет и оставаться без лечения, пока МПК стабильна и переломы не развиваются [13]. Однако пациентов с более высоким риском нужно лечить в течение 10 лет, причем перерыв в приеме БФ может быть не более чем год или два, при этом, возможно, в течение этого времени будет целесообразно назначать антиостеопоротический препарат другой группы (не БФ) [14]. Наряду с этим делается вывод: выгода от приема БФ превышает риски [15].
Таким образом, пациентам с тяжелым остеопорозом необходимо проводить длительную терапию с использованием БФ как препаратов первой линии лечения остеопоротического процесса. В связи с этим встает вопрос приверженности пациента лечению. При анализе базы данных Национального исследования страхования здоровья (NHIRD – National Health Insurance Research Database) в Тайвани с 1 января 2004 г. по 31 декабря 2005 г. среди пациентов с остеопорозом, которым были назначены БФ,
половина имели низкую приверженность терапии (< 80 %) уже в первые 3 месяца после начала лечения и только 30 % пациентов продолжали прием препарата в течение года [16]. Низкая приверженность (< 80 %) была ассоциирована с большей частотой повторных переломов (p < 0,05).
Низкая приверженность лечению часто бывает обусловлена высокой стоимостью оригинального алендроната, в этом случае пациенты могут продолжать принимать генерический препарат как более доступный по цене. По данным когортного исследования 15 310 пациентов, принимавших оригинальный алендронат, проведенного в США в когорте 2008 г., 81 % лиц переключились на генерический препарат [17]. Тем более что при сравнительном анализе частоты гастроинтестинальных осложнений на фоне приема брендового и генерического алендроната в исследовании, проведенном в Швейцарии в 2005–2009 гг., статистически значимых различий не обнаружено [18].
Гастроинтестинальные побочные эффекты могут стать причиной отказа от лечения. Для предотвращения негативного влияния алендроната на слизистую оболочку пищевода и верхний
отдел желудочно-кишечного тракта компанией Сандоз (Швейцария) применены инновационные технологии при разработке специальной оболочки таблетки алендроната натрия 70 мг (Форозы) под названием Lustre Clear LC 103 (патент № СА Patent 2517372, выданный 10.09.04). Данная оболочка состоит из микрокристаллической целлюлозы и каррагинана, обеспечивает транспорт фармакологически активной алендроновой кислоты и/или ее солей в желудочно-кишечный тракт, растворяется и начинает всасываться в желудке, уменьшая раздражение слизистой оболочки пищевода.
Следует отметить, что биоэквивалентность Форозы оригинальному Фосамаксу (MSD, США) подтверж-
дена в независимой лаборатории Anapharm (Канада), специализирующейся на проведении исследований I фазы и биоэквивалентности препаратов [19].
Кроме того, в открытом многоцентровом исследовании ROSE (Rapid Onset and Sustained Efficacy) авторы
[20] не выявили статистически значимых различий в качестве жизни пациентов между группой, получавшей золедроновую кислоту (n = 408) и генерик алендроната (n = 191), при этом приверженность терапии алендронатом во время исследования была высокой – 80,9 % пациентов достигли приемлемой приверженности.
Таким образом, препарат Фороза можно рекомендовать пациентам с высоким риском переломов для длительного приема как препарат первой линии с хорошим профилем безопасности лечения постменопаузального, глюкокортикоидного остеопороза и остеопороза у мужчин.
Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу 2012 г. [21], средняя длительность лечения остеопороза составляет 3–5 лет, однако больные с высоким риском переломов должны продолжать лечение свыше 5 лет.
Критериями продолжения лечения могут служить следующие параметры:
• появление новых переломов на фоне терапии;
• присутствие значимых или появление новых факторов риска остеопороза;
• низкие показатели МПК < -2,5 SD;
• прогрессирующая потеря МПК.
Наряду с этим A. Diez-Perez. и соавт.
[22] детализируют и дополняют данные критерии: развитие более двух переломов за время лечения; снижение МПК на ≥ 5 % в позвоночнике и на ≥ 4 % в бедре за время лечения; снижение маркеров
костной резорбции менее чем на 25 %.
