Много людей в мире вынуждены постоянно принимать антикоагулянтные препараты. Это больные мерцательной аритмией (МА), венозными тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), пациенты после протезирования клапанов сердца и т. д. Варфарин – один из самых часто применяемых препаратов. Однако у варфарина есть ряд существенных недостатков: необходимость регулярного лабораторного контроля, масса лекарственных и пищевых взаимодействий, узкий терапевтический диапазон и в связи с этим опасность развития тяжелых геморрагических осложнений.
Новый препарат должен обладать набором определенных качеств:
• управляемостью гипокоагуляции (отсутствие геморрагических осложнений, сведение к минимуму частоты лабораторного контроля);
• наличием лекарственной формы для приема внутрь;
• удобным режимом приема (чем меньше кратность, тем лучше соблюдаются рекомендации и меньше вероятность пропуска очередной дозы);
• универсальностью (отсутствие необходимости подбора адекватной дозы);
• доступностью (небольшая стоимость).
Важно также, чтобы лекарственное средство было относительно безопасным. Недостаточная безопасность, как показывает история с ксимелагатраном (прямым ингибитором тромбина), может перечеркнуть в последний момент все преимущества препарата. В серии исследований по предотвращению послеоперационных венозных тромбозов, инсультов на фоне МА, постинфарктных сердечно-сосудистых осложнений [1–3] было установлено, что ксимелагатран не уступает варфарину по эффективности. При этом на фоне терапии ксимелагатраном реже отмечались серьезные геморрагические осложнения. Препарат был зарегистрирован в Европе, и его начали применять в качестве альтернативы варфарину. Однако постепенно стали накапливаться сведения о побочных эффектах ксимелагатрана, прежде всего о его гепатотоксичности. В результате фирма-производитель была вынуждена отозвать препарат с рынка.
В настоящее время наиболее перспективными и относительно хорошо изученными являются ингибиторы активированных X- и II-факторов свертывания. В 2009 г. закончилось крупное многоцентровое исследование эффективности и безопасности дабигатрана (прямого ингибитора тромбина) у больных МА.
Фармакокинетика дабигатрана
Дабигатран – непептидный высокоспецифичный ингибитор тромбина. Он взаимодействует как со свободным тромбином, так и с тромбином, связанным с тромбом, обратимо связываясь с активным центром молекулы. Биодоступность при приеме внутрь составляет 5–6 % [4]. В организме дабигатрана этексилат, являющийся неактивным предшественником (пролекарством), быстро гидролизуется при помощи эстераз плазмы и превращается в активный метаболит дабигатран. Пик концентрации и пик антикоагулянтного действия наступают уже через 30–120 минут. Время полужизни (Т1/2) после однократного приема составляет 8 часов и 12–17 часов – при регулярном применении, что позволяет назначать дабигатран 1–2 раза в сутки. Примерно 35 % дабигатрана связывается с белками плазмы. Препарат выделяется в неизмененном виде, при этом 80 % – через почки, остальные 20 % – с желчью.
Лекарственные взаимодействия
Прием пищи может отсрочить появление дабигатрана в крови, но не влияет на величину максимальной концентрации. Всасывание препарата может уменьшаться под действием ингибиторов H+/K+-АТФазы. Совместное применение с аторвастатином в дозе 80 мг несколько снижает концентрацию дабигатрана в плазме, но не влияет на его антикоагулянтное действие. Не рекомендуется одновременно назначать другие антитромботические препараты. Исключение составляет нефракционированный гепарин для поддержания проходимости венозных катетеров. При необходимости перехода на парентеральное введение антикоагулянта следует выдержать 24-часовой интервал после последнего приема препарата.
Поскольку дабигатран не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 и не изменяет их активности, основные лекарственные взаимодействия наблюдаются на уровне транспортных систем. Так, на фоне приема амиодарона (ингибитор P-гликопротеида) и в течение недели после его отмены концентрация дабигатрана увеличивается примерно на 50 %. Из других ингибиторов P-гликопротеида следует учитывать возможность взаимодействия с верапамилом и кларитромицином. Совместное применение дабигатрана и хинидина запрещено.
При совместном применении с рифампицином концентрация дабигатрана снижается, и он может оказаться неэффективным.
Лабораторный контроль действия дабигатрана
Дабигатран создавался как препарат, не требующий лабораторного контроля в связи с высокой предсказуемостью его антикоагулянтного эффекта. Тем не менее существуют ситуации, когда такой контроль необходим. К ним относятся угрожающие жизни кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния), передозировка препарата, потребность в проведении экстренной хирургической операции.
Поскольку дабигатран, взаимодействуя с тромбином, препятствует образованию фибринового сгустка, казалось бы, применимы обычные коагуляционные тесты – такие, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время.
У больных, получающих постоянную терапию дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки, АЧТВ примерно в 2 раза превышает нормальные показатели. В то же время увеличение дозы и, соответственно, концентрации лекарственного вещества в плазме не ведет к пропорциональному удлинению АЧТВ. Иначе говоря, АЧТВ плохо подходит для выявления передозировки препарата.
Прием дабигатрана мало влияет на величину протромбинового времени и, соответственно, на уровень международного нормализованного отношения (МНО), в связи с чем использовать этот тест также не представляется возможным.
Особенно чувствительным тестом для определения действия дабигатрана является тромбиновое время. Оно прямо пропорционально концентрации дабигатрана в плазме. Но и этот тест имеет свои ограничения. Он улавливает даже минимальные концентрации дабигатрана, но при высокой концентрации препарата в крови (свыше 600 нг/мл) длительность образования сгустка в кювете коагулометра становится столь долгой, что превышает верхний предел возможности определения. Таким образом, этот тест неинформативен при передозировке дабигатрана. Кроме того, не следует забывать и о том, что тест плохо стандартизован.
Измерение экаринового времени позволяет контролировать эффект дабигатрана, который ингибирует активность мезотромбина, образующегося из протромбина под действием экарина. Таким образом, активность дабигатрана измеряется напрямую. При приеме дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки экариновое время удлиняется в 2–4 раза. Выявлена прямая корреляция между результатами теста и концентрацией препарата крови.
В настоящее время этот тест рутинно не используется и не стандартизирован. Его применяют лишь для исследовательских целей [5]. Препарат противопоказан при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.
Отмена дабигатрана перед плановыми хирургическими вмешательствами
Препарат отменяют минимум за 24 часа до операции. Поскольку дабигатран в основном выводится через почки, в зависимости от скорости клубочковой фильтрации время приема последней дозы приходится корректировать (см. таблицу). Кроме того, следует учитывать предполагаемый объем операции. При высоком риске периоперационного кровотечения отменить дабигатран следует раньше.
Действия при передозировке дабигатрана и кровотечениях
В моделях in vitro дабигатран инактивировался активированным углем. Хотя у больных эти данные не подтверждены, при подозрении на передозировку дабигатрана в течение 1–2 часов после его приема следует дать активированный уголь. Если передозировка обнаружена в более поздние сроки, применяют гемофильтрацию с использованием угольных фильтров. Кроме того, дабигатран может быть удален с помощью гемодиализа.
Если на фоне дабигатрана развилось кровотечение, следует иметь в виду, что концентрация препарата после его отмены снижается достаточно быстро. Поскольку препарат выводится через почки, ускорить его экскрецию могут диуретики.
При тяжелом кровотечении возможно применение эптакога альфа (активированного), способного самостоятельно активировать тромбин без участия тканевого фактора. Следует отметить, что эта рекомендация основана на экстраполяции данных, полученных для других ингибиторов тромбина.
Возможно назначить концентрат протромбинового комплекса [5].
Использование дабигатрана для предотвращения тромбоэмболических осложнений
Эта проблема была изучена во II и III фазах исследований после протезирования бедренного и коленного суставов. Показано, что клиническая эффективность дабигатрана и эноксапарина сопоставима. Частота геморрагических осложнений и случаев повышения активности аланини аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ) между группами достоверно не различалась [6, 7]. В то же время опыт применения ксимелагатрана заставил исследователей жестко контролировать активность печеночных ферментов. В исследования не включали больных, у которых активность АЛТ или АСТ превышала норму в 2 и более раз.
Доказано, что при лечении ТЭЛА эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина сопоставимы, при этом терапия дабигатраном не требует лабораторного контроля [8].
Возможность применения дабигатрана при мерцательной аритмии
Данный вопрос изучался во II фазе исследования, включившего 502 больных. Длительность лечения составила 3 месяца. Сравнивались три режима приема дабигатрана (50, 150 и 300 мг/сут) и варфарина (МНО 2–3). Кроме того, все больные были рандомизированы в группы приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 81–325 мг/сут или плацебо [9]. Прием высокой дозы дабигатрана в сочетании с ацетилсалициловой кислотой был прекращен досрочно из-за значительного повышения риска тяжелых кровотечений. В дальнейшем 361 из 432 больных, принимавших дабигатран, продолжил открытый прием препарата в дозах 50, 150 и 300 мг/сут в течение 16 месяцев. Прием низких доз (50 и 150 мг) был прекращен досрочно в связи с недостаточной эффективностью терапии. Показатели повышения активности АЛТ или АСТ между группами больных, принимавших дабигатран и варфарин, достоверно не различались.
В августе 2009 г. завершено крупное проспективное рандомизированное исследование III фазы RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) – сравнение эффективности дабигатрана в дозах 110 и 150 мг 2 раза в сутки и варфарина (МНО 2–3) для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА [10]. В этом исследовании принимали участие и авторы настоящей монографии (в числе 15 российских центров). Были включены 18 113 человек с неклапанной МА, имеющих хотя бы один фактор риска тромбоэмболических осложнений. Наблюдали за развитием инсульта (ишемического и геморрагического) и системных эмболий. Срок наблюдения составил в среднем 2 года. Частота инсультов и эмболий составила 1,69 % в год в группе варфарина и 1,53 % в год в группе пациентов, принимавших дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки (отношение шансов [ОШ] = 0,91; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,74–1,11; p < 0,001). В группе лиц, принимавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки, частота инсультов и эмболий составила 1,11 % (ОШ = 0,66; 95 % ДИ – 0,53–0,82; p < 0,001). Эффективность дабигатрана в предотвращении тромбоэмболических осложнений не зависела от возраста и тяжести нарушения функции почек. Частота тяжелых кровотечений составила 3,36 % в год в группе варфарина, 2,71 % в год у пациентов, получавших дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки (p = 0,003), и 3,11 % в год – у получавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки (p = 0,31). Частота геморрагических инсультов была достоверно выше в группе варфарина (0,38 % в год) по сравнению с 0,12 % в год у лиц, принимавших дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки (p < 0,001), и 0,10 % в год – у принимавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки (p < 0,001).
Интересно, что частота развития тяжелых кровотечений (но не геморрагического инсульта) на фоне различных режимов терапии зависела от возраста больных. У пациентов до 65 лет риск развития тяжелых кровотечений был ниже на фоне приема обеих доз дабигатрана по сравнению с варфарином (0,71, 0,79 и 2,27 % в год для дабигатрана в дозах 110, 150 мг и варфарина соответственно). У больных старше 75 лет риск развития тяжелых кровотечений был такой же или выше на фоне терапии дабигатраном по сравнению с варфарином (4,17, 4,81 и 4,09 % в год для дабигатрана в дозах 110, 150 мг и варфарина соответственно). Частота геморрагических осложнений не зависела от тяжести нарушения функции почек [11].
Достоверных различий в уровне смертности выявлено не было: 4,13 % в год – в группе варфарина, 3,75 % в год – в группе дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки (p = 0,13) и 3,64 % в год – в группе дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки (p = 0,051). Случаев гепатотоксического действия дабигатрана в обеих группах не зарегистрировано. Авторы сделали следующие выводы. Во-первых, дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки предотвращает тромбоэмболические осложнения у больных МА так же эффективно, как и варфарин, при этом реже приводит к тяжелым кровотечениям. Во-вторых, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут у больных МА более эффективно предотвращает тромбоэмболические осложнения, чем варфарин, а риск тяжелых кровотечений одинаков. В настоящее время исследование RELY-ABLE с участием российских исследователей продолжается и направлено на изучение безопасности дабигатрана при длительном приеме.
В то же время критики выделяют следующие моменты, несколько уменьшающие значимость полученных данных. Во-первых, исследование RE-LY было открытым. Во-вторых, на фоне лечения дабигатраном чаще, чем на фоне варфарина, регистрировался инфаркт миокарда – на 1 случай больше из 500 пролеченных дабигатраном больных по сравнению с аналогичной группой варфарина. Для сравнения: чтобы ишемических инсультов было на 1 меньше, необходимо пролечить дабигатраном 357 больных по сравнению с аналогичной группой варфарина, а чтобы геморрагических инсультов было на 1 меньше – 370 больных. В настоящее время не получено приемлемого объяснения большей частоты инфаркта миокарда на фоне терапии дабигатраном, однако очевидно, что данное наблюдение свидетельствует о различии механизмов предотвращения артериальных тромбозов и эмболических инсультов. Кроме того, на фоне терапии дабигатраном чаще отмечались симптомы диспепсии и увеличивался риск желудочно-кишечных кровотечений. Наконец, имеются основания обсуждать истинную эффективность дабигатрана для предотвращения тромбоэмболических осложнений, ведь целевой уровень МНО (2–3) поддерживался у больных, получавших варфарин, только на протяжении 64 % времени исследования. Ранее в исследовании ACTIVE-W было показано, что если эффективная гипокоагуляция поддерживается на протяжении менее чем 65 % времени лечения варфарином, эффект последнего по предотвращению тромбоэмболических осложнений не превосходит эффект ацетилсалициловой кислоты в сочетании с клопидогрелом.
Последние выкладки нашли подтверждение в дополнительном анализе данных исследования RE-LY, опубликованном в августе 2010 г. Всего в исследовании участвовали клинические центры из 44 стран. Качество работы центров было оценено по времени поддержания МНО на целевом уровне при лечении варфарином. Надо отметить, что в разных центрах больные существенно различались по применению кардиотропных препаратов, риску эмболического инсульта (рассчитанному по шкале CHADS2), частоте сахарного диабета, инсультов в анамнезе, сердечной недостаточности. В целом можно сказать, что чем более тяжелые больные были включены в исследование, тем меньшее время удавалось поддерживать адекватный уровень антикоагуляции. Наибольшее время поддержания МНО на целевом уровне отмечено в Швеции (77 % времени), наименьшее – на Тайване (44 %). Россия находится на почетном, 34-м, месте с 53 % времени эффективной антикоагуляции. К сожалению, не совсем понятно, как интерпретировать этот рейтинг, т. е. в какой степени он зависит от качества ведения больных, а насколько – от тяжести состояния включенных пациентов.
Время поддержания целевого МНО на фоне варфаринотерапии определяло частоту ишемических инсультов, которая оказалась минимальной у пациентов с наиболее высоким качеством контроля. При этом, как ни странно, частота геморрагических инсультов во всех центрах была одинаковой. В центрах, в которых время поддержания целевого МНО на фоне лечения варфарином было наибольшим, эффективность предотвращения негеморрагических инсультов варфарина и дагибатрана (150 мг 2 раза/сут) была одинаковой. В этой дозе дабигатран не превосходил варфарин и по безопасности (частоте кровотечений), если в центре удавалось добиться поддержания целевого уровня МНО в течение более 72 % времени. Наилучшие результаты по предотвращению смерти и инсульта с использованием обеих доз дабигатрана продемонстрированы в центрах, где целевое МНО поддерживалось в течение меньшего времени (менее 72 %).
Результаты дополнительного анализа исследования RE-LY позволяют сделать два вывода. Во-первых, в силу того, что при лечении дабигатраном не требуется проводить жесткого контроля терапии, препарат имеет преимущества перед варфарином там, где сложно регулярно определять МНО. Эти преимущества, очевидно, относятся и к более тяжелым больным. Но даже в случае, когда удается поддерживать целевой уровень МНО на фоне терапии более 72 % времени, дабигатран реже вызывает тяжелые кровотечения [12].
С увеличением возраста преимущества дабигатрана как более безопасного препарата уменьшаются, но остаются значимыми.
Исследование RE-LY также показало возможность безопасного проведения кардиоверсии на фоне применения дабигатрана, однако оно не дает ответа на то, как долго следует проводить подготовку больного к кардиоверсии.
Анализ результатов исследования RE-LY дал основания еще раз обсудить возможности предотвращения инфаркта миокарда с помощью антикоагулянтов. В первоначальной публикации данных исследования отмечено достоверно бoльшее число инфарктов миокарда у больных, леченных дабигатраном. При дополнительной обработке данных, проведенных уже после закрытия базы данных, были выявлены дополнительные неучтенные ранее случаи инфаркта и различия утратили достоверный характер. Тем не менее, как показал проведенный G. Lip и D. Lane мета-анализ [13] исследований по профилактике инсультов у больных МА с использованием в качестве препарата сравнения варфарина, на его фоне инфаркт миокарда развивается несколько реже вне зависимости от используемого препарата в противоположной группе. Наиболее интересным представляется то, что даже при сопоставлении с двойной антиагрегантной терапией (ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом), повсеместно используемой для предотвращения повторного инфаркта после развития обострения ишемической болезни сердца, варфарин не проиграл!
Заключение
Итак, на сегодняшний день дабигатран показан только тем больным, которым из-за выраженной резистентности не удается подобрать адекватную дозу непрямых антикоагулянтов, либо больным с высоким риском кровотечений при одновременно высоком риске тромбоэмболических осложнений. Вероятно, с накоплением опыта применения дабигатрана показаний к его применению будет все больше.
Дабигатран зарегистрирован в России, Канаде и Европе, рекомендован для профилактики тромбоэмболических осложнений в ортопедической хирургии. Осенью 2010 г. FDA (Food and Drug Administration) и EMEA (European Medicines Agency) утвердили новое показание для дабигатрана – профилактика тромбоэмболических осложнений при МА. Правда, FDA утвердило лишь одну дозировку дабигатрана – 150 мг два раза в сутки, а для пациентов с клиренсом креатинина от 15 до 30 мл/мин – 75 мг два раза в сутки.
В феврале 2011 г. вышло дополнение к рекомендациям по лечению МА, подготовленное рабочей группой Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциацией сердца. В нем указано, что дабигатран может быть альтернативой варфарину, у больных пароксизмальной и постоянной формами МА для профилактики инсульта или системных тромбоэмболий в том случае, если больные не имеют протезов клапанов или гемодинамически значимых пороков сердца, выраженной почечной недостаточности со снижением клиренса креатинина ниже 15 мл/мин или заболеваний печени, сопровождающихся нарушением синтеза факторов гемостаза. В документе указано, что при выборе дабигатрана следует учитывать необходимость его двукратного приема и наличие негеморрагических побочных эффектов [14]. К сожалению, стоимость препарата по сравнению с варфарином на сегодняшний день достаточно высока.
