Ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности [1, 2]. Риск развития как первичного, так и повторного ИИ определяется рядом факторов, важнейшими среди которых является его патогенетический подтип. Максимальный риск возникновения ИИ имеется у пациентов с гемодинамически значимым атеросклеротическим стенозом внутренней сонной артерии (атеротромботический ИИ), а также при эмболах из полостей сердца (кардиоэмболический ИИ) [3]. Важным фактором риска развития кардиоэмболии является мерцательная аритмия.
Нередко инфаркт головного мозга, в т.ч. и кардиоэмболический, протекает асимптомно (т.н. немые, или молчащие, инсульты), не проявляясь развитием очагового неврологического дефицита. Такие инсульты выявляются только при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга [4]. Распространенность асимптомных инфарктов в популяции превышает количество ИИ, проявляющихся соответствующей неврологической симптоматикой. У таких больных повышен риск как повторного ИИ, так и формирования хронического ишемического поражения мозга, в частности, с развитием сосудистой деменции [5].
Предупреждение как первичного, так и повторного ИИ в значительной степени определяется эффективностью коррекции имеющихся у пациента факторов сердечно-сосудистого риска – контроль уровня артериального давления, отказ от курения и избыточного потребления алкоголя, рациональное питание, обеспечение адекватного состоянию пациента уровня физических нагрузок. Вместе с тем серьезной проблемой, препятствующей проведению полноценных превентивных мероприятий, служит недостаточная медико-санитарная грамотность населения, низкая информированность об основных факторах риска развития и необходимости использования возможностей немедикаментозных и лекарственных способов профилактики [6].
Важнейшим направлением первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического ИИ является использование непрямых антикоагулянтов. С этой целью широко применяются антагонисты витамина К, в частности производные кумарина. Интерес к ним возник в начале 1920-х гг., когда ветеринары США обратили внимание на развитие тяжелых кровотечений у домашнего скота, употреблявшего в пищу заплесневелый силос из донника [7]. Через несколько лет удалось установить, что такое состояние было обусловлено дефицитом протромбина. Потребовалось около 20 лет, чтобы выделить из испорченного клевера антикоагулянт дикумарол. В 1940 г. он был синтезирован в лабораторных условиях, а с 1941 г. начал применяться в клинической практике. Дальнейшие исследования, направленные на создание более мощного антитромбоцитарного препарата, привели к созданию в 1948 г. варфарина, в 1954 г. одобренный в США для клинического применения. На протяжении длительного времени варфарин является эталонным пероральным антикоагулянтом, применение которого позволяет значительно снижать риск развития кардиоэмболического ИИ, его эффективность была доказана в ходе многочисленных клинических исследований [8]. Абсолютное снижение риска ИИ при применении варфарина составляет 31 случай на 1000 человек в год, при том что относительный риск уменьшается на 68%.
Гипокоагуляционное действие варфарина обусловлено изменением метаболизма витамина К, что приводит к снижению степени карбоксилирования витамин-К-зависимых белков системы свертывания крови – факторов VII, IX, X и протромбина (фактор II), а также компонентов противосвертывающей системы – протеинов С, S и Z [9]. Синтезирующиеся в условиях дефицита витамина К или приема варфарина белки обладают сниженной активностью в Ca2+-зависимых реакциях. В первую очередь снижается активность короткоживущих (период полувыведения – 7–12 часов) факторов – VII, протеинов С и S. Активность протромбина (фактор II), от которой в первую очередь зависит антикоагуляционный эффект терапии, снижается значительно медленнее (период полувыведения около 3 суток). Следует учитывать, что вследствие опережающего снижения активности протеинов С и S в первые дни приема варфарина развивается преходящее состояние гиперкоагуляции.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь S- и R-энантиомеров, причем S-варфарин, антикоагуляционная активность которого в 5 раз выше, окисляется цитохромом CYP2А9, а R-варфарин – цитохромами CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [10]. В результате метаболизма варфарина образуются неактивные метаболиты, главным из которых является S-7-гидроксиварфарин [11]. CYP2C9 обладает широким генетическим полиморфизмом, различные варианты которого связаны с различной скоростью утилизации соответствующих субстратов. У гомозиготных по «дикому» аллельному варианту (генотип CYP2C9*1/*1) индивидуумов скорость биотрансформации лекарственных средств, в частности варфарина, не изменна. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2С9*3 отмечается снижение активности фермента, что приводит к снижению скорости биотрансформации препарата и повышению его концентрации в плазме крови. Установлено, что у таких пациентов повышен риск геморрагических осложнений даже при нормальном уровне гипокоагуляции [12]. В связи с этим данный контингент больных нуждается в варфарине в меньших дозах и тщательном контроле состояния гемостаза. Распространенность носителей аллельных вариантов по CYP2C9 сильно различается в этнических группах: от 1–2% в китайской популяции до 15–20% в европейской [11].
Вследствие того что гипокоагуляционное действие варфарина обусловлено влиянием на активность витамин-К-зависимых белков, на эффективность терапии влияние оказывают мутации генов, кодирующих ферменты, ответственные за метаболизм самого витамина К. Так, предполагается, что мутация VKORC1 может быть ответственной за низкую чувствительность к варфарину (т.н. кумаринорезистентность) [12].
Прямыми показаниями к назначению варфарина с целью предупреждения кардиоэмболического ИИ служат клапанная и неклапанная мерцательная аритмия, наличие тромба в полости левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Риск развития кардиоэмболических осложнений (в т.ч. церебральных) возрастает при сочетании указанных факторов, а также у больных, уже перенесших церебральные кардиогенные эмболии, при наличии сопутствующих артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа. Необходимость назначения непрямых антикоагулянтов достигается стратификацией степени риска развития ИИ, в частности, с использованием шкалы CHADS2 (С – Congestive heart failure; Н – Hypertension; А – Age; D – Diabetes mellitus; S2 – Stroke or Transient ischemic attack,), учитывающей перечисленные факторы риска и позволяющей произвести решение вопроса о назначении непрямых антикоагулянтов непосредственно у постели больного [13].
Впоследствии CHADS2 была усовершенствована, в нее были внесены такие показатели, как гендерная принадлежность пациента, наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии), вследствие чего она получила название CHA2DS2VASc [14]. Эта шкала позволяет с большей точностью определить риск развития кардиоэмболического ИИ у конкретного пациента и, соответственно, более аргументированно решать вопрос о том, насколько целесообразно проведение терапии непрямыми антикоагулянтами.
Дальнейшие исследования стратификации риска кардиоэмболического ИИ привели к созданию шкалы QStroke [15]. В отличие от предыдущих она включает такие критерии, как наличие соматических заболеваний (хроническая почечная недостаточность, ревматоидный артрит), активное курение, уровень систолического давления, индекс массы тела, наличие семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, а также этническую принадлежность. Сравнение надежности указанных диагностических систем показало, что QStroke позволяет с еще большей точностью стратифицировать риск развития ИИ, причем ее предсказательная ценность оказалась несколько выше для мужчин. Вместе с тем в QStroke не включен такой важный критерий, как перенесенные ранее ИИ или транзиторная ишемическая атака (ТИА), присутствующих в других диагностических системах, в связи с чем следует иметь в виду ее преимущество именно в отношении первичной профилактики кардиоэмболического ИИ.
Важно, что эффективность применения варфарина может быть объективно оценена контролем лабораторных показателей. Лечение следует проводить под контролем международного нормализованного отношения (МНО), значения которого должны находиться в пределах 2,0–3,0. Повышение значений МНО, свидетельствующее о более выраженной гипокоагуляции, не сопровождается приростом эффективности предупреждения кардиоэмболического ИИ у пациентов с мерцательной аритмией, однако ведет к значительному повышению частоты геморрагических осложнений.
Поддержание целевого уровня МНО обеспечивает выраженный защитный эффект в отношении риска развития системных эмболий и обеспечивает низкий риск геморрагических осложнений. При правильном отборе пациентов и адекватном контроле МНО вероятность развития тяжелых кровотечений составляет 1,3% в год [16]. Объективная оценка потенциального риска кровотечений на фоне применения непрямых антикоагулянтов может проводиться с использованием шкалы HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal-liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly [65 years], Drugs or alcohol concomitantly), учитывающей такие факторы риска геморрагических осложнений, как пожилой возраст, наличие почечной или печеночной недостаточности, прием алкоголя или наркотических препаратов, артериальная гипертензия (систолическое давление более 160 мм рт.ст.), перенесенные ранее кровотечения, нестабильность уровня МНО [17]. Наряду со шкалами для оценки риска развития кардиоэмболического ИИ она должна использоваться при принятии решения о назначении варфарина.
Целесообразность применения варфарина с целью предупреждения кардиоэмболического ИИ сомнения не вызывает, вместе с тем его назначение в качестве средства вторичной профилактики атеротромботического ИИ у пациентов со стенозирующим поражением вне- или внутричерепных артерий (исследование WASID) оказалось неэффективным [18]. Авторы исследования отметили отсутствие существенного превентивного эффекта в отношении риска развития ИИ, при том что нарастание риска геморрагических осложнений оказалось значительным.
В случае невозможности применения варфарина лицами с риском кардиоэмболического ИИ (индивидуальная непереносимость, высокий риск кровотечений и пр.) могут использоваться новые антикоагулянты. Применение антиагрегантов оказывает определенный защитный эффект, однако, как свидетельствуют результаты серии проведенных исследований, профилактический эффект от их использования в этой ситуации существенно ниже, чем при применении непрямых антикоагулянтов. В случае наличия множественных факторов сердечно-сосудистого риска рассматривается вопрос об одновременном назначении варфарина и антиагрегантов, в частности ацетилсалициловой кислоты (АСК). Как показали результаты недавно закончившегося исследования ORBIT, такая терапия достоверно повышает риск геморрагических осложнений, что требует тщательного отбора пациентов для ее проведения [19].
Вследствие высокой вероятности развития гастроинтестинальных кровотечений на фоне приема варфарина его нередко назначают в сочетании с гастропротекторами, в частности с ингибитором протонной помпы омепразолом. Такая терапия может вести к нарастанию антикоагуляционного эффекта, что обусловлено окислением и омепразола, и S-варфарина цитохромом 2С19 [20, 21]. Указанное взаимодействие может быть клинически малозначимым, однако его роль возрастает в случае полиморфизма генов, кодирующих цитохромы, при наличии генетически детерминированных особенностей метаболизма, а также для представителей различных этнических групп.
Важно также, что эффективность применения варфарина может меняться при комбинированном лечении с другими лекарственными препаратами [22]. Риск развития кровотечений повышается при его одновременном приеме с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз (АСК, клопидогрел, дипиридамол, ингибиторы циклооксигеназы-1, антибиотики группы пенициллина в больших дозах). Антикоагуляционный эффект усиливается при сочетанном применении варфарина с ингибиторами системы цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. Эффект варфарина может усиливаться при одновременном приеме аллопуринола, амиодарона, амитриптилина, пароксетина, сертралина, флуоксетина, флувоксамина, витаминов А и Е, глибенкламида, дигоксина, пропранолола, флувастатина, симвастатина, кларитромицина, метронидазола, тетрациклинов. Также важно, что эффект варфарина могут усиливать препараты некоторых лекарственных растений – экстракт гинкго билоба, дягиль лекарственный, шалфей.
Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме с азатиоприном, барбитуратами, препаратами вальпроевой кислоты, карбамазепином, витаминами С и К, коэнзимом Q10, спиронолактоном, хлорталидоном, хлордиазепоксидом, тразодоном, препаратами женьшеня и зверобоя.
Потребление в пищу продуктов, богатых витамином К, ослабляет действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью употреблять в пищу капусту (кочанную, брюссельскую, брокколи), горох, зеленый лук, кориандр, петрушку, зелень шпината, кресс-салат авокадо, киви, оливковое масло. Эпизодическое потребление алкоголя может сопровождаться нарастанием гипокоагуляционного эффекта. Необходимость проведения комбинированного лечения требует более частого контроля МНО.
Терапия варфарином у больных, перенесших инсульт, страдающих другими органическими поражениями головного мозга, имеющих выраженное когнитивное снижение, имеет ряд особенностей. Вследствие имеющихся двигательных нарушений (парезы, атаксия) значительная часть пациентов, перенесших инсульт, не в состоянии самостоятельно посещать медицинские учреждения с целью определения уровня МНО, что может приводить к неконтролируемому приему препарата и повышению риска развития побочных эффектов. Имеющиеся нарушения походки у них ассоциированы с повышенным риском падений и возникновения травматических геморрагических осложнений. Вместе с тем при организации надлежащего ухода за пациентом, даже имеющего повышенный риск внезапных падений, вероятность геморрагических осложнений может быть сведена к приемлемому уровню, что требует рассмотрения проведения антикоагулянтной терапии с учетом индивидуальных особенностей больного [23]. Риск неправильного дозирования варфарина (как с превышением дозы, так и с пропусками приема очередной дозы) значительно повышен у пациентов с когнитивными расстройствами, нарушением памяти. В случае невозможности контроля режима приема препарата такими пациентами со стороны медицинского персонала или оказывающих уход родственников потенциальный риск применения антикоагулянтов значительно превышает возможную пользу от лечения.
Сложной терапевтической проблемой является низкая приверженность пациентов систематическому лечению. С этим связано ограничение широкого использования антитромбоцитарной терапии с целью вторичной профилактики ИИ. Низкая приверженность лечению, неготовность точно следовать врачебным рекомендациям связаны с недостаточной мотивацией больного к устранению факторов сердечно-сосудистого риска, отсутствием правильного понимания необходимости систематического лечения, наличием неверных представлений о существующих опасностях терапии.
В целом причины низкой приверженности систематической антитромбоцитарной (как и любой другой) терапии разнообразны и включают низкую медико-санитарную грамотность населения, недостаточную информированность пациентов о преимуществах продолжения лечения, желание избежать расходов на приобретение лекарственных препаратов и пр. Отказ от лечения, нарушения режима приема лекарственных препаратов могут быть обусловлены необходимостью одновременного приема нескольких препаратов, большой кратностью приема в течение суток лекарственных средств. Зачастую неприятные субъективные ощущения, в частности изжога, тошнота, боль в эпигастрии, наблюдающиеся при приеме антиагрегантов, расцениваются пациентами как признаки тяжелого осложнения лечения, вызывая отказ от продолжения лечения. С низкой приверженностью лечению ассоциированы возраст старше 65 лет, исходно низкий образовательный уровень, когнитивное снижение, обусловленное перенесенным ИИ или другими причинами.
Результаты двухлетнего наблюдения за группой из 3796 больных, перенесших острую церебральную ишемию и имеющих показания к применению антитромбоцитарных препаратов, показали, что 689 (18%) пациентов самостоятельно прекратили прием препарата, причем около половины из прекративших лечение сделали это без медицинских оснований [24]. Готовность пациентов к проведению лечения может различаться в различных популяциях, что связано с этническими, культуральными, возрастными характеристиками, уровнем образования, мотивацией к лечению и другими факторами. Так, в проспективном исследовании, проведенном Германским банком данных инсульта, в которое были включены 3420 больных, проходивших курс лечения в специализированных сосудистых отделениях по поводу ИИ, 96% из них продолжали использовать по меньшей мере одно из направлений вторичной профилактики ИИ с применением антитромбоцитарных препаратов через год после выписки из стационара.
Эффективность проводимого профилактического лечения во многом обусловлена наличием контакта между лечащим врачом и пациентом или его родственниками, если сам больной имеет когнитивные, депрессивные или выраженные двигательные расстройства и не в состоянии самостоятельно выполнять врачебные рекомендации. Повышению приверженности лечению могут способствовать применение препаратов пролонгированного действия, комбинированных средств, не требующих многократного приема в течение суток.
Серьезную проблему представляет необходимость проведения хирургических мероприятий в отношении больных, получающих антитромбоцитарную и антикоагуляционную терапию. Изучению данного вопроса посвящено ограниченное число исследований, поэтому большой интерес представляют опубликованные в 2013 г. Американской Академией неврологии (США) Рекомендации по данной проблеме [25]. На основании результатов анализа имеющихся в литературе данных авторы отмечают, что прием АСК и варфарина может быть продолжен при проведении стоматологических вмешательств (уровень доказательности А), а также других малоинвазивных мероприятий (уровень доказательности В и С). Вероятно, прием варфарина возможен пациентами при проведении игольчатой электромиографии, биопсии простаты, оперативного лечения паховой грыжи, эндотермальной аблации v. saphena magna (уровень доказательности C). Прием варфарина может повышать риск кровотечений при проведении операции эндоскопического удаления полипов из толстого кишечника (уровень доказательности С).
Имеется недостаточно данных о том, что целесообразно назначение гепаринов в период отмены варфарина (уровень доказательности U). Вместе с тем применение в этих условиях гепаринов ассоциировано с более высоким риском кровотечений, чем продолжение приема варфарина (уровень доказательности В). Следует иметь в виду, что прекращение приема как АСК, так и варфарина сроком на 7 дней и более увеличивает риск развития повторного ишемического события (уровень доказательности В), о чем обязательно должен быть информирован пациент.
В целом, вероятно, необходимо решать вопрос о возможности прерывания антитромбоцитарной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента, в частности конкретного риска развития ИИ.
Таким образом, несмотря на появление новых непрямых пероральных антикоагулянтов, варфарин может применяться для предупреждения кардиоэмболического ИИ, а также ИИ неуточненного подтипа в случаях, когда есть основания предполагать его эмболическую природу. Препарат может являться средством выбора для больных почечной и печеночной недостаточностью. Немаловажную роль играет его невысокая стоимость и доступность для значительного числа пациентов, нуждающихся в проведении терапии антикоагулянтами.
