Введение
Геморрагический инсульт (ГИ) – полиэтиологическое заболевание, включающее все формы нетравматического внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) [1]. ГИ является важнейшим заболеванием как для клинической практики, так и для здравоохранения, т.к. данное заболевание характеризуется чрезвычайно высоким уровнем инвалидизации и смертности [2]. ГИ подразделяют на внутримозговое (ВМК) и субарахноидальное кровоизлияние (САК). ВМК представляет собой кровотечение в паренхиму головного мозга, САК – кровотечение в субарахноидальное пространство [3]. Одной из важнейших причин данного заболевания считаются лекарственные средства (ЛС), в таком случае применяются термины «лекарственноиндуцированный/ое» ГИ/ВМК/ВЧК [4, 5]. Помимо препаратов, влияющих на гемостаз, к которым относятся антикоагулянты, антиагреганты и тромболитические ЛС, к препаратам – индукторам лекарственно-индуцированных ВМК относятся и такие группы препаратов, как антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), также обсуждается возможная роль статинов (при их применении в высоких дозах) [6–8].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Распространенность. СИОЗС часто назначают для лечения постинсультной депрессии в составе комплексной терапии для повышения функционального восстановления после инсульта [9]. Однако определенные данные научной литературы позволили заподозрить, что прием СИОЗС может приводить к увеличению риска развития геморрагических осложнений, в т.ч. со стороны желудочнокишечного тракта [10], а также ВМК [6, 11, 12]. Так, согласно мета-анализу 2012 г., прием СИОЗС ассоциирован с повышенным риском развития ВМК (скорректированное отношение рисков [сОР]=1,42, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,23–1,64) и ВЧК (сОР=1,51, 95% ДИ: 1,26–1,81) [6].
По этим данным применение СИОЗС может приводить к возникновению одного дополнительного ВЧК на 10 тыс. пациентов (0,01%), пролеченных в течение года [6]. Увеличение риска ВЧК обнаружено и по данным систематического обзора: согласно его результатам, на фоне применения СИОЗС риск возникновения ВЧК повышен, особенно при применении сильных ингибиторов обратного захвата серотонина по сравнению со слабыми ингибиторами [11]. В этот систематический обзор, опубликованный в 2018 г., были включены 12 исследований: все обсервационные, включали шесть гнездовых исследований «случай–контроль» (исследование методом вложенной выборки), три когортных, два исследования «случай–контроль» и одно перекрестное исследование. В семи исследованиях анализировался риск ВЧК, ассоциированный только с использованием СИОЗС, в двух работах был оценен риск, ассоциированный с приемом антидепрессантов по степени ингибирования захвата серотонина, в трех изучались оба этих вопроса (cм. таблицу). Среди 10 исследований, оценивавших риск ВЧК, ассоциированный с приемом СИОЗС, 5 являлись гнездовыми исследованиями «случай–контроль», 2 были когортными, кроме того, были включены 2 исследования по типу «случай–контроль» и 1 перекрестное.
Согласно данному систематическому обзору, в трех исследованиях наблюдалось увеличение риска ВЧК, ассоциированного с приемом СИОЗС [17, 21, 22], в одном исследовании наблюдалось увеличение риска ГИ, ассоциированного с применением СИОЗС [18]. Из данных работ в гнездовом исследовании «случай–контроль», в котором в качестве активного сравнения использовались трициклические антидепрессанты (ТЦА), сообщалось об увеличении риска ВЧК на фоне приема СИОЗС на 17% (ОР=1,17, 95% ДИ: 1,02–1,35) [17]. В трех других исследованиях авторы сообщали о более значимом увеличении риска, включая 112% для ГИ (ОР=2,12, 95% ДИ: 1,10–4,07) [18], 39% (отношение шансов [ОШ]=1,39, 95% ДИ: 1,13–1,70) [21] и 324% (ОШ=4,24, 95% ДИ: 1,95–9,26) [22] для ВЧК при сравнении применения СИОЗС с отсутствием такой терапии. В противоположность результатам приведенных выше исследований в трех других в группе пациентов, получавших СИОЗС, не было выявлено увеличения риска ВЧК (КР=1,18, 95% ДИ: 0,64–2,16 [14]; ОШ=0,8, 95% ДИ: 0,3–2,3 [15]; КР=1,17, 95% ДИ: 0,91– 1,48 [19]), два исследования не показали повышенного риска ГИ (ОШ=1,11, 95% ДИ: 0,82–1,50 [16]; ОШ=0,8, 95% ДИ: 0,5–1,2 [20]), а одно – повышенного риска ВМК (ОШ=1,0, 95% ДИ: 0,6–1,6), ассоциированного с приемом СИОЗС [13]. Из процитированных исследований в одном СИОЗС сравнивали с ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина [19], а в пяти других применение СИОЗС сравнивали с отсутствием такой терапии [13, 14–16, 20].
Также в цитируемом систематическом обзоре [11] изучен риск ВЧК, ассоциированный с приемом СИОЗС, в зависимости от степени ингибирования обратного захвата серотонина. В зависимости от степени ингибирования обратного захвата серотонина авторы мета-анализа разделили антидепрессанты на препараты с сильным ингибированием обратного захвата серотонина (кломипрамин, дулоксетин, флуоксетин, пароксетин, сертралин), промежуточным (aмитриптилин, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, имипрамин, венлафаксин) и слабым ингибированием (агомелатин, амоксапин, дезипрамин, досулепин, доксепин, изокарбоксазид, иприндол, лофепрамин, мапротилин, миансерин, миртазапин, моклобемид, нефазодон, нортриптилин, ребоксетин, фенэлзин, протриптилин, транилципромин, тримипрамин, вилоксазин) [17, 23]. Пороговые значения аффинности, используемые для классификации силы ингибирования обратного захвата серотонина, составляли <1 нмоль/л для сильного, 1–10 нмоль/л для промежуточного и >10 нмоль/л для слабого [11, 23], тогда как в исследовании В.М. Verdel et al. [21] использовались другие критерии: <10 нмоль/л для сильного, 10–1000 нмоль/л для промежуточного и >1000 нмоль/л для слабого ингибирования.
В целом, согласно систематическому обзору, в трех исследованиях наблюдался повышенный риск развития ВЧК, ассоциированного с применением сильных ингибиторов обратного захвата серотонина [17, 21, 22]. Из них в гнездовом исследовании «случай–контроль» при сравнении с применением слабых ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве контрольной группы сообщалось о повышении риска на 25% (ОР=1,25, 95% ДИ: 1,01–1,54) [17].
В двух других исследованиях сообщалось о более выраженном увеличении риска возникновения ВЧК при применении сильных ингибиторов обратного захвата серотонина по сравнению с отсутствием терапии: увеличение риска составило 45% (ОШ=1,45, 95% ДИ: 1,19–1,76) [21] и 255% (ОШ=3,55, 95% ДИ: 1,68–7,49)) [22]. Важно отметить, что в этих исследованиях прием слабых или промежуточных ингибиторов обратного захвата серотонина также был ассоциирован с повышенным риском развития ВЧК. Так, увеличение риска при применении слабых СИОЗС составило 63% (ОШ=1,63, 95% ДИ: 1,04–2,54) [21]. По данным второй работы, увеличение риска ВЧК на фоне применения промежуточных ингибиторов обратного захвата серотонина составило 67% (ОШ=1,67, 95% ДИ: 1,19–2,33), на фоне приема слабых ингибиторов обратного захвата серотонина – 95% (ОШ=1,95, 95% ДИ: 1,28–2,97) [22].
Напротив, в двух других исследованиях не было продемонстрировано повышенного риска ВЧК, ассоциированного с применением сильных ингибиторов обратного захвата серотонина по сравнению со слабыми ингибиторами (ОР=1,13, 95% ДИ: 0,90–1,44) [24] или по сравнению с отсутствием терапии антидепрессантами (ОШ=0,82, 95% ДИ: 0,44–1,55) [25].
После публикации систематического обзора A. Douros et al. [11] опубликовано исследование, авторы которого изучали возможную связь приема антидепрессантов с повышением риска ГИ для пожилых пациентов [12]. В данное гнездовое исследование «случай–контроль» были включены 714 444 пациента в возрасте ≥65 лет, принимавших антидепрессанты. Случаи ГИ определялись согласно диагнозам при выписке из стационара: они включали САК, ВЧК или нетравматическое ВЧК, не закодированное как эпидуральное или субдуральное. За исследуемый период наблюдали 4059 случаев ГИ. Среднее время между включением в исследование и возникновением инсульта составило 832 дня. Общий уровень заболеваемости ГИ в анализируемой когорте составил 1,7 (95% ДИ: 1,6–1,7) на 1000 человеко-лет, при этом самый высокий (нескорректированный) уровень наблюдался у пациентов, начинавших терапию СИОЗС (2,3, 95% ДИ: 2,2–2,4), а самый низкий – у больных, начинавших прием ТЦА (1,5, 95% ДИ: 1,4–1,5). По сравнению с текущим использованием ТЦА риск ГИ был выше при текущем использовании СИОЗС (скорректированное ОШ=1,39, 95% ДИ: 1,22–1,58), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (ОШ=1,69, 95% ДИ: 1,35–2,11), норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (НаССА) (ОШ=1,44, 95% ДИ: 1,22–1,69) и ингибиторов обратного захвата норадреналина – ИОЗН (3,81, 95% ДИ: 1,54–9,43), а при текущем использовании ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), напротив, риск был меньше (ОШ=0,55, 95% ДИ: 0,28–1,05).
ОШ были схожими, когда применялись более конкретные определения случаев – при рассмотрении только случаев с диагнозами, подтвержденными визуализацией (анализ чувствительности – 1) или только случаи без травматического повреждения ГМ (анализ чувствительности – 2). Для СИОЗС, СИОЗСиН, НаССА и ИОЗН повышенный риск ГИ по сравнению с использованием TЦA наблюдался как у текущих пользователей с высоким исходным риском кровотечения (числом баллов по шкале HAS-BLED≥3), так и у пациентов с низким исходным риском кровотечения (числом баллов по шкале HAS-BLED – 2 и менее), принимавших ЛС данных групп.
По сравнению с терапией амитриптилином более высокий риск ГИ наблюдался при текущем применении ТЦА амитриптилиноксида (на момент подготовки материала не зарегистрирован в РФ) (ОШ=2,55, 95% ДИ: 1,36–4,77), кломипрамина (ОШ=1,88, 95% ДИ: 0,93–3,79), мапротилина (ОШ=3,23, 95% ДИ: 1,75–5,96) и нортриптилина (ОШ=3,46, 95% ДИ: 1,66–7,24); СИОЗС эсциталопрама (ОШ=2,12, 95% ДИ: 1,49–3,01) и циталопрама (ОШ=1,30, 95% ДИ: 1,07–1,57); СИОЗСиН венлафаксина (ОШ=2,17, 95% ДИ: 1,59–2,95); НАСА миртазапина (ОШ=1,24, 95% ДИ 1,01– 1,52) и ИОЗН ребоксетина (ОШ=3,07, 95% ДИ: 1,21–7,77). Меньший риск ГИ наблюдался при использовании ТЦА доксепина (ОШ=0,62, 95% ДИ: 0,49–0,79) и тримипрамина (ОШ=0,50, 95% ДИ: 0,37–0,67); СИОЗС пароксетина (ОШ=0,71, 95% ДИ: 0,49–1,04) и ингибитора МАО моклобемида (ОШ=0,46, 95% ДИ: 0,21–1,00).
Основываясь на полученных результатах, авторы данного исследования делают вывод, согласно которому использование препаратов, ингибирующих обратный захват серотонина и/ или норадреналина, увеличивает риск ГИ для пациентов в возрасте 65 лет и старше и этот риск варьируется в зависимости от применяемого антидепрессанта [12].
Однако необходимо отметить, что, согласно результатам поперечного эпидемиологического исследования, в котором приняли участие 4945 пациентов, получавших антидепрессанты, церебральные микрокровоизлияния возникли у 5,5% обследованных лиц, но статистически значимой причинноследственной связи между приемом СИОЗС и развитием ВМК выявлено не было [26]. Кроме того, в проведенных ранее рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) не удалось выявить связь между приемом СИОЗС и повышением риска развития ВМК [27]. Однако эти результаты, наиболее вероятно, обусловлены редкостью данного побочного эффекта, небольшим размером выборки (небольшое число пациентов, участвовавших в этих исследованиях) и неполной отчетностью о побочных эффектах [27].
Таким образом, хотя в общей популяции пациентов, принимающих СИОЗС, ГИ развивается редко, тем не менее повышение относительного риска его возникновения, выявленное в большинстве исследований, может стать клинически значимым в группах высокого риска у пациентов, получающих оральные антикоагулянты (в т.ч. прямые оральные антикоагулянты) и/ или антиагреганты, пациенты с артериальной гипертензией, острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе или коагулопатиями [28].
Патофизиологический механизм. Серотонин в тромбоцитах необходим для поддержания гемостаза, при этом серотонин, находящийся в тромбоцитах, составляет более 99% от общей концентрации данного вещества в организме человека. После повреждения сосудов и активации тромбоцитов серотонин высвобождается в кровоток и связывается со специфическими рецепторами, вызывая вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов, тем самым способствуя гемостазу [29]. СИОЗС могут уменьшать количество серотонина в тромбоцитах за счет ингибирования его обратного захвата, соответственно, результатом является угнетение агрегации тромбоцитов и увеличение риска кровотечений [30]. Необходимо иметь в виду, что сила ингибирования обратного захвата серотонина различается у разных СИОЗС и антидепрессантов в целом (см. выше) [11, 23]. Антитромбоцитарные эффекты СИОЗС были изучены как в экспериментальных (на лабораторных животных), так и в клинических исследованиях, они проявлялись уже через 1 или 2 недели после начала лечения препаратами данного класса ЛС [17].
Факторы риска. Антитромбоцитарные эффекты СИОЗС считаются дозозависимыми [13]. Кроме того, факторами риска предположительно служат злоупотребление алкоголем и курение [31]. Существенно увеличить риск ВЧК может также одновременное применение антикоагулянтов, антиагрегантов, а также НПВС (подробнее будет рассматриваться далее) [17, 32, 33].
Клиническая картина ВМК, ассоциированного с применением СИОЗС, не имеет патогномоничных симптомов и признаков.
Диагностика и лечение проводятся в соответствии с действующими рекомендациями по геморрагическому инсульту [1].
Профилактика. Для популяции в целом и для пациентов с геморрагическим или ишемическим инсультом в анамнезе, которым показано лечение СИОЗС, по-прежнему недостаточно убедительных данных, чтобы сформулировать конкретные практические рекомендации в отношении снижения риска ГИ, ассоциированного с применением СИОЗС, особенно на фоне сопутствующей антитромбоцитарной и/или антикоагулянтной терапии [34]. Хотя риск ВЧК в зависимости от степени ингибирования обратного захвата серотонина оценивался только в нескольких исследованиях, тем не менее потенциально более высокий риск развития данного побочного эффекта при применении сильных ингибиторов предполагает, что у пациентов с высоким риском его возникновения предпочтительнее назначение промежуточных или слабых ингибиторов обратного захвата серотонина [11].
Однако при обсуждении вопроса о возможной связи приема СИОЗС с повышением риска развития ВМК необходимо отметить и положительные эффекты антидепрессантов. Так, некоторые ЛС из данного класса, такие, например, как имипрамин и флуоксетин, могут индуцировать экспрессию генов, ассоциированных с нейропротекцией, например гемоксигеназы-1 [35]. Кроме того, согласно результатам исследования J.M. Marquez-Romero et al. [36], использование флуоксетина в дополнение к физической реабилитации помогает улучшить двигательное восстановление после ВМК.
Данные анамнеза, нейровизуализации (наличие/отсутствие микрокровоизлияний) и, возможно, некоторые генетические биомаркеры смогут в будущем помочь выявлять пациентов с ВМК в анамнезе, для которых прием СИОЗС будет более безопасен [37].
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Распространенность. НПВС являются широко используемой группой ЛС [38]. Несмотря на их эффективность в коррекции болевых синдромов, растет настороженность в плане безопасности применения НПВС, поскольку применение препаратов данного класса, по данным ряда исследований, ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [39, 40]. Однако влиянию НПВС на риск инсульта, особенно геморрагического, уделяется не так много внимания. Для оценки связи между приемом НПВС и риском ГИ в 2018 г. был проведен систематический обзор и мета-анализ [7], авторы которого рассмотрели и обобщили эпидемиологические исследования, в которых оценивалась связь между применением НПВС и риском ГИ. Общий объединенный ОР ГИ составил 1,332 (95% ДИ: 1,105–1,605; р=0,003) для модели со случайным эффектом. При анализе подгрупп статистически значимое увеличение риска развития ГИ наблюдалось у пациентов, принимавших мелоксикам, диклофенак и индометацин (ОР=1,48, 95% ДИ: 1,149–1,912; ОР=1,392, 95% ДИ: 1,107–1,751 и ОР=1,363, 95% ДИ: 1,088–1,706 соответственно) [7]. Согласно полученным результатам, авторы данного мета-анализа сделали вывод: использование НПВС статистически значимо ассоциировано с более высоким риском развития ГИ. Однако эти результаты следует интерпретировать с известной долей допустимости, поскольку из-за обсервационного дизайна отдельных исследований были возможны смещения. Тем не менее авторы данной работы рекомендуют использовать НПВС с осторожностью, а их безопасность тщательно мониторировать [7].
Авторы другого мета-анализа, включившего 10 когортных и исследований типа «случай–контроль», приводят следующие данные: использование НПВС как отдельной группы препаратов было ассоциировано с небольшим и статистически незначимым увеличением риска ГИ с объединенным ОР=1,09 (95% ДИ: 0,98–1,22) [41]. При этом анализ риска ГИ на фоне применения отдельных представителей класса НПВС выявил статистически значимое его увеличение для пациентов, принимавших диклофенак и мелоксикам (ОР=1,27, 95% ДИ: 1,02–1,59 и ОР=1,27, 95% ДИ: 1,08–1,50 соответственно). Риск для пациентов, принимавших рофекоксиб (отозван с рынка в 2004 г. в связи с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений), также был выше, но это повышение не было статистически значимым (ОР=1,35, 95% ДИ: 0,88–2,06) [41].
Следовательно, по данным мета-анализа, использование НПВС в целом не было ассоциировано с повышенным риском ГИ, тем не менее он был незначительно повышен у пациентов, принимавших диклофенак и мелоксикам [41].
Согласно датским исследователям, изучавшим все ГИ в этой стране и риск их рецидива, повышенного риска рецидива ГИ во время лечения НПВС не наблюдается (ОР=0,79, 95% ДИ: 0,41–1,54) [42].
Также проводились работы, изучавшие риск ВЧК на фоне совместного применения антидепрессантов и НПВС [43, 44]. Согласно авторам гнездового исследования «случай–контроль внутри когорты» [43], у пациентов, одновременно принимавших антидепрессанты и НПВС в интервале 1–30 дней до возникновения ВЧК, вероятность развития данного тяжелого побочного эффекта была на 50% выше (ОШ=1,53, 95% ДИ: 1,31–1,80) по сравнению с таковым у пациентов, получавших только антидепрессанты. Одновременное применение неселективных НПВС и антидепрессантов повышало риск развития ВЧК по сравнению с приемом только антидепрессантов (ОШ=1,56, 95% ДИ: 1,31–1,84), в то время как одновременное использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с антидепрессантами риск ВЧК не изменяло. Что касается класса антидепрессантов, препараты нового поколения увеличивали вероятность развития ВЧК на 60% при одновременном применении с НПВС. К данной группе антидепрессантов относились тразодон, бупропион, миртазапин, агомелатин, и моклобемид [43].
Данные о риске ГИ из РКИ ограничены, поскольку в большинстве исследований инсульт описывался как комбинированное событие и о частоте ишемического и геморрагического подтипа отдельно не сообщалась. Только в нескольких РКИ, изучавших эффективность и безопасность рофекоксиба, сообщалось о частоте ГИ [45, 46]. Данные этих исследований трудно интерпретировать, поскольку частота ГИ была крайне низкой. Например, в 4-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1551 пациента был зарегистрирован 1 случай ГИ в группе рофекоксиба и 2 в контрольной группе [46]. Патофизиологический механизм. Патофизиологические механизмы связи между применением НПВС и повышенным риском развития ГИ остаются до конца неясным. Однако имеется несколько возможных объяснений данной ассоциации [7]. Во-первых, НПВС способствуют быстрой задержке жидкости в паренхиме головного мозга, что связано с нарушением нормальной анатомии и повышением давления в просвете сосуда. Во-вторых, длительный прием НПВС способствует разрыву артериальных аневризм и формированию других патологических изменений сосудов головного мозга. В-третьих, на фоне приема НПВС нарушается баланс простагландинов, тромбоксана и простациклина, следовательно, меняется направленность их действия на функцию сосудистой системы, агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкой мускулатуры. Так, ЦОГ-1 влияет на синтез тромбоксана – мощного вазоконстриктора и агониста тромбоцитов. Ингибирование синтеза тромбоксана А2 под воздействием НПВС повышает риск геморрагических осложнений и может в т.ч. увеличивать риск ГИ [7]. Сочетание вазоконстрикции и задержки соли/жидкости может в конечном итоге приводить к артериальной гипертензии, одному из главных факторов риска развития ВМК. Это также может объяснять значительный риск ВМК, наблюдаемый при применении диклофенака и мелоксикама, двух традиционных НПВС с самой высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 [47].
Факторы риска. Согласно P.-H. Hou et al. [43], с повышенным риском развития ВЧК ассоциировано одновременное применение антидепрессантов и НПВС, особенно НПВС – неселективных ингибиторов ЦОГ и серотонинергических антидепрессантов. С учетом широкого использования этих двух классов препаратов данное лекарственное взаимодействие заслуживает самого пристального внимания.
Клиническая картина ГИ, ассоциированного с применением НПВС, не имеет патогномоничных симптомов и признаков.
Диагностика, лечение и профилактика проводятся в соответствии с действующими рекомендациями по ГИ [1].
Таким образом, вопрос ГИ, индуцированного приемом НПВС, сложен и до конца не изучен. Данный побочный эффект не был выявлен в РКИ, а результаты мета-анализов и систематических обзоров противоречивы. Тем не менее лечащие врачи должны принимать во внимание потенциальный риск развития ГИ на фоне применения НПВС, а при возникновении симптомов инсульта необходимо в т.ч. тщательно собирать информацию о всех принимаемых пациентом препаратах, включая НПВС. Решение о назначении НПВС следует принимать в каждом конкретном случае строго индивидуально с учетом как потенциальной пользы от их приема, так и потенциальных рисков развития побпчных эффектов [7].
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Распространенность. Статины являются одним из наиболее часто используемых препаратов: на их долю приходится 1 из 15 врачебных назначений [48]. Необходимость применения статинов для улучшения прогноза трудно переоценить, т.к. они снижают риск больших сосудистых событий на 20% [49].
Однако имеются некоторые эпидемиологические и клинические данные, которые свидетельствуют о том, что очень низкие концентрации холестерина, достигаемые при терапии высокими дозами статинов, могут быть ассоциированы с повышенным риском развития ГИ [8, 50–54]. Так, в исследовании HPS (Heart Protection Study) [55] у пациентов, у которых в анамнезе был инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), выявлена тенденция к более высокому риску ВМК на фоне лечения симвастатином в дозе 40 мг по сравнению с плацебо. В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [8], в котором оценивалась эффективность и безопасность высокодозовой статинотерапии (80 мг аторвастатина) у пациентов с ишемическим инсультом или ТИА, у больных, рандомизированных в группу аторвастатина, частота ВМК была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (ОР=1,66, 95% ДИ: 1,08– 2,55). Однако авторы исследования [8] отмечают, что ГИ исходно не рассматривался в качестве конечной точки исследования, что снижает значимость полученных результатов. Кроме того, исследователи не дифференцировали САК и ВМК. Наконец, частота фатальных ГИ в данном исследовании не была увеличена. Возможно, эта ассоциация была случайной: в основной статье представлено 49 различных статистических анализов [8].
Однако результаты исследования SPARCL подчеркнули необходимость дальнейшего изучения влияния применения статинов на риск развития ГИ. Внимание исследователей к данной проблеме привело к созданию систематического обзора и мета-анализа РКИ и наблюдательных исследований [56]. Эта работа включила 248 391 пациента и 14 784 случая ВМК; 23 РКИ включали в общей сложности 526 518 пациенто-лет наблюдения со средним периодом наблюдения 3,9 года. По результатам данных РКИ, ОР ВМК составил 1,1 (95% ДИ: 0,86–1,42; I2=30%). Авторы систематического обзора обнаружили статистически значимое снижение частоты инсульта в целом (ОР=0,85, 95% ДИ: 0,78–0,93; I2=40%) и ишемического инсульта (ОР=0,83, 95% ДИ: 0,75–0,92; I2=37%) в частности. Среди 19 обсервационных исследований (n=117 948 пациентов) 12 были когортными, 6 типа «случай–контроль» и одно перекрестное исследование «случай–контроль». Когортные исследования обеспечили в общей сложности 219 459 пациентолет наблюдения (медиана – 3,0; IQR – 1,4–4,1 года). Согласно результатам систематического обзора данных работ, у пациентов с лобарным кровоизлиянием в анамнезе, получавших статины, не было обнаружено связи между приемом статинов и рецидивом ВМК (нескорректированное ОР=0,8, 95% ДИ: 0,2–2,5; сОР=0,7, 95% ДИ: 0,2–3,4), хотя 95% ДИ были широкими [57].
Анализ чувствительности по особенностям дизайна исследования, характеристикам включенных пациентов существенно не влиял на результаты [56]. Кроме того, необходимо отметить, что интенсивность гиполипидемической терапии не коррелировала с риском развития ВМК в РКИ; дополнительный анализ шести высокоинтенсивных схем статинотерапии по сравнению с умеренно-интенсивными, о котором сообщили авторы Cholesterol Treatment Trial [49], также не обнаружил существенных доказательств в пользу наличия зависимости доза-реакция (ОР=1,21, 95% ДИ: 0,85– 1,71). Авторы исследования SPARCL, о котором говорилось выше, также сообщали, что у пациентов, у которых снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) составляло ≥50% от исходного уровня, риск развития ГИ был сопоставим с таковым у пациентов, у которых уровень холестерина ЛПНП увеличивался или не изменялся во время исследования (ОР=1,04, 95% ДИ: 0,61 –1,78) [58].
Таким образом, авторы данного систематического обзора и мета-анализа делают вывод, согласно которому в широком диапазоне исследований не прослеживается связи между применением статинов и риском развития ВМК. Это отсутствие связи было в значительной степени постоянным в разных условиях (схемы приема статинов и дизайн исследований). Поскольку факторы риска ВМК сходны с таковыми для сердечно-сосудистых событий, обусловленных атеросклерозом (включая курение, артериальную гипертензию, ожирение и сахарный диабет), клиницисты должны продолжать использовать алгоритмы лечения в соответствии с действующими рекомендациями и назначать статины, исходя из риска сердечно-сосудистых осложнений у конкретного пациента [56].
Необходимо также упомянуть метаанализ J.S. McKinney et al. [59], в который было включено 31 РКИ, изучавшего эффективность и безопасность статинотерапии. В данные РКИ были рандомизированы в общей сложности 182 803 пациента: 91 588 – для активной терапии и 91 215 – в группы контроля. Медиана продолжительности наблюдения составила 46,8 месяца. В первичном анализе оценки риска ВМК по данным РКИ статинотерапия не была ассоциирована с увеличением ВМК (ОШ=1,08, 95% ДИ: 0,88–1,32).
Статистически значимой разницы в риске ВМК не наблюдалось при стратификации данных в зависимости от группы контроля («стандартная терапия», плацебо или терапия статином в более низкой дозе) или в зависимости от того, относилось ли исследование к первичной или ко вторичной профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Как и в упомянутых ранее работах, риск ВМК не зависел от степени снижения уровня ЛПНП или от достигнутого уровня ЛПНП. По мнению авторов, значительное снижение общего числа инсультов и смертности от всех причин более чем компенсирует любое незначительное увеличение риска ВМК [59]. Эти выводы подтверждаются и в упоминавшемся исследовании P. Amarenco et al. [8], в котором было обнаружено увеличение распространенности ВМК на фоне статинотерапии: общая польза в плане снижения сердечно-сосудистого риска, ассоциированная с применением статинов, перевешивала риск ВМК.
Согласно авторам еще одного мета-анализа [60], который включал в общей сложности более 300 тыс. пациенто-лет наблюдения, у пациентов с предшествовавшим ВМК прием статинов не был ассоциирован с повышенным риском его рецидива. При этом у пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе авторы обнаружили явное преимущество статинов в плане снижения частоты повторного ишемического инсульта. Кроме того, прием статинов был ассоциирован со значительным улучшением показателей смертности и функциональных исходов инсульта независимо от его подтипа [60].
Более того, в последнее время появляются данные о снижении риска ВМК на фоне статинотерапии. Так, A.R. Ribe et al. [61] провели популяционное когортное исследование с использованием информации из датских национальных регистров. Авторы включили в анализ всех пациентов без инсульта в анамнезе, получавших терапию статинами: 519 894 пациента, у которых была инициирована статинотерапия, и 1 222 185 не принимавших статины. Всего среди принимавших статины произошло 1409 (0,25%) ВМК по сравнению с 0,30% среди не принимавших. Это соответствует общему сОР=0,85 (95% ДИ: 0,80–0,90) для пациентов, принимавших статины, по сравнению с лицами, не принимавшими данные ЛС, с коррекцией на социально-демографические факторы и наличие сопутствующих заболеваний. Риск ВМК был одинаковым для пациентов, принимавших и не принимавших статины, в течение первых 180 дней наблюдения (сОР90–180 дней=0,98, 95% ДИ: 0,80–1,21). Тем не менее в период от 180 дней до 10 лет наблюдения риск ВМК был на 22–35% ниже среди лиц, принимавших статины (ОР180–365 дней=0,65, 95% ДИ: 0,55–0,78; ОР1–2 года=0,78, 95% ДИ: 0,69–0,90, ОР2–10 лет=0,72, 95% ДИ: 0,66–0,78). По сравнению с отсутствием такой терапии полностью с ОР ВМК составил 0,98 (95% ДИ: 0,69–1,40) для аторвастатина, 0,76 (95% ДИ: 0,71–0,82) для статинов, отличных от аторвастатина, 0,86 (95% ДИ: 0,71–0,82, 95% ДИ: 0,81–0,91) для липофильных статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, церивастатин и симвастатин) и 0,81 (95% ДИ: 0,49–1,37) для гидрофильных статинов (правастатин и розувастатин) [61].
Наблюдавшийся в других работах риск ВМК на фоне статинотерапии авторы приведенного исследования объясняют недостаточным числом пациентов в выборке, отсутствием общенациональных данных и возможности наблюдать пациентов, принимавших статины, в динамике. Кроме того, в таких исследованиях не учитывали факт прекращения и возобновления терапии статинами. В более ранних исследованиях также не учитывался факт одновременного применения других возможных препаратов – индукторов ВМК [61].
Таким образом, по данным этого крупного национального исследования, авторы делают вывод: среди пациентов без инсульта в анамнезе, те, которые принимали статины, имели более низкий риск развития ВМК, чем лица, у кого данная терапия не применялась. Выявленный эффект наблюдался в период от 6 месяцев после начала приема статинов и на протяжении всего периода наблюдения. Необходимо отметить, что эти результаты не могут быть объяснены лучшим состоянием здоровья пациентов, начавших принимать статины, чем тех, кто их не принимал. У пациентов, получавших терапию статинами, был сходный риск ВМК и повышенный риск ишемического инсульта по сравнению с теми, кто не принимал статины. Кроме того, снижение риска ВМК нельзя было объяснить различиями между принимавшими и не принимавшими статины с точки зрения социально-демографических факторов, сопутствующих заболеваний, других ЛС, применение которых ассоциировано с повышенным риском развития инсульта, или параллельных схем лечения. Таким образом, результаты данного исследования предполагают, что у пациентов без инсульта в анамнезе использование статинов ассоциируется со снижением риска развития ВМК и что потенциальный отказ от назначения статинов из-за опасений по поводу повышенного риска ВМК в этой популяции представляется необоснованным [61].
Патофизиологический механизм. Предполагалось, что адекватные концентрации холестерина необходимы для поддержания целостности мелких сосудов и предотвращения их разрыва [62]. Ингибируя образование холестерина, статины потенциально могут предрасполагать к нарушению структуры сосудистой стенки. Считается, что ВМК возникает из-за небольших разрывов стенок перфорантных артерий, которые ответвляются от крупных мозговых сосудов, внутрипаренхиматозное кровотечение может возникать, когда система свертывания крови не может компенсировать эти нарушения [63]. Кроме того, в развитии ВМК на фоне данной терапии, возможно, играют роль такие механизмы, как ингибирование агрегации тромбоцитов, усиление фибринолиза и снижение тромбообразования [64].
Однако, как обсуждалось выше, связь между применением статинов и риском развития ВМК сомнительна, более того, возможен даже обратный эффект. Протективное действие статинов может быть обусловлено тем, что статины могут уменьшать окислительный стресс и воспаление, улучшать функцию эндотелия и стабилизировать атеросклеротические бляшки, следовательно, потенциально снижать склонность к разрыву сосудов и последующему кровотечению [65]. Кроме того, более низкий риск ишемического инсульта, достигнутый благодаря гиполипидемической терапии, может частично способствовать снижению риска ВМК, поскольку у части пациентов с ишемическим инсультом происходит его геморрагическая трансформация [66].
Факторы риска. Исследователи, предполагавшие, что статины являются препаратом – индуктором ВМК, приводили следующие факторы риска развития данного побочного эффекта: терапия статинами в высоких дозировках, возраст >65 лет, мужской пол, артериальная гипертензия 2-й степени на визите, предшествовавшем ГИ, перенесенный ишемический инсульт или ТИА в анамнезе [8].
Клиническая картина, диагностика, лечение и профилактика. Поскольку связь между приемом статинов в высоких дозировках и риском развития ВМК весьма противоречива, обсуждать особенности клинической картины, диагностики, лечения и профилактики не представляется целесообразным.
Подводя итог вышесказанному, необходимо привести положения, касающиеся риска ВМК на фоне статинотерапии, сформулированные в литературном обзоре побочных эффектов статинов, опубликованном в European Heart Journal в 2018 г. [67]. Выводы авторов данной работы схожи с положениями, приведенными авторами исследований, описанных выше: терапия статинами снижает риск первого или последующих ишемических инсультов на 15–35% на каждый ммоль/л снижения уровня ЛПНП. В то время как авторы исследования SPARCL предполагают небольшое увеличение частоты ГИ у пациентов с перенесенным инсультом в анамнезе, этот возможный повышенный риск, связанный со снижением уровня ЛПНП, не был подтвержден при анализе существенной доказательной базы эффективности и безопасности статинотерапии: РКИ, когортные и исследования типа «случай–контроль». Пациентам с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе не показано никаких изменений в режиме приема статинов [67].
Заключение
Таким образом, к препаратам – индукторам лекарственно-индуцированных ГИ/ВМК/ВЧК относятся такие препараты, как СИОЗС и НПВС. Ранее предполагавшаяся связь между применением статинов, снижением уровня ЛПНП и увеличением риска ГИ весьма сомнительна. Более того, возможен даже протективный эффект препаратов данной группы в отношении риска развития ВМК. Методы профилактики данного побочного эффекта при применении данных групп препаратов в настоящее время не разработаны. Для снижения риска развития ГИ на фоне применения СИОЗС представляется возможным применение препаратов с более слабой степенью ингибирования серотонина. Каждому конкретному пациенту следует назначать НПВС с учетом как потенциальной пользы от их приема, так и потенциальных рисков развития побочных эффектов данной терапии.
