Впоследние годы благодаря успехам нейроэндокринологии существенно улучшились диагностика и тактика ведения больных с таким тяжелым заболеванием, как акромегалия. Причиной акромегалии в подавляющем большинстве случаев является опухоль гипофиза, продуцирующая гормон роста (ГР). Несмотря на то что соматотропиномы практически всегда являются доброкачественными новообразованиями гипофиза, в многочисленных исследованиях было показано, что повышенные уровни ГР и ассоциированного с ним инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) приводят к развитию различных сердечно-сосудистых, респираторных, эндокринных и метаболических нарушений различной степени тяжести [1, 2]. У 68–75 % больных c акромегалией соматотропиномы достигают размеров более 10 мм, выходят за пределы турецкого седла, и, таким образом, опухоль гипофиза может становиться самостоятельным фактором возникновения таких клинических явлений, как нарушения полей зрения и головные боли.
В исследованиях с оценкой продолжительности жизни было показано, что уровень общей смертности среди пациентов со средним содержанием ГР ниже 2,5 нг/мл в исходе лечения был близок к ожидаемому (1,1; 95 % доверительные интервал [ДИ] – 0,9–1,4), в то время как для тех, у кого средний уровень ГР в исходе лечения был >2,5 нг/мл, составил 1,9 (95 % ДИ – 1,5–2,4) [3]. Аналогичные данные были получены и для показателей ИРФ-1: уровень общей смертности при достижении в ходе лечения нормальных (с учетом пола и возраста пациента) концентраций ИРФ-1 составил 1,1 (95 % ДИ – 0,9–1,4), в то время как при сохраняющихся повышенных концентрациях ИРФ-1 – 2,5 (95 % ДИ – 1,6–4,0) [3]. В мета-анализе, включившем 16 опубликованных исследований по изучению продолжительности жизни, было показано, что если среднепопуляционный уровень смертности принять за единицу, то средневзвешенный стандартизированный уровень смертности пациентов с акромегалией составляет 1,72 (95 % ДИ – 1,62–1,83) [4]. Таким образом, для снижения риска развития различных осложнений акромегалии и предупреждения ранней смертности в исходе лечения необходимо достигать стабильных целевых концентраций ГР и ИРФ-1, которые должны быть ниже 2,5 нг/мл (менее 6,8 мкЕД/мл) или в пределах возрастных референсных границ соответственно [5, 6].
Медикаментозная терапия аналогами соматостатина (АСС) является одним из основных видов лечения акромегалии [7]. За более чем 15-летний период применения АСС было доказано, что эти лекарственные средства эффективны в отношении снижения секреции ГР/ИРФ-1 и уменьшения объема опухоли [8]. Исследования с длительным периодом наблюдения показали, что приблизительно у 70 % пациентов с подтвержденной чувствительностью к АСС в ходе лечения достигаются концентрации ГР ниже 2,5 нг/мл и нормальные концентрации ИРФ-1, при этом максимальный эффект от лечения развивается после 10 лет терапии [9, 10].
АСС оказывают свое действие преимущественно через соматостатиновые рецепторы типов 2 и 5 [11], что приводит к уменьшению секреторной активности ГР-продуцирующей опухоли гипофиза.
Согласно последней редакции Международных клинических рекомендаций по диагностике и лечению акромегалии [12], применение АСС наиболее целесообразно:
- для того чтобы достичь ремиссии или частичной ремиссии в период между проведением облучения и временем наступления максимального эффекта от лучевого лечения (эффект после облучения может наступить через несколько лет – см. далее);
- после хирургического лечения, если не достигнута биохимическая ремиссия заболевания;
- в качестве первой линии лечения при опухолях, радикальное хирургическое удаление которых маловероятно (например, большие опухоли с экстраселлярным распространением без явных симптомов сдавления); перед проведением хирургического лечения для регресса тяжелых соматических проявлений, которые могут быть противопоказанием или способны осложнить немедленное проведение операции (необязательная рекомендация).
Целью данной работы явилась оценка доли больных с акромегалией, получавших лечение АСС в качестве первичного или дополнительного лечения, а также доз препаратов и эффективности лечения.
Материал и методы
В работе использовались данные регистра пациентов с акромегалией Московской области, который ведется на базе отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского [13]. По состоянию на начало 2011 г. в регистр включены 140 больных акромегалией. В течение 2005–2010 гг. пациенты с акромегалией получали пролонгированные препараты октреотида (Сандостатин ЛАР; Новартис, Швейцария). Основанием для назначения АСС были показания, перечисленные в Международных клинических рекомендациях по диагностике и лечению акромегалии 2009 г. и указанные выше [12]. Длительность терапии у наблюдаемых пациентов составила 27 месяцев [13]. Лечение начинали со стандартной дозы 20 мг октреотида пролонгированного действия внутримышечно 1 раз в 28 дней, контроль уровней ГР и ИРФ-1 на фоне лечения проводился 1 раз в 3–6 месяцев; если на фоне применения данной дозы не отмечено достижения целевых значений ГР и ИРФ-1 (см. ниже), доза препарата увеличивалась до 30–40 мг. Было проанализировано, сколько больных получали лечение АСС когда-либо и по какому-либо поводу, что явилось причиной прекращения лечения АСС; какие дозы АСС использовались и какие гормональные показатели оценивались на фоне медикаментозного лечения.
Содержание ГР в сыворотке крови определялось при помощи твердофазного хемилюминесцентного иммуноанализа, результаты выражались в мЕД/л. На фоне медикаментозного лечения определялся средний уровень ГР. Содержание ИРФ-1 определялось при помощи иммуноферментного анализа, результаты выражались в нг/мл. Поскольку референсные значения ИРФ-1 находятся в зависимости от пола и возраста пациента, для оценки использовался расчетный показатель – % отклонения уровня ИРФ-1 от верхней границы референсных значений для данного пола и возраста. Согласно Международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению акромегалии 2009 г. [12], целевыми значениями для ГР в ходе лечения считались 2,7–6,8 мЕД/л, а для ИРФ-1 –референсные значения для данного пола и возраста. Состояние, при котором были достигнуты оба целевых показателя ГР и ИРФ-1, считали ремиссией акромегалии или полным биохимическим контролем.
Статистическая обработка полученных результатов производилась с использованием программы Statistica 7.0 для Windows XP с применением методов вариационной статистики для непараметрических данных. Результаты представлены в виде медианы (Me; интерквартильный размах Q25; Q75) Для определения достоверности количественных показателей в независимых группах использовался Манн–Уитни U-тест с поправкой Бонферони для попарного сравнения групп, метод Крускала–Уоллиса применялся для множественного сравнения. Различия считались значимыми при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
В регистре Московской области зарегистрированы данные 140 больных с акромегалией, из них лечение АСС когда-либо получали 107 (76,4 % от всех зарегистрированных) человек. К 2011 г. 19 из 107 больных прекратили применение АСС. Поводом для прекращения медикаментозной терапии были выполнение радикального нейрохирургического лечения 16 больных (7 – микроаденомы, 9 – макроаденомы), смерть 3 человек (1 пациентка погибла от сопутствующей нейроэндокринной опухоли легкого, у 2 пациентов причина смерти неизвестна). Еще данные 9 пациентов, получавших лечение АСС, в регистре за 2010 г. отсутствовали, поэтому их посчитали выбывшими из наблюдения.
Таким образом, на начало 2011 г. имелись актуальные данные о 128 пациентах с акромегалией, из них на лечении АСС находились 79 (61,7 %) человек. Показаниями к назначению медикаментозной терапии были: 1) отсутствие клинико-гормональной ремиссии после проведенного лечения – 35 из 79 (44,3 %) пациентов (из них после нейрохирургического лечения – 20, после лучевой терапии – 6, после комбинированного нейрохирургического и лучевого лечения – 9 больных); 2) получали медикаментозное лечение аналогами соматостатина в качестве первой линии терапии 44 из 79 (55,7 %) пациентов.
Согласно Европейскому консенсусу по медикаментозному лечению акромегалии, проводить оценку биохимических показателей рекомендуется каждые 3 месяца и в случае превышения целевых значений ГР и ИРФ-1 повышать дозу АСС [6]. Однако, судя по данным различных исследований, титрация дозы производится не во всех случаях. По результатам мета-анализа клинических исследований, проведенного P.U. Freda и соавт., титрация дозы Сандостатина ЛАР с 20 до 30 мг проводилась у 29 % пациентов, а до 40 мг – лишь у 4,8 % [14]. Авторы сделали вывод о том, что до 35 % пациентов не достигли целевых показателей ГР и ИРФ-1 только из-за неадекватно низких доз АСС.
По данным регистра Московской области, на фоне стартовой терапии АСС в дозе 20 мг полная ремиссия акромегалии (т. е. достижение целевых показателей и ГР, и ИРФ-1) была отмечена у 23 из 79 (29,1 %) пациентов, достижение хотя бы одного целевого показателя (или ГР, или ИРФ-1) наблюдалось еще у 10 (12,7 %) больных. Четырем больным, у которых на фоне стартовой терапии отмечались нормальные концентрации ИРФ-1 и уровень ГР < 2,7 мкЕД/мл, доза Сандостатина ЛАР была снижена до 10 мг. Сорока двум больным, не достигшим целевых значений ГР и/или ИРФ-1 в ходе 6–12 месяцев лечения в дозе 20 мг, проводилась титрация дозы до 30 мг, при этом наблюдалось дальнейшее снижение уровней гормона роста и ИРФ-1, что позволило достигнуть полной ремиссии акромегалии еще у 6 из 79 (7,6 %) человек и добиться нормализации уровня ГР или ИРФ-1 у 4 (5,1 %). У 31 из 79 (39,2 %) больных с недостаточным биохимическим контролем на фоне терапии Сандостатином ЛАР в дозе 30 мг после повышения дозы до 40 мг в месяц также произошло снижение показателей активности заболевания; целевые значения ГР и ИРФ-1 были зафиксированы еще у 10 из 79 (12,7 %) больных, достижение хотя бы одного целевого показателя наблюдалось еще у 9 (11,4 %) пациентов.
Таким образом, из 79 больных акромегалией дозу Сандостатина ЛАР 40 мг получал 31 (39,2 %) больной, 30 мг – 11 (13,9 %), 20 мг – 33 (41,8 %) и 10 мг – 4 (5,1 %). По данным проведенного исследования можно отметить, что наиболее часто используемые в лечении акромегалии дозы Сандостатина ЛАР в Московской области – 20 и 40 мг. Примерно у половины больных стартовая доза Сандостатина ЛАР 20 мг оказалась эффективной, но если она в должной степени не подавляет секрецию ГР и ИРФ-1, то доза 30 мг также может оказаться недостаточной, и это вынуждает врача увеличивать ее до 40 мг.
Полная ремиссия акромегалии (достижение целевых показателей и ГР, и ИРФ-1) была достигнута у всех 4 пациентов, получавших 10 мг Сандостатина ЛАР, у 19 из 33 (57,6 %) получавших 20 мг, у 6 из 11 (54,5 %) получавших 30 мг и у 10 из 31 (32,2 %) получавших 40 мг. Кроме того, достижение хотя бы одного целевого показателя (или ГР, или ИРФ-1) наблюдалось еще у 10 из 33 (30,3 %), 4 из 11 (36,2 %) и 9 из 31 (29 %) пациента групп больных, получавших 20, 30 и 40 мг АСС соответственно. Среди всех пациентов, получавших АСС в различных дозах– от 10 до 40 мг, достижение хотя бы одного целевого показателя наблюдалось у 62 из 79 (78,4 %) больных, а полная ремиссия акромегалии была отмечена у 39 из 79 (49,3 %) человек.
Таким образом, доля больных, достигших ремиссии акромегалии, была выше в группе 20 мг по сравнению с группой 40 мг (р = 0,036).
Показатели ГР и % отклонения ИРФ-1 на фоне лечения отличались в группах больных, получавших разные дозы Сандостатина ЛАР (р = 0,004 и р = 0,0004 соответственно), и достигали наибольших значений в группе больных, получавших дозу 40 мг (см. таблицу). Итак, в тех случаях, когда у больного акромегалией не удается полностью контролировать гормональные секрецию ГР и ИРФ-1, применяя дозы 20 и 30 мг, целесообразно дальнейшее увеличение дозы до 40 мг или даже до 60 мг *, тем более что увеличение дозы Сандостатина ЛАР до 30, а в дальнейшем до 40 мг не сопровождалось увеличением частоты или интенсивности таких побочных эффектов, как тошнота, метеоризм, боли в животе, стеаторея.
Таблица. Клинические характеристики и гормональные показатели включенных в исследование больных акромегалией в зависимости от дозы АСС.
Клинические характеристики и гормональные показатели пациентов, получавших 20, 30 и 40 мг Сандостатина ЛАР, представлены в таблице.
В группах пациентов, получавших 20, 30 и 40 мг Сандостатина ЛАР, при анализе таких данных, как возраст манифестации первых симптомов акромегалии, возраст в момент постановки диагноза, длительность заболевания, соотношение микро- и макросоматотропином, базальный уровень ГР и % увеличения ИРФ-1 в момент диагностики заболевания, статистически значимых различий отмечено не было. Несмотря на то что доля пациентов с макросоматотропиномами несколько возрастала по мере увеличения дозы (20, 30, 40 мг), составив 76, 82 и 84 %, разница была статистически не значимой. Кроме того, доля пациентов, получавших АСС после проведенного нейрохирургического и/или лучевого лечения, также была сопоставимой в различных группах (см. таблицу).
Сходные данные были получены и европейской группой исследователей. A. Соlao и соавт. [15], которые провели исследование 56 пациентов с впервые выявленной акромегалией с титрацией дозы АСС. Все больные получали лечение Сандостатином ЛАР в дозе 20 мг в течение 3 месяцев. Если уровни гормона роста и/или ИРФ-1 не достигали целевых значений, дозу препарата повышали до 30 мг. После 9 месяцев терапии у больных с отсутствием биохимического контроля на фоне применения Сандостатина ЛАР в дозе 30 мг дозу повышали до 40 мг. Через 24 месяца лечения АСС целевые показатели гормона роста и ИРФ-1 были достигнуты у 24 из 56 (42,9 %) пациентов, начавших лечение Сандостатином ЛАР в дозе 20 мг и продолжавших лечение в той же дозе. Как и в нашем исследовании, при дальнейшем повышении дозы до 30 и 40 мг ремиссия акромегалии была отмечена еще у 15 из 56 (26,8 %) и 6 из 56 (10,7 %) пациентов соответственно. По данным обоих исследований был сделан вывод о том, что исходные уровни гормона роста и ИРФ-1 сравнимы в терапевтических группах, получавших разные дозы Сандостатина ЛАР. Можно сделать вывод о том, что по исходному уровню ГР и/или ИРФ-1 невозможно прогнозировать дозу АСС, на которой может быть достигнута ремиссия акромегалии.
Таким образом, медикаментозное лечение акромегалии с применением АСС является важной составной частью лечебного процесса в отношении соматотропином в Московской области, и до 61,7 % пациентов с акромегалией получают эти лекарственные средства. Доля больных, получающих медикаментозное лечение в качестве первой линии лечения, не на много выше доли пациентов, получающих АСС в качестве дополнительного лечения. У 53,1 % (42 из 79) больных на фоне применения Сандостатина ЛАР в дозе 20 мг не достигался биохимический контроль над акромегалией и потребовалось увеличение дозы до 30 мг, а в дальнейшем у 39,2 % (31 из 79) больных – до 40 мг. При этом лечение становилось более эффективным без увеличения частоты и интенсивности побочных эффектов, ассоциированных с приемом АСС, а число больных с акромегалией, достигших полной ремиссии заболевания, увеличилось с 23 до 39 человек.
Выводы
Из 128 больных с акромегалией, зарегистрированных в Московской области и активно наблюдавшихся к началу 2011 г., лечение АСС получали 79 (61,7 %) человек; из них по поводу отсутствия клинико-гормональной ремиссии после проведенного нейрохирургического и/или лучевого лечения – 35 (44,3 %) пациентов, в качестве первой линии терапии – 44 (55,7 %) больных.
- Наиболее часто Сандостатин ЛАР применялся в дозах 20 и 40 мг (41,8 и 39,2 % больных соответственно), дозы 30 и 10 мг применялись лишь у 19 % пациентов.
- Увеличение дозы Сандостатина ЛАР до 40 мг не сопровождалось увеличением числа и интенсивности побочных эффектов.
Информация об авторах:
Виноградова Анна Викторовна – врач отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского;
Перфильев Андрей Валентинович – аспирант кафедры эндокринологии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Триголосова Ирина Владимировна – кандидат медицинских наук, врач отделения терапевтической
эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского;
Иловайская Ирэна Адольфовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения
терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
E-mail: info@endocrin-help.ru
