Со времен Гиппократа выбор лечения определяет знание не только о болезни, но и о больном. Традицией русской медицинской школы также является тщательный сбор жалоб, изучение истории болезни и жизни больного. Особенность современной медицины – огромный арсенал лекарственных средств, разработка и внедрение все новых и новых технологий и многообразие подходов к лечению. В связи с этим в ΧΧӀ в. возникла настоятельная необходимость оценки эффективности терапии с позиций доказательной медицины и дифференцированного подхода к выбору методов диагностики, профилактики и лечения заболеваний.
За последние 20 лет достигнут прогресс в лечении ряда болезней, в т.ч. ранее считавшихся неизлечимыми. Отмечено увеличение продолжительности жизни населения, рост потребности в улучшении качества жизни, которое определяется многими параметрами, в т.ч. возможностью самообслуживания без посторонней помощи, состоянием опорно-двигательного аппарата.
Остеопороз (ОП) – наиболее часто встречающееся заболевание костной ткани, которое характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники кости, снижением ее прочности и повышением риска возникновения переломов. Именно переломы, связанные с ОП, представляют огромную социальную и экономическую проблему, служат причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти. В ходе эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране в 1990-х гг., было установлено, что 30% женщин и 24% мужчин в возрасте 50 лет и старше страдают ОП [1]. Всемирная организация здравоохранения рассматривает ОП как заболевание, которое можно не только своевременно распознать, но и предотвратить. Для этого необходимо учитывать факторы риска ОП и переломов, особенности и вклад различных звеньев патогенеза в прогрессирование заболевания, использование в рутинной клинической практике методов первичной и вторичной профилактики ОП, алгоритма оказания помощи при ОП; совершенствование способов лечения с использованием различных групп лекарственных препаратов, среди которых особое место отводится препаратам витамина D.
Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению форм «нативного» витамина: D2 и D3, обладающих мощным регулирующим влиянием на кальций-фосфорный обмен и другими важными биологическими функциями [1].
Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в рыбьем жире, жирных сортах рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), сливочном масле, молоке, злаковых растениях, яичном желтке.
Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения β-диапазона и тепла, практически не зависит от поступления извне. На его синтез влияют такие факторы, как пигментация кожи человека, широта расположения региона проживания, продолжительность дня, время года, погодные условия и площадь кожного покрова, не прикрытого одеждой. Известно, что примерно 80% витамина D в организме образуются эндогенно и только около 20% поступают из экзогенных источников (питание и биологически активные добавки). Зимой в странах, расположенных в северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, а в период с октября по март синтез витамина D практически отсутствует. В этих широтах много людей с дефицитом витамина D [1–4]. Также установлено, что с возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, а после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [5, 6], что также вызывает дефицитные состояния.
После синтеза в толще кожи витамин D гидроксилируется в печени до неактивного метаболита – 25-гидроксивитамина D [25(ОН)D]. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться в лабораторной диагностике как маркер содержания витамина D. Для проявления физиологической активности 25(ОН)D метаболизируется (гидроксилируется) в почках до активной формы 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2D], называемой также D-гормоном, или кальцитриолом. Регуляция синтеза 1,25(ОН)2D в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывает влияние как уровень самого D-гормона, так и концентрация кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2D увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови. Измерение в плазме крови 1,25(OH)2D не может являться индикатором запасов витамина D, поскольку вещество имеет короткий период полужизни (менее 4 часов) и жестко регулируется уровнями ПТГ в зависимости от содержания кальция и фосфора [7]. К тому же концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке крови обычно не снижается, пока дефицит витамина D не достигнет критических значений [2, 3, 6, 7].
По мнению диетологов, физиологическая потребность в витамине D для детей и взрослых составляет 10 мкг/сут, а для лиц старше 60 лет – 15 мкг/сут. Однако среднее «потребление» в разных странах колеблется от 2,5 до 11,2 мкг/сут и не обеспечивает суточной потребности в витамине, создавая его дефицит [8]. Дефицит витамина D определяется по уровню 25(OH)D в сыворотке крови при значениях менее 20 нг/мл; уровень 25(OH)D более 20 нг/мл, но менее 30 нг/мл расценивается как «недостаточность» витамина D, а уровень более 30 нг/мл – как оптимальный уровень витамина D [3].
В кишечнике витамин D3 регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция – процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция. D-гормон повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса, способствует формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани.
Недостаточное образование витамина D может приводить к снижению уровня 1,25(ОН)2D, что вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение содержания 1,25(ОН)2D в свою очередь могут вызывать пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Возникший вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, что в свою очередь приводит к ОП и повышению риска развития переломов.
Уменьшение содержания D-гормона ведет к нарушению функции нервно-мышечного аппарата, т.к. проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно-полосатую мускулатуру и сократимость последней считаются кальций-зависимыми процессами. Рецепторы к 1,25(ОН)2D присутствуют в мембране мышечных клеток, где и регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Мышечные клетки обладают способностью локально превращать 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D. Таким образом, недостаточность D-гормона вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и как следствие – повышает риск падений, прежде всего пожилых пациентов. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение риска падений пациентов при приеме препаратов витамина D по сравнению с пациентами группы контроля [12].
По мнению некоторых ученых, дефицит витамина D ассоциируется с нарушением не только кальций-фосфорного обмена и нервно-мышечной проводимости, но и функции иммунной системы с прогрессированием системного воспаления и онкологических заболеваний, с повышением смертности. Многие клетки имеют рецепторы к витамину D, а в некоторых тканях присутствует собственная 1-альфа-гидроксилаза для образования активной формы D-гормона, и они могут локально генерировать высокие внутриклеточные концентрации 1,25(OH)2D для собственных целей. Экспрессия множества генов, кодирующих белки, которые участвуют в пролиферации, дифференцировке и апоптозе клеток, регулируется также витамином D [3].
Таким образом, проживание в северных широтах, дефицит потребления продуктов, содержащих витамин D, возраст старше 65 лет, нарушение функции почек, ожирение и другие коморбидные состояния служат причиной гиповитаминоза D, который рассматривается как фактор развития ОП, повышения риска падений и переломов. С позиций доказательной медицины для лечения ОП могут использоваться только те препараты, клиническая эффективность которых доказана в отношении снижения риска возникновения переломов. Лечение должно проводиться в рекомендованном режиме не менее 3–5 лет, поэтому очень важно добиться понимания со стороны пациентов роли и значимости длительной терапии и приверженности лечению ОП. Стабилизация или увеличение минеральной плотности костной ткани рассматривается как хороший эффект терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани или возникновение нового перелома может свидетельствовать о плохой приверженности пациента рекомендованному лечению.
При медикаментозной терапии ОП препараты кальция и витамина D должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно быть в количестве 1000–1500 мг (безопасная доза). Суточное потребление витамина D колеблется от 800 до 2000 МЕ в зависимости от тяжести ОП, сопутствующих заболеваний и ожирения. При этом людям старше 65 лет при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин вместо нативного витамина D рекомендуются активные метаболиты или аналоги витамина D [1, 2].
Для лечения ОП и дефицитных состояний витамина D широко используется как нативный витамин D, так и химически синтезированные лекарства, являющиеся аналогами витамина D. Эта группа препаратов относится к числу наиболее безопасных и хорошо переносимых средств для лечения состояний, связанных с нарушением кальций-фосфорного обмена и заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как первичный и вторичный ОП, рахит, остеомаляция. При индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 2–4% пациентов возможно развитие побочных эффектов, например гиперкальциемии, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. При индивидуально подобранной дозе указанные эффекты наблюдаются редко [13, 15, 17]. Тем не менее при назначении активных метаболитов пациентам, страдающим хронической почечной недостаточностью, необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов в плазме крови (сначала 1 раз в неделю, затем 1 раз в 3–5 недель), а также активность щелочной фосфатазы [14, 15]. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7–10 дней, затем возобновить его с использованием уменьшенной на 50% дозы препарата, контролируя общее состояние пациента и уровень кальция в крови [16].
Одним из значимых отличий активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) от его нативной формы является отсутствие второго этапа активации витамина D3 – 1α-гидроксилирования в почках. Известно, что после 40 лет скорость клубочковой фильтрации снижается на 1% ежегодно, следовательно, отсутствие почечного метаболизма особенно важно для терапии пациентов старше 45 лет, а также для тех, кто страдает различными хроническими заболеваниями почек [16].
Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) широко используются как в моно-, так и в комбинированной терапии ОП в сочетании с другими антирезорбтивными препаратами, поскольку не только тормозят потерю костной массы, но и снижают интенсивность боли в костях, риск развития переломов. Помимо этого показанием к назначению активных метаболитов витамина D являются выраженная гипокальциемия, псевдо- и гипопаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, в т.ч. ее терминальная форма, а также хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, высокий риск падений пожилых пациентов [2, 3, 17]. Следует отметить, что в ряде исследований активные метаболиты витамина D продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с нативным витамином D для снижения риска падений пациентов с остеопорозом, особенно при сниженной скорости клубочковой фильтрации [18], при компенсации дефицита 25(ОН)D у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [19] и диабетической нефропатией [20].
Назначая препараты нативного витамина D в возрасте 45 лет и старше, а также на фоне коморбидных состояний или сопутствующей терапии лекарственными средствами, влияющими на эффективность витамина D, следует учитывать, что возможны нарушения всасывания витамина D в кишечнике, его метаболизма в печени или почках. При этом активные метаболиты витамина D, такие как альфакальцидол (Альфа Д3®-Тева), имеют преимущества по сравнению с нативными формами, т.к. для превращения в активную форму (D-гормон) нуждаются только в одном этапе гидроксилирования в печени и не зависят от снижения скорости клубочковой фильтрации [16, 21]. Кальцитриол, хоть и является эффективным даже при тяжелых поражениях печени, из-за особенностей фармакокинетики должен применяться 2–3 раза в сутки для поддержания терапевтической концентрации, кроме того, он имеет достаточно узкое терапевтическое окно и нередко вызывает побочные эффекты [22]. Альфакальцидол же – это пролекарство, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. В отличие от кальцитриола после поступления в организм он не оказывает немедленного эффекта на всасывание кальция в кишечнике: его действие осуществляется после этапа гидроксилирования в печени. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола для пациентов с нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5–1,0 мкг/сут, препарат может быть назначен однократно.
Таким образом, дифференцированный подход к выбору препаратов витамина D для лечения ОП предполагает учитывать возраст пациента, анализ сопутствующих заболеваний, прежде всего ожирения, и проводимого лечения, а также функцию печени и почек. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают лечебный эффект при разных типах и формах ОП, снижают риск падений, могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормональной терапии) и солями кальция. Благодаря активной форме, отсутствию гидроксилирования в почках альфакальцидол демонстрирует бóльшую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D при лечении ОП при схожем профиле безопасности. Альфакальцидол в виде монотерапии входит в клинические рекомендации по лечению ОП [23], в то время как препараты нативного витамина D рассматриваются прежде всего как средство профилактики и лечения дефицитных состояний, а в комбинации с препаратами кальция – как обязательный компонент любой схемы лечения ОП для восполнения суточной потребности организма в этих веществах. Широкие возможности подбора индивидуальных доз препарата Альфа Д3®-Тева (альфакальцидол) позволяют подобрать подходящую дозировку для каждого пациента с остеопорозом c учетом эффективности и переносимости, тем самым, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов [24], устранением болевого синдрома [25] и снижением риска падений [26], способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов.
