В связи с неблагополучной эпидемиологической ситуацией в мире, вызванной высокой заболеваемостью COVID-19, целесообразно обобщить мировой клинический опыт в диагностике и лечении данного инфекционного заболевания, а также осложнений, которые оно вызывает. В течение последних полутора лет в клинической картине данного заболевания замечено возникновение осложнений, которые затрагивают не только дыхательную систему, но и другие системы органов, в т.ч. мочевыделительную систему. Осложнения COVID-19, связанные с поражением паренхимы почек, должны быть предметом повышенного внимания терапевтов и нефрологов, т.к. врачи именно этих специальностей в первую очередь столкнутся на амбулаторном приеме с пациентом со сниженной функцией почек после перенесенного COVID-19. Знание особенностей патологического процесса в почечной ткани при данной инфекции позволит лучше понимать частные аспекты диагностики и лечения патологии именно у лиц, у которых поражение почек развилось во время либо после перенесенного COVID-19.
Согласно результатам мета-анализа 36 исследований по изучению связи COVID-19 и поражений почек, острое повреждение почек (ОПП) развилось у 4,3% пациентов с COVID-19, при этом в 25% случаев у госпитализированных пациентов возникло ОПП, потребовавшее проведения заместительной почечной терапии [1]. Мета-анализ 22 когортных исследований показал, что хроническая болезнь почек (ХБП) встречается у 5,2 % пациентов с COVID-19 [2], что сравнимо с частотой ХБП в общей популяции. И ОПП, и ХБП ассоциированы с более тяжелыми исходами для пациентов с COVID-19 [1–3]. Все это в целом свидетельствует о высокой частоте встречаемости нарушений функции почек у пациентов с COVID-19.
ОПП при COVID-19
На сегодняшний день показано, что патогенез ОПП при COVID-19 многофакторный, включает прямую вирусную инфекцию, цитокиновый шторм, повреждение в результате нарушений гемодинамики, развития сепсиса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, рабдомиолиза и побочных эффектов лекарственных препаратов.
В основе ОПП при COVID-19 чаще всего лежит острый канальцевый некроз. В ранний период инфекции причиной повреждения почек может служить непосредственная инвазия вируса через рецепторы АПФ-2, которыми особенно богаты эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек [4]. Высокая экспрессия генов АПФ-2 выявлена и в подоцитах [5]. Белок нуклеокапсида SARS-CoV-2 обнаружен у большинства диагностированных пациентов с COVID-19 в моче и в структурах почечных канальцев, а вирусоподобные частицы с характерными шипами найдены в подоцитах и эпителиальных клетках почечных канальцев [6, 7]. Прямое повреждение подоцитов вирусом может объяснить протеинурию и гематурию, которые регистрируются у 44% всех наблюдаемых в стационарах пациентов с COVID-19 [8, 9]. Есть предположение, согласно которому вирус проникает через гломерулярный фильтр, затем попадает в просвет канальцев, вызывая повреждение эпителия. Доказательством служит то, что сначала у пациентов регистрируются изменения в моче (на 2–3-й неделе от начала заболевания), затем развивается ОПП [8].
Кроме прямого действия вируса повреждать клетки канальцев могут и цитокины, такие как интерферон-γ (ИФН-γ), интерлейкины (ИЛ-21, -8, -6, -1), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), количество которых увеличивается у пациентов с COVID-19 наряду с лимфопенией, обусловленной абсолютным уменьшением числа Т-лимфоцитов CD4 и CD8 [10]. Исследование ткани почек, полученной при аутопсии пациентов с COVID-19 с нарушением функции почек, показало присутствие массы макрофагов в тубулоинтерстиции, а при иммунофлуоресценции обнаружены депозиты C5b-9 фрагмента комплемента на апикальной щеточной кайме канальцевых эпителиальных клеток [11]. Это позволяет предположить, что провоспалительные цитокины, высвобожденные из макрофагов, наряду с активацией системы комплемента в результате повреждения клеток участвуют в патогенезе повреждения канальцев, что может приволить к фиброзу и апоптозу канальцевого эпителия, а также вызывать повреждение микрососудов. Данные когортного исследования показали, что у пациентов с COVID-19 при развитии ОПП на компьютерной томографии (КТ) наблюдается снижение плотности почечной ткани, что свидетельствует о воспалении и отеке почечной паренхимы и подтверждает гипотезу воспалительного генеза ОПП [8].
Другое морфологическое исследование ткани почек, полученной на аутопсии, продемонстрировало наличие пигментных цилиндров с высоким уровнем креатинфосфокиназы, что связано с рабдомиолизом [7]. Последний может быть следствием цитотоксического действия SARS-CoV-2 на мышцы, гипоксии тканей из-за гипервентиляции, побочного действия лекарств. Известно, что миоглобин, поступающий в кровоток при рабдомиолизе, может обтурировать почечные канальцы, способствовать сужению сосудов почек, оказывать прямое токсическое действие на канальцевый эпителий. Эти процессы приводят к острому некрозу канальцев [11].
При тяжелом течении COVID-19 может потребоваться инвазивная механическая вентиляция легких (ИВЛ) и инотропная поддержка. В случае инотропной поддержки развивается типичное преренальное ОПП, связанное с падением системного артериального давления, сужением почечных артериол, острой гипоксией почечной ткани и являющееся следствием развития острого канальцевого некроза [12]. В случае ИВЛ увеличивается выработка цитокинов. Большинство пациентов с ОПП, которым требуется заместительная почечная терапия (ЗПТ), находятся на ИВЛ. Эти результаты показывают, что цитокиновый шторм и тяжелая гипоксемия могут приводить к ОПП и без прямого повреждения почек вирусом SARS-CoV-2 [13].
В ответ на цитокиновый шторм формируется острая эндотелиальная микроваскулярная дисфункция, в рамках цитокин-опосредованного ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание)-синдрома возможно развитие микротромбозов капилляров клубочка и перитубулярных артериол. В ткани почек пациентов с COVID-19 обнаруживаются агрегаты эритроцитов, которые обтурируют просвет перитубулярных артериол и капилляров клубочка [7]. Агрегация эритроцитов, предположительно вызванная воспалением и гипотензией, может усиливать окислительный стресс, воспаление и активацию комплемента, усугубляя повреждение микрососудов [14]. У пациентов с COVID-19 описано состояние гиперкоагуляции, в плазме определяются высокие уровни С-реактивного белка, фибриногена, D-димера и ферритина, связанные с тромбоцитопенией [15]. Активация макрофагов и цитокиновый шторм могут вызывать как высвобождение тканевых факторов, так и активацию факторов свертывания, предрасполагающих к гиперкоагуляции.
Зарегистрированные показатели ОПП во время инфекции COVID-19 весьма изменчивы. Большинство опубликованных исследований основано на когортах из Китая, при этом частота ОПП варьируется от 0,5 до 29% [16–18]. В американских исследованиях описаны более высокие показатели ОПП – от 19 до 36,6% [19, 20]. В испанском исследовании у 42,6% пациентов развилось ОПП, что, возможно, обусловлено большим числом пациентов пожилого возраста с многочисленными сопутствующими заболеваниями, особенно по сравнению с китайскими когортами [21]. Связь между ОПП и риском смерти при COVID-19 была описана китайскими и американскими авторами [8, 20, 22].
ХБП при COVID-19
Известно, что у пациентов с додиализными стадиями ХБП до 5 раз чаще по сравнению с общей популяцией встречаются инфекции [23], а при терминальной стадии почечной недостаточности инфекционные осложнения служат одной из основных причин смерти [24]. Пациенты с ХБП, как правило, старше, чаще имеют такие заболевания, как артериальная гипертензия и сахарный диабет. У пациентов с ХБП наблюдается более низкий уровень лимфоцитов, хроническое снижение функции почек ассоциируется со снижением числа В- и Т-лимфоцитов, а способность нейтрофилов к фагоцитозу снижена. Число циркулирующих CD4 и CD8 Т-лимфоцитов обратно пропорционально связано с уровнями мочевины и креатинина в сыворотке крови [25, 26].
Данные исследований пациентов с ХБП во время пандемии COVID-19 свидетельствуют о том, что предшествующая дисфункция почек предрасполагает к более тяжелому протеканию инфекции и увеличению частоты неблагоприятных исходов в виде прогрессирования и формирования терминальной почечной недостаточности по сравнению с лицами с нормальной функцией почек [27–29]. Аналогичные различия в исходе пациентов с ХБП и без нее наблюдались и во время эпидемии гриппа [30] и могут быть связаны с накоплением уремических токсинов, нарушением иммунитета, сосудистой дисфункцией и хроническим воспалением, характерными для больных этой группы [25, 31–33].
С другой стороны, COVID-19 может стать причиной развития ХБП у пациентов без предшествующей дисфункции почек. Вклад SARS-CoV-2 в развитие ХБП может включать пути, аналогичные описанным для острого повреждения почек. Протеинурия, связанная с прямым вирусным повреждением подоцитов и эпителия проксимальных канальцев, может запускать необратимый процесс, приводя к развитию ХБП [16]. Известно, что протеинурия оказывает прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев и со временем способствует фиброзу почек [34]. У трети пациентов с развитием ОПП во время инфекции COVID-19 функция почек не восстанавливается, они нуждаются в регулярном проведении диализа после выписки из стационара [35]. Таким образом, повреждение почек, наблюдаемое у пациентов с COVID-19, служит результатом сложных механизмов, прямо или косвенно индуцированных SARS-CoV-2, которые предрасполагают к развитию почечной дисфункции.
Додиализные стадии ХБП при COVID-19. В испанском исследовании [21] показано, что пациенты на додиализных стадиях ХБП характеризуются более высоким риском смерти в течение 28 дней после госпитализации из-за COVID-19 по сравнению с пациентами без ХБП. Симптомы COVID-19, а также результаты КТ у пациентов с ХБП без диализа не отличались от таковых у пациентов без ХБП. Показано, что наличие ХБП не влияет на частоту госпитализации и продолжительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а коэффициенты смертности постепенно увеличивались по мере снижения функции почек: при ХБП-С4 уровень смертности был самым высоким, а при небольшом снижении рСКФ (60–90 мл/мин) – в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной рСКФ (27,7 против 8,3%) [39].
В американском исследовании показано, что уровень смертности среди пациентов с додиализными стадиями ХБП эквивалентен таковому у диализных пациентов (50%) и значительно выше, чем у пациентов с нормальной рСКФ [36].
Есть и другие результаты: ретроспективное исследование из Южной Кореи [37] не выявило существенной разницы в частоте тяжелых клинических исходов или смертности между пациентами на додиализных стадиях ХБП и пациентами без нарушения функции почек.
Есть мнение, согласно которму по сравнению с общей популяцией одним из основных детерминантов повышенной смертности пациентов с додиализной стадией ХБП, связанной с COVID-19, является ОПП [38]. При наличии ХБП вне зависимости от причины, ее вызвавшей, ОПП развивается чаще и с повышенной тяжестью, чем у лиц без ХБП. ХБП является фактором риска для развития ОПП у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом или после тяжелого оперативного вмешательства [39]. Повышенный риск ОПП среди пациентов с повышенным исходным уровнем креатинина сыворотки описан и у пациентов с COVID-19 [8].
У многих пациентов, выживших после ОПП, функция почек не восстанавливается. По данным испанских авторов, половина пациентов, у которых развилось ОПП, умирают во время госпитализации [21]. Среди выживших после развития ОПП пациентов потребность в диализе после выписки была связана исключительно с наличием предшествующей ХБП, особенно 4-й и 5-й стадий [35].
ХБП у пациентов на диализе при COVID-19. Описаны особенности течения COVID-19 у пациентов, получающих лечение диализом. Диализ-зависимые пациенты имеют особенную уязвимость центральной нервной системы, связанную с сосудистыми поражениями, диализ-индуцированными ишемией и изменениями гомеостаза, способствующими их особенной восприимчивости как к прямым (нейроинвазивность SARS-CoV-2), так и к косвенным (окислительный стресс, гипоксия и ишемия) неврологическим эффектам тяжелой инфекции COVID-19 [41, 42]. Так, изменение психического состояния затронуло 25% пациентов на диализе по сравнению с 12% пациентов без ХБП [40]. Кроме того, много пациентов с диализной стадией ХБП по сравнению с пациентами без ХБП имеют симптомное течение COVID-19 с наличием одышки, кашля и лихорадки [35, 43]. Эти наблюдения подчеркивают необходимость особой бдительности при появлении как характерных, так и нетрадиционных для COVID-19 симптомов у диализной популяции, в частности при изменении психического состояния.
К настоящему времени опубликован ряд рекомендаций, направленных на смягчение последствий пандемии для пациентов с ХБП, наблюдаемых в диализных центрах [44, 45].
Гломерулярные поражения почек при COVID-19
Описаны единичные случаи коллабирующего фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), особенно часто наблюдаемого у носителей гена APOL1 [46–49]. Риск развития этого варианта ФСГС связан с наличием 2 аллелей, G1 и G2, гена APOL1, весьма распространенных среди лиц негроидной расы: у 13% афроамериканцев присутствуют оба аллеля, у 39% – один из них. Эти варианты APOL1 дают повышенную устойчивость к трипаносомальной инфекции и имеются только у лиц африканского происхождения. В основе развития коллабирующего варианта ФСГС традиционно считают аномальный иммунный ответ на лекарства (например, интерферон и паминдронат), инфекции (например, ВИЧ, парвовирус B19, цитомегаловирус и вирус Эпштейна–Барр), а также наличие ряда заболеваний, таких как системная красная волчанка, злокачественные новообразования, тромботическая микроангиопатия [46].
Наличие генотипа высокого риска APOL1 увеличивает вероятность развития ФСГС, при этом точный механизм повреждения подоцитов у таких пациентов пока не выяснен; однако во многих случаях считается, что важную роль играет повреждение, вызванное цитокинами [47]. Это подтверждается тем, что при ФСГС, ассоциированном с COVID-19, обычно не выявляют прямых признаков вирусной инфекции, лишь в одном случае описаны тубулоретикулярные включения [48].
Клинически этот вариант ФСГС характеризуется быстрым прогрессированием, может манифестировать в форме ОПП, нефротическим уровнем протеинурии и быстро приводить к терминальной стадии заболевания почек. Коллабирующий вариант ФСГС следует заподозрить в случае развития острого повреждения почек в сочетании со значительной протеинурией [47].
Заключение
У пациентов с COVID-19 развивается широкий спектр поражения клубочков и канальцев почек. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что прямое воздействие вируса не является основным механизмом поражения почек, связанного с COVID-19, чаще предполагается повреждающее действие, опосредованное цитокинами и избыточным иммунным ответом. При этом, несмотря на нарастающий системный воспалительный ответ при COVID-19 не описано иммунного поражения почек и развития вследствие этого острого или подострого гломерулонефрита. На сегодня очевидно, что поражение почек, чем бы оно ни было обусловлено, существенно ухудшает течение основного заболевания и прогностически неблагоприятно. Ситуация усугубляется тем, что в условиях пандемии биопсия почек осуществима в единичных случаях и не может рассматриваться как постоянно действующий диагностический инструмент в огромной популяции пациентов с COVID-19.
Исходы поражения почек у пациентов с COVID-19 важны по нескольким причинам. Важно понимать, наблюдение какого специалиста может потребоваться после выписки пациента, перенесшего COVID-19 с поражением почек и, соответственно, потенциальное бремя, которое COVID-19 несет для нефрологов. Кроме того, представление о прогнозе пациентов с ОПП, требующих лечения диализом и вероятности восстановления у них функции почек, может повлиять на тактику ведения таких пациентов в больнице. Независимо от необходимости диализа или восстановления функции почек при выписке, госпитализированные пациенты с COVID-19, которые перенесли любую форму ОПП, должны наблюдаться после выписки нефрологом. В настоящее время не опубликовано достаточно данных амбулаторного наблюдения, чтобы получить представление о влиянии ОПП при COVID-19 на последующее развитие ХБП. Долгосрочное наблюдение за такими пациентами имеет решающее значение, т.к. на сегодня известен факт усиления прогрессирования почечного повреждения в течение 10 лет после госпитализации с ОПП, несмотря на очевидную нормализацию функции почек после выписки.
Лица с дисфункцией почек исключаются из клинических испытаний потенциальных терапевтических агентов: примером служат фавипиравир и ремдесивир, несмотря на то, что эти препараты улучшают респираторные исходы у пациентов с COVID-19, пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин в настоящее время эти препараты не назначаются из-за ограниченных данных о безопасности. Глюкокортикотероиды применяются при коллапсирующем ФСГС, однако риск нозокомиальной инфекции и потенциального вреда затрудняет их использование. Отсутствие безопасных и эффективных терапевтических мер для пациентов с COVID-19 со снижением функции почек является критическим пробелом в нашем клиническом репертуаре.
С учетом того, что инфекции COVID-19 будут продолжаться, существует настоятельная необходимость разработки конкретных методов ведения пациентов из групп риска повреждения почек, таких как целенаправленные противовирусные препараты или патогенетические методы для нефропротекции.
