Под дисбактериозом кишечника (ДБК; дисбиоз) подразумевают клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с развитием метаболических и иммунологических нарушений, с возможным возникновением гастроэнтерологических расстройств [1, 2]. Отметим, что практически все хронические заболевания кишечника протекают с дисбиотическими нарушениями той или иной степени выраженности. ДБК (термин предложен A. Nissle в 1916 г.) диагностируют у 75–90 % больных с заболеваниями органов пищеварения [1]. Подчеркнем, что развитие этого синдрома (по сути микробиологического) практически всегда вторично и является следствием защитных, приспособительных механизмов [3]. Следует отметить, что вместо термина ДБК в зарубежной научной литературе используют обозначение “синдром избыточного роста бактерий (bacterial overgrowth syndrome)”, которое в настоящее время получает распространение и в отечественной гастроэнтерологии.
Нормальная микрофлора и патогенез ДБК
Организм человека заселен примерно 500 видами микроорганизмов, при этом доминирующая роль отводится бактериям [4]. Нормальная кишечная микрофлора на 90–98 % состоит из анаэробных бактерий – бифидобактерий и бактероидов (редко определяемых в лабораториях), которые составляют основную флору толстой и прямой кишки. Спектр аэробных и условно-анаэробных бактерий достаточно широк, он представлен кишечными палочками, стрептококками, лактобациллами, энтерококками (около 10 %). Эта группа бактерий составляет сопутствующую, или факультативную, флору. К остаточной микрофлоре (0,01 %) относятся стафилококки, протей, грибы. Отношение анаэробов к аэробам в норме постоянно и составляет 10 : 1 [3]. Состав микробного пейзажа здорового человека стабилен. Это постоянство отражает гомеостаз нормальной микрофлоры, базирующийся на динамической стабильности ее взаимоотношений с макроорганизмом. Сдвиги в кишечной микрофлоре этиологически можно разделить на эндо- и экзогенные. Эндогенные сдвиги вызываются соматическими заболеваниями (в первую очередь желудочно-кишечного тракта – ЖКТ), иммунными нарушениями, генетическими факторами. Экзогенные причины подразделяются на географические, гигиенические, алиментарные, физические и химические (включая медикаментозные).
Функции нормальной микрофлоры кишечника очень разнообразны, при этом микробный антагонизм можно рассматривать как одну из важнейших (микрофлора борется с патогенными и условно-патогенными микробами). Помимо этого нормальная микрофлора обладает иммуностимулирующим и иммуномодулирующим свойствами, а также мощным синтетическим потенциалом: синтезирует ряд витаминов, биологически активных веществ и др.
Среди причин, ведущих к развитию ДБК, как правило, выделяют следующие [3]:
• последствия хирургических вмешательств на органах системы пищеварения;
• нарушение функции илеоцекального клапана (опухоли, воспаление и др.);
• заболевания ЖКТ, связанные с моторными нарушениями;
• мальабсорбция; хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона);
• нерациональное питание;
• продолжительный прием лекарств (антимикробные препараты, цитостатики, иммуносупрессоры и др.);
• антибиотикотерапия (АБТ).
Основные нарушения, возникающие при развитии ДБК в пищеварительном тракте [5]:
1. Нарушается контроль над активностью условно-патогенных и патогенных микробов (протеи, лактозонегативные эшерихии, клебсиеллы и др.).
2. Активация патогенной и условно-патогенной микрофлоры приводит к усилению бродильных и гнилостных процессов в кишечнике, что в свою очередь ведет к увеличению образования токсических метаболитов (индол, скатол, аммиак).
3. Размножение микробов приводит к поражению эпителия кишечника с нарушением целостности слизистой оболочки, чему также способствует уменьшение трофической функции нормальной микрофлоры; этот процесс в конечном счете способствует избыточному всасыванию токсинов.
4. Рост патогенной и условно-патогенной микрофлоры сопровождается распространением микроорганизмов в верхние отделы кишечника (тонкий кишечник и двенадцатиперстная кишка).
5. Протеолитические ферменты, выделяемые в большом количестве этими микроорганизмами, разрушают пищеварительные ферменты, что сопровождается нарушением пищеварения. Питательные вещества потребляются микробами в избыточном количестве, что приводит к развитию дефицита пищевых продуктов на фоне их нормального потребления. Кроме того, развивается дефицит витаминов из-за снижения их синтеза нормальной микрофлорой.
6. Нарушение микробного пейзажа приводит к изменению как местного, так и общего иммунитета.
Клиника ДБК
Клиническая картина ДБК достаточно разнообразна. Синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке проявляется нарушением процессов пищеварения. Как правило, этот синдром сочетается со снижением колонизационной резистентности организма. Отметим, что микробные перемещения, характерные для данного варианта ДБК, являются первичным механизмом возникновения локальных (пиелонефрит, холецистит и др.) или генерализованных инфекционных осложнений. Бродильная и гнилостная диспепсии – часто встречающиеся клинические проявления ДБК. Бродильная диспепсия обычно обусловлена избыточным количеством легкоусвояемых углеводов, что стимулирует подавление присутствующей флоры и рост аэробных условно-патогенных микроорганизмов, а это ведет к сбраживанию сахаров с образованием воды, газов, уксусной, масляной кислот (сопровождается снижением рН). Клинически такой вариант диспепсии характеризуется метеоризмом, частыми поносами с пузырьками газов в фекалиях, повышенной утомляемостью. Гнилостная диспепсия возникает при длительном употреблении в пищу продуктов, содержащих массу белка, что приводит к росту условно-патогенных анаэробов и патогенных микробов, вызывающих гнилостные процессы в толстой кишке с образованием токсичных веществ. Клинически гнилостная диспепсия характеризуется интоксикацией, головной болью, спазмами кишечника, жидким стулом.
Псевдомембранозный колит (ПМК) – это тяжелый вариант ДБК, вызываемый токсинами, продуцируемыми Clostridium difficile. Этот микроорганизм размножается в кишечнике при угнетении нормальной микрофлоры антибиотиками, он является грамположительной спорообразующей анаэробной бактерией [3]. АБТ предшествует развитию ПМК в 60–85 % случаев. Развитие антибиотикоассоциированной диареи (ААД) в 3–30 % случаев вызвано C. difficile. Заболевание может быть спровоцировано любыми антибиотиками и антимикробными препаратами. Наиболее опасны клиндамицин, клинкомицин, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины, фторхинолоны, способные длительно находиться в кишечнике после однократного приема, обладая высокой специфичностью и активностью в отношении анаэробных бактерий. Клинические проявления варьируются от ААД до ПМК.
Кандидоз кишечника – еще один из вариантов ДБК. Грибы Candida – компонент нормальной микрофлоры толстой кишки; признак развития кандидоза – увеличение числа штаммов Сandida albicans в биоптате кишки. Клинически кишечный кандидоз проявляется интенсивной диареей. Предполагается, что с кишечным кандидозом связано около 30 % случаев диареи, вызванной приемом антибиотиков.
Развитие ДБК при АБТ в первую очередь связано с подавлением роста эуфлоры антибактериальными средствами и уже на этом фоне усилением роста условно-патогенной микрофлоры. Наиболее часто встречаются Klebsiella oxytoca, Escherichiacoli0157:Н7, протей, энтерококки. Определенную роль играет ослабление защитных сил организма, возникающее на фоне АБТ.
Понятие ААД, по мнению ряда авторов, включает все варианты диарейного синдрома, развивающегося при назначении АБТ, а также после ее отмены, вплоть до 4–8 недель, если не выявляются другие причины ее возникновения [6, 7]. Подчеркнем, что ААД может иметь неинфекционную и инфекционную природу. Примерно в 75 % случаев встречается неинфекционная или идиопатическая ААД. Она возникает под влиянием антибиотиков на моторную функцию ЖКТ. Идиопатическая ААД протекает существенно легче, чем инфекционная. При этой форме заболевания диарейный синдром длится от одного до трех дней, нет признаков интоксикации и лихорадки. ААД инфекционной природы обычно протекает тяжело, с частым водянистым стулом, гиповолемией, лихорадкой, ознобами и частыми осложнениями. Развитие инфекционной формы ААД практически всегда связывают с C. difficile. В последние годы фиксируется рост частоты ААД у лиц, получающих антибиотики. Возросло и количество летальных исходов этой патологии. Так, по данным R. Fekety [7], летальность от ААД в Квебеке (Канада) в 2000 г. регистрировалась на уровне 12 %, а в 2003 г. она выросла до 18 %. Тяжесть диареи, вызываемой C. difficile, обусловлена резистентностью микроорганизма ко многим антибиотикам, отсутствием конкурентной борьбы с нормальной флорой кишечника и размножением в анаэробной среде. C. difficile продуцирует токсин А (энтеротоксин) и токсины группы В (цитотоксины). Токсин А повреждает клетки эпителия кишечника, что приводит к развитию диареи. Токсины группы В вызывают системные поражения в организме (в первую очередь поражения ЦНС). Комплекс описанных повреждений в определенных ситуациях может приводить к летальному исходу.
Профилактика и коррекция ДБК, вызванного АБТ
При терапии ДБК следует руководствоваться принципом: лечить надо в первую очередь кишечник и лишь затем его микрофлору, т. к. дисбиоз – не самостоятельная болезнь микрофлоры, а вторичное проявление.
Лечение ДБК должно носить комплексный характер. На первом этапе и в последующем необходима терапия основного заболевания, приведшего к дисбиозу. Требуется восстановление нарушенных функций кишечника и повышение общей резистентности организма, включая стимуляцию иммунной системы. Терапия и коррекция собственно дисбиоза осуществляются с использованием функционального питания, пре -, про- и симбиотиков, а также антибактериальных препаратов.
В данном сообщении основное внимание уделено роли пробиотиков в коррекции ДБК, развивающегося при использовании антибиотиков. Пробиотики – бактерийные препараты, стабилизирующие и оптимизирующие функции нормальной микрофлоры [8]. Они содержат живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения. Многогранное положительное действие пробиотиков позволяет сформулировать основные направления их использования в медицине [8]. Во-первых, это коррекция ДБК при заболеваниях ЖКТ. Во-вторых, иммуномоделирующее действие пробиотиков позволяет применять их в комплексном лечении инфекционных заболеваний. И наконец способность пробиотиков регулировать обменные процессы в организме путем повышения активности метаболизма кишечной флоры и за счет собственных обменных процессов пробиотических бактерий при колонизации ими кишечника делает возможным их использование в коррекции метаболических нарушений [9]. В гастроэнтерологии пробиотики применяются наиболее часто, т. к. нарушения микрофлоры кишечника в первую очередь связаны с заболеваниями ЖКТ. Согласно позиции, выработанной Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA), пробиотики наиболее широко используют при лечении следующих заболеваний [10]: синдром раздраженного кишечника; инфекционная диарея, вызванная ротавирусной инфекцией, и ААД (Saccharomyces boulardii могут предотвращать рецидивы наиболее опасных ААД, вызванных C. difficile). В ряде исследований показано, что использование пробиотиков и продуктов функционального питания больными, получающими антибиотики, положительно влияет на состояние кишечной микрофлоры и улучшает переносимость АБТ. Как правило, лечение пробиотиками стимулирует рост и усиливает метаболическую активность нормальной микрофлоры кишечника. Наиболее широко используются пробиотические препараты на основе бифидобактерий и лактобацилл. Рекомендуется последовательный “подсев” биофлоры: первоначально назначаются препараты, содержащие бифидобактерии, а с 4–5-го дня подключают препараты на основе лактобактерий или комбинированные средства, содержащие бифидо- и лактобактерии [3]. Из числа бифидосодержащих препаратов широко известен Бифидумбактерин, из лактосодержащих – Лактобактерин, Гастрофарм, из лекарств, содержащих иные виды бактерий, назовем Бактисуптил (Bacilluscereus), Энтерол (S. boulardi). Приведенные лекарства относятся к монокомпонентным, однако имеются также поликомпонентные и комбинированные препараты, применяемые в лечении и профилактике ДБК. При развитии ААД лечению пробиотиками уделяется важное значение. Как правило, оно начинается после устранения у больного явлений дегидратации и коррекции электролитного обмена. В ряде работ, выполненных в соответствии с критериями доказательной медицины, продемонстрирована эффективность пробиотиков в качестве препаратов предупреждения ААД (уровень доказательности А). Данные мета-анализов подтверждают положительный эффект пробиотиков в предупреждении развития ААД (сравнительные исследования с плацебо) [11, 12]. Предполагается, что применение пробиотиков при ААД может начинаться на самом раннем этапе заболевания – еще до получения результатов лабораторных исследований. Однако, несмотря на успехи в диагностике и лечении ДБК, в настоящее время, по мнению AGA, все еще недостаточно научных данных в отношении того, какой конкретно пробиотик целесообразно использовать для улучшения определенных состояний или при лечении конкретных заболеваний [10].
За два последних десятилетия в терапии и профилактике ДБК наряду с пробиотиками, представленными в лекарственной форме, их стали широко применять в виде биологически активных добавок (БАД) к пище и пробиотических продуктов питания [13]. Ведущее место в них принадлежит лактобактериям. Функциональная характеристика непатогенных, нетоксичных грамположительных ферментативных бактерий, связанных с продукцией молочной кислоты из карбогидратов, делает их незаменимыми для ферментации пищевых продуктов. В эту группу включены штаммы Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcusthermophilus. Из БАДов, которые на протяжении многих лет широко используются в профилактике и лечении дисбиоза кишечника, можно указать на препарат Наринэ [5]. Он разработан на основе лиофилизированной биомассы живых культур LactobacillusacidophilusИНМИА 9602 (Er 317/402). Наринэ нормализует микробный биоценоз в кишечнике, в короткие сроки восстанавливает анаэробную флору (бифидо- и лактобактерии), подавляет рост условно-патогенной флоры, повышает активность нормальной кишечной палочки [14]. Благодаря способности образовывать молочную кислоту в процессе брожения, а также продуцировать лактоцидин, лактолин и ацидофилин этот препарат обладает высокой антибактериальной активностью. В эксперименте показана способность бактерий Наринэ угнетать рост гнилостных и гноеродных микроорганизмов. Обладая слабовыраженными антигенными свойствами, лактобациллы способны вступать в контакт со слизистой оболочкой кишечника и предохранять ее от возможного внедрения патогенной флоры. Помимо этого продемонстрированы иммуномодулирующие свойства Наринэ, он способен стимулировать выработку интерферонов α и γ и натуральных киллеров. Упоминания заслуживают и такие позитивные свойства препарата, как стимуляция синтеза в организме витаминов и молочной кислоты, нейтрализация токсичных продуктов метаболизма; молочно-кислые бактерии препарата характеризуются устойчивостью к действию антибиотиков.
Эффективность препарата Наринэ в лечении ДБК неоднократно подтверждалась в клинических исследованиях [5, 15]. Заметим, что эти работы не отвечают современным критериям доказательной медицины, однако на момент их проведения подобных требований не было. Как показали результаты исследований, в подавляющем большинстве случаев (80 %) коррекция ДБК у больных с гастроэнтерологической патологией при помощи Наринэ достигалась в течение 10–15 дней. Так, у 10 % пациентов положительный эффект достигался уже на 5-й день, у 65 % – на 10-й, у 25 % – на 15-й день лечения. Положительные изменения в состоянии кишечной микрофлоры и коррекция ДБК совпадали с положительной динамикой клинических данных, результатов эндоскопического обследования, общего самочувствия.
Препарат Наринэ доказал свою эффективность в профилактике развития ДБК при АБТ в сравнительных испытаниях с нистатином [16]. Клиническое исследование включило 34 больных в возрасте 18–75 лет обоего пола, получавших лечение антибиотиками аминогликозидового, цефалоспоринового и тетрациклиноваго ряда длительностью 10–14 дней. Всем пациентам до начала и после АБТ проведен микробиологический анализ кала на ДБК. Больные были разделены на две группы: 1-ю группу составили 19 пациентов, на фоне АБТ получавших капсулированную форму препарата Наринэ в суточной дозе 3 капсулы; 2-ю – 15 больных, получавших нистатин в суточной дозе 1,5 млн МЕ. Перед курсом АБТ у всех пациентов 2-й и 10 больных 1-й группы ДБК не был выявлен; но он имел место у остальных 9 больных 1-й группы. После курса АБТ ни у одного больного 1-й группы ДБК не усугубился, но только у 6 больных 2-й группы после курса лечения микрофлора кишечника оставалась нормальной. У остальных 9 больных 2-й группы развился ДБК легкой и средней степени. Таким образом, пробиотик Наринэ продемонстрировал эффективность в профилактике развития ДБК на фоне АБТ. Эффективность Наринэ в этом случае объясняется высокой антагонистической активностью препарата в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника [5].
БАД к пище Наринэ находит широкое применение в медицине, он может использоваться при различных формах ДБК, во время и после применения антибиотиков, при кишечных инфекциях, при отравлениях и после них, для нормализации деятельности кишечника (при запорах, поносах и т. п.). Кисломолочный продукт Наринэ рекомендуется детям с 6-месячного возраста в жидкой форме в качестве прикорма. В многочисленных работах отмечена безопасность приема различных форм Наринэ (порошок, капсулы и т. д.) и отсутствие побочных эффектов у этого пробиотика.
Таким образом, современные пробиотики все шире используются в лечении ДБК и ААД, развивающихся на фоне АБТ, при этом определенная роль в коррекции этой патологии может быть отведена препарату Наринэ.
